CN113416142A

CN113416142A - 一种5-ala中间体5-溴乙酰丙酸酯的制备方法

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Publication number: CN113416142A
Application number: CN202110690585.4A
Authority: CN
Inventors: 赵永平; 时建刚; 刘卫东; 王运红; 王柏军; 陈晓峰; 周俊龙; 范贝贝; 文军; 吴守贤
Original assignee: Handan Zhaodu Fine Chemicals Co ltd
Current assignee: Handan Zhaodu Fine Chemicals Co ltd
Priority date: 2021-06-22
Filing date: 2021-06-22
Publication date: 2021-09-21
Anticipated expiration: 2041-06-22
Also published as: CN113416142B

Abstract

本发明涉及一种5‑ALA中间体5‑溴乙酰丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(S1)乌洛托品和溴源反应制备乌洛托品溴素复合物；(S2)乌洛托品溴素复合物和乙酰丙酸酯反应，得到5‑溴乙酰丙酸酯。本发明以乌洛托品和溴源反应后产生的乌洛托品溴素复合物作为乙酰丙酸酯的溴代试剂，5‑位溴代产物的比例提高，相比于现有技术直接使用液溴，NBS等溴代试剂，5‑位溴代产物收率提高10％以上。避免了溴代反应时3‑位溴代或多位点溴代产物多，分离困难的缺陷。本发明方法所用原料价廉易得，方法操作简便，适合大规模的制备5‑ALA中间体5‑溴乙酰丙酸酯。

Description

一种5-ALA中间体5-溴乙酰丙酸酯的制备方法

技术领域

本发明精细化工有机合成领域，具体涉及一种5-ALA中间体5-溴乙酰丙酸酯的制备方法。

技术背景

乙酰丙酸是一种以生物质资源为原料的新型绿色平台化合物，分子结构中含有羰基、羧基、甲基、亚甲基等多种官能团使其具有良好的反应特性，从而衍生出多种有价值的下游产品。5-氨基乙酰丙酸盐酸盐就是乙酰丙酸的下游产品之一，其不仅是一种无毒、无公害、易分解无残留的绿色农用化学品，而且在医学上作为新型光动力治疗药物，用于多种疾病的治疗。

5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinicacid,简称5-ALA)由于化学性质稳定性较差，故经常以盐酸盐的形式保存和运输。5-氨基乙酰丙酸盐酸盐常见的制备方式有生物合成和化学合成法。生物法特点是原料易得，尽管已有微生物发酵法生产ALA小规模工业化，但由于产品浓度低(小于10g/L)，导致生产成本仍然较高，不足以满足大规模应用市场的需要。

化学法合成5-氨基乙酰丙酸依据起始原料不同有丁二酸酐、糠胺、多肽、马尿酸、糠醛、吡啶、甘氨酸、乙酰丙酸等多种方法。其中以乙酰丙酸在原料易得性、反应转化率、操作安全性和工业化放大应用前景最为看好。

现有技术多以液溴作为溴化试剂进行溴化反应，以乙酰丙酸为原料最大的制约因素是进行溴代时，溴可能取代在多个位点，反应产物是溴化的混合物。特别是3位和5位在溴代中选择性接近，5位溴代的产物收率不高。

天津大学刘宗章课题组对以乙酰丙酸溴代时的反应条件和溴代产物进行了详细研究，认为乙酰丙酸溴和液溴摩尔比1:1，甲醇300mL/0.25mol乙酰丙酸(LA)，反应温度35℃，反应时间4h为最佳5-溴乙酰丙酸酯的制备条件。

专利CN109400464A公开了一种5-溴乙酰丙酸的制备方法，是5-溴-4-戊炔酸为原料，和铜(II)盐以及配体进行反应，得到5-溴乙酰丙酸。但其原料5-溴-4-戊炔酸价格昂贵，并不适合大规模工业化生产。

专利CN108358789A公开了一种5-卤乙酰丙酸酯的制备方法，其采用不同的卤代试剂，比如NBS，NCS，溴化亚铁，溴化铁，三溴化铝，三溴化磷，溴化铜等，但得率最高也仅有30％多。

因此，开发一种以乙酰丙酸或其衍生物制备5-溴乙酰丙酸酯，5位溴代反应选择型好，收率高的方法，对于合成许多化合物，特别是合成5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)具有重要的意义和商业价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备5-ALA中间体5-溴乙酰丙酸酯的新方法，采用乌洛托品溴素复合物作为溴代试剂，5-位溴代产物比例高，本方法原料易得、反应条件温和、易于控制，适合工业化生产。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种5-ALA中间体5-溴乙酰丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(S1)乌洛托品和溴源反应制备乌洛托品溴素复合物；(S2)乌洛托品溴素复合物和乙酰丙酸酯反应，得到5-溴乙酰丙酸甲酯。

步骤(S1)中，所述溴源是溴单质(比如液溴)，或者氢溴酸/双氧水。

步骤(S2)中，乙酰丙酸酯为乙酰丙酸甲酯、乙酰丙酸乙酯、乙酰丙酸丙酯中的至少一种。

步骤(S2)中，所述的乙酰丙酸酯、乌洛托品溴素复合物的质量比为1：2-3，优选1：2.2-2.5。乌洛托品溴素复合物的用量过高，会导致副产物增加；用量过少，收率又不能令人满意。

发明人意外地发现，以乌洛托品和溴源反应后产生的乌洛托品溴素复合物作为乙酰丙酸酯的溴代试剂，5-位溴代产物的比例提高，相比于现有技术直接使用液溴，NBS等溴代试剂，5-位溴代产物收率提高10％以上。

步骤(S2)中，反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、氯苯中的一种或几种混合而成，优选为醇和氯仿的混合溶剂，更优选地，醇和氯仿的体积比1-3：1，所述醇为甲