JP2006076897A - 4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体、その製造方法及び4−アルキル−5−ホルミルチアゾールの製造方法 - Google Patents

4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体、その製造方法及び4−アルキル−5−ホルミルチアゾールの製造方法 Download PDF

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Abstract


【課題】 本発明は、下記一般式(1)で表わされる新規な化合物の4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を出発原料として用いて、高純度で、且つ高収率で下記一般式(4)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾールを製造する方法を提供する。
【解決手段】 本発明は下記一般式(1)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を酸触媒の存在下に水と反応させることを特徴とする下記一般式(4)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾールの製造方法である。
【化1】
Figure 2006076897

【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬農薬の中間体として有用な4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体、その製造方法及び該4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を用いた4−アルキル−5−ホルミルチアゾールの製造方法に関するものである。
4−アルキル−5−ホルミルチアゾール類、例えば、下記一般式(5)
Figure 2006076897
で示される4−メチル−5−ホルミルチアゾールは、重要なシントンの一つで、現代の薬剤であるセファロスポリンとネイロプロテクターの合成に使用されている。
この4−メチル−5−ホルミルチアゾールの製造方法は、例えば、4−メチル−5−メトキシカルボニル−チアゾール(下記一般式(6)、例えば、非特許文献1、特許文献1参照。)、4−メチル−5−ヒドロキシメチルチアゾール(下記一般式(7)、例えば、特許文献2参照。)、4−メチル−5−ホルミルチアゾル(下記一般式(8)、例えば特許文献3参照)、4−メチル−5−(2−ヒドロキシエチル)チアゾール(下記一般式(9)、例えば、非特許文献2参照。)等を出発原料とする方法が種々提案されている。
Figure 2006076897
また、本出願人らも先に4−メチル−5−(2−ヒドロキシエチル)チアゾール(化合物(9))を出発原料とし、酸化クロム又は無機重クロム酸塩から選ばれる少なくとも1種以上の酸化剤とを、酸の存在下に水と有機溶媒からなる2相系で反応させる方法を提案した(特許文献4参照。)。
E.R.Buchman,et al.「Thiamin analogs,I,B−(4−Methylthiazolyl−5)−alanine.」J.Am.Chem.Soc.1939,Vol.61,P.891−893 欧州特許出願公開 EP343,640号公報 特開2003−261547号公報 特開2003−313175号公報 R.L.White,et al.「Thiamin biosynthesis in yeast.Origin of the five−carbon unit of the thiazole moiety.」J.Am.Chem.Soc.1982,Vol.104,No.18,P.4934−4943 特開2004−107346号公報
本発明者らは、更に、前記一般式(4)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾールを工業的に有利に得る方法について鋭意研究を重ねる中で、前記一般式(1)で表わされる新規な化合物の4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を出発原料として用い、酸触媒の存在下に水と反応させると目的とする4−アルキル−5−ホルミルチアゾールが高純度で、且つ高収率で得られることを見出し本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、第1に医薬農薬の中間体として有用な前記一般式(1)で表わされる新規な化合物の4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を提供すること。第2に前記第1の発明の4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を工業的に有利な方法で製造する方法を提供すること。第3に前記第1の発明の4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタールを出発原料として用いて、高純度で、且つ高収率で前記一般式(4)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾールを製造する方法を提供することにある。
本発明が提供しようとする第1の発明は、下記一般式(1)
Figure 2006076897
(式中、R1はアルキル基を示し、nは2〜4の整数を示す。)で表わされることを特徴とする4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体である。
また、本発明が提供しようとする第2の発明は、下記一般式(2)
Figure 2006076897
(式中、R1及びnは前記と同義。Xはハロゲン原子を示す。)で表わされるアセタール化合物と、下記一般式(3)
Figure 2006076897
で表わされるチオホルムアミドを塩基の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式(1)
Figure 2006076897
(式中、R1及びnは前記と同義。)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体の製造方法である。
また、本発明が提供しようとする第3の発明は、前記第1の発明の下記一般式(1)
Figure 2006076897
(式中、R1及びnは前記と同義。)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を酸触媒の存在下に水と反応させることを特徴とする下記一般式(4)
Figure 2006076897
(式中、R1は前記と同義。)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾールの製造方法である。
本発明で提供する前記一般式(1)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体は新規な化合物であり、特に医農薬中間体として有用である。また、本発明で提供する前記一般式(1)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体の製造方法によれば、該化合物を工業的に有利に製造することができ、また、本発明の該4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を用いた前記一般式(4)で表される4−アルキル−5−ホルミルチアゾールの製造方法によれば、目的とする該4−アルキル−5−ホルミルチアゾールを高純度で、且つ高収率で得ることができる。
以下、本発明をその好ましい実施形態に基づき説明する。
本発明の前記一般式(1)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体は、新規な化合物であり、前記一般式(1)の式中のR1はアルキル基を示し、好ましいアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基の炭素数1〜3の低級アルキル基が好ましく、特に好ましくはメチル基である。また、式中のnは2〜4の整数を表し、特に好ましくはnは2である。
次いで、本発明の前記一般式(1)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体の製造方法について説明する。
本発明の前記一般式(1)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体の製造方法は、前記一般式(2)で表わされるアセタール化合物と前記一般式(3)で表わされるチオホルムアミドを塩基の存在下に反応させることを特徴とするものである。
原料の前記一般式(2)表わされるアセタール化合物の式中のR1は、前記一般式(1)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体の式中のR1に相当する基で、具体的には前述したとおり、アルキル基であり、好ましいアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基の炭素数1〜3の低級アルキル基が好ましく、特に好ましくはメチル基である。式中のXは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を示し、この中、反応活性が高い点で臭素が好ましい。
かかる原料の前記一般式(2)表わされるアセタール化合物は、下記反応式(1)〜(2)
Figure 2006076897
(式中、R1、X及びnは前記と同義。)に従って、1,1−ジメトキシ−3−ブタノン(化合物(10))に対してハロゲン(化合物(11))を0.5〜3倍モル、好ましくは0.8〜1.2倍モルで、水溶媒中で0〜50℃、好ましくは15〜30℃で6〜48時間、好ましくは9〜24時間反応を行って、2−ハロゲノアセトアルデヒド(化合物(12))を得、次いで、得られた2−ハロゲノアセトアルデヒド(化合物(12))に対してアルコール化合物(化合物(13))を0.5〜1.5倍モル、好ましくは0.8〜1.1倍モルで、トルエンスルホン酸等の酸触媒を2−ハロゲノアセトアルデヒド(化合物(12))に対して0〜10倍モル、好ましくは0.01〜0.05倍モルでクロロホルム等の溶媒中で0.5〜6時間、好ましくは1〜2時間反応を行うことにより容易に製造することができる。
もう一方の原料の前記一般式(3)で表わされるチオホルムアミドは、例えばシアン化水素と硫化水素を反応させる方法(例えば、ドイツ特許第2262167号公報参照。)、或いはホルムアミドと硫化リンを反応させる方法(例えば、J.Am.Chem.Soc.75,4456(1953)又は特開平1−305072号公報参照。)等により容易に製造することができる。
本発明では、前記一般式(2)で表わされるアセタール化合物と前記一般式(3)で表わされるチオホルムアミドとを塩基の存在下に有機溶媒中で反応させる。
用いることができる有機溶媒としては、原料と目的生成物に対して不活性なものであれば特に制限なく、例えば、例えばクロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、四塩化炭素等の低級ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等のジ低級アルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,2−ジエトキシエタン、1,2−ジブトキシエタン、1,2−ジベンジルオキシエタン等の低級ジアルコキシエタン、ジメチルホルムアミド等の脂肪族アミド等が挙げられ、これらは1種又は2種以上で用いることができる。
用いることができる塩基の種類としては、特に制限はなく、例えばアンモニア水、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸金属塩、トリエチルアミン、ピリジン等の有機第3級アミン類等が挙げられ、これらは1種又は2種以上で用いることができる。塩基の使用量は特に制限されるものではないが、通常一般式(2)で表わされるアセタール化合物に対して0.1〜2倍モル、好ましくは0.8〜1.2倍モルである。
前記一般式(3)で表わされるチオホルムアミドの添加量は前記一般式(2)で表わされるアセタール化合物に対して1.0〜11倍モル、好ましくは1.1〜5倍モルである。この理由はチオホルムアミドの添加量が1.0倍モル未満では反応が完結せず、一方、11倍モルを越えると反応に関与しない未反応原料が多量に残存するだけで工業的に有利でないからである。
また、反応温度は、通常20〜80℃、好ましくは35〜55℃である。この理由は反応温度が20℃未満では極端に反応の進行が遅くなり、一方、80℃を越えると原料の前記一般式(2)で表わされるアセタール化合物が熱分解する傾向があるためである。反応時間は通常7〜96時間、好ましくは24〜48時間である。
反応終了後、必要により抽出操作、カラムクロマトグラフィー等の精製を行って、目的とする前記一般式(1)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を得ることができる。
本発明の前記一般式(1)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体は、医薬農薬の重要な中間体と用いることが出来、特に、重要なシントンの一つで、現代の薬剤であるセファロスポリンとネイロプロテクターの合成に使われる下記一般式(4)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾールの原料として有用である。
Figure 2006076897
(式中、R1は前記と同義。)。
次いで、本発明の前記一般式(4)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾールの製造方法について説明する。
本発明の前記一般式(4)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾールの製造方法は、前記一般式(1)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を酸触媒の存在下に水と反応させることを特徴とするものである。
用いることができる酸触媒としては、常用のものを用いることができ、その一例として、例えば、硝酸、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硫酸、シュウ酸等が挙げられ、これらの酸触媒は1種又は2種以上で用いることができる。酸触媒の使用量は特に制限されるものではないが前記一般式(1)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体に対して、多くの場合0.001〜2倍モル、好ましくは0.01〜0.1倍モルである。
水の使用量は前記一般式(1)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体に対して、多くの場合10倍モル以上、好ましくは50〜200倍モルである。本発明において前記水は原料及び反応を円滑に行うための反応溶媒として用いるものであるが、必要により水と有機溶媒との混合溶媒を反応溶媒として用いてもよく、また、この混合溶媒は、反応条件下で水相と混和しない溶媒であってもよい。
反応温度は通常0〜80℃、好ましくは20〜40℃であり、反応時間は通常0.5〜6時間、好ましくは1〜2時間である。
反応終了後、必要により常法の精製を行って目的とする前記一般式(4)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾールを得る。
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
<合成例1;1−ブロモ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−プロパノンの調製>
(1)2−ブロモアセトアセトアルデヒドの合成
Figure 2006076897
フラスコ内に1,1−ジメトキシ−3−ブタノン155.48g(純度85%、1モル)、水500mlを順に仕込んだ。次ぎに臭素162.33g(純度99%、1.0モル)を4時間かけて15〜20℃に反応系を保持しながら滴下した。滴下終了後、そのまま15〜20℃に反応系を保持しながら22時間攪拌下に反応を行った。
反応終了後、反応液にCH2Cl21Lを加え、その後同様に2回抽出を行った。次いで有機層を減圧下に濃縮し溶媒を除去した。次いで、n−ヘキサンを用いて再結晶よる精製を行って、2−ブロモアセトアセトアルデヒド89.22g(純度100%)を得た。
(同定データ)
1H−NMR(δ、CDCl3);2.33(3H,s)、8.31(1H,d,J=4.5Hz)、14.7(1H,d,J=5.4Hz)
(2)1−ブロモ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−プロパノンの合成
Figure 2006076897
コック付き重比重定量管を取り付けたフラスコ内に前記で得られた2−ブロモアセトアセトアルデヒド24.32g(147.4ミリモル)、p−トルエンスルホン酸1.36g(TsOH・H2O;純度99%、7.1ミリモル)、CHCl3150mLを仕込み、攪拌しながら減圧下40℃で加熱還流した。還流開始後、エチレングリコール9.15g(純度100%、147.4ミリモル)を30分かけて滴下した。滴下終了後、40℃で2時間攪拌下に反応を行った。
反応終了後、反応容器を室温まで冷却し、次ぎに2.5wt%炭酸水素ナトリウム水溶液75mlを加えた後、静置後、有機層を回収した。次いで、有機層を減圧下に濃縮し、次ぎに減圧蒸留して1−ブロモ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−プロパノン28.99g(純度81%)を得た。
(同定データ)
1H−NMR(δ、CDCl3);2.40(3H,s)、3.94〜4.12(4H,m)、4.23(1H,d,J=5.6Hz)、5.30(1H,d,J=5.6Hz)
<合成例2;チオホルムアミドの調製>
ホルムアミド15.04g(1.0モル)中に攪拌しながら五硫化燐6.67g(30.0ミリモル)を内温が48℃を越えないようにゆっくり加えた。その後、室温で20時間攪拌した後、アセトンを加え、不溶分を濾過して除去した。ろ液を濃縮、室温で真空乾燥して18.5wt%チオホルムアミドのホルムアミド溶液を得た。
実施例1
Figure 2006076897
フラスコ内に前記18.5wt%チオホルムアミドのホルムアミド溶液(30モル)を仕込んだ。次にこれに酢酸ナトリウム0.90g(純度99%、11ミリモル)を添加し、35℃で20分間攪拌した後、前記で得られた1−ブロモ−1−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−プロパノン2.40g(純度87%、10ミリモル)を添加し、引続き35℃で54時間攪拌下に反応を行った。
反応終了後、CH2Cl22ml、水3mlを加え、10分間攪拌し分液した。次ぎにCH2Cl2層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製を行って4−メチル−5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)チアゾール1.54g(収率87%、純度97%)を得た。
(同定データ)
1H−NMR(δ、CDCl3);2.50(3H,s)、3.95〜4.06(2H,m)、4.07〜4.18(2H,m)、6.10(1H,s)
実施例2
Figure 2006076897
フラスコ内に実施例1で得られた4−メチル−5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)チアゾール0.88g(5ミリモル)、水5mL、硫酸0.03gを順に仕込み、攪拌しながら40℃まで加熱し、引続き40℃で1時間攪拌下に反応を行った。
反応終了後、室温まで冷却し炭酸水素ナトリウム0.09gを加え、5分間攪拌した。その後、CH2Cl2 5mLずつで3回抽出を行った。得られた有機層を合わせ後、20%食塩水2.5mLで洗浄を行った後、有機層を30℃以下の温度で濃縮して晶状の4−メチル−5−ホルミルチアゾール0.62g(収率95%、純度97%)を得た。
(同定データ)
1H−NMR(δ、CDCl3);2.81(3H,s)、8.98(1H,s)、10.15(1H,d,J=0.6Hz)

Claims (3)

  1. 下記一般式(1)
    Figure 2006076897
    (式中、R1はアルキル基を示し、nは2〜4の整数を示す。)で表わされることを特徴とする4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体。
  2. 下記一般式(2)
    Figure 2006076897
    (式中、R1及びnは前記と同義。Xはハロゲン原子を示す。)で表わされるアセタール化合物と、下記一般式(3)
    Figure 2006076897
    で表わされるチオホルムアミドを塩基の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式(1)
    Figure 2006076897
    (式中、R1及びnは前記と同義。)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体の製造方法。
  3. 下記一般式(1)
    Figure 2006076897
    (式中、R1及びnは前記と同義。)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾール環状アセタール誘導体を酸触媒の存在下に水と反応させることを特徴とする下記一般式(4)
    Figure 2006076897
    (式中、R1は前記と同義。)で表わされる4−アルキル−5−ホルミルチアゾールの製造方法。
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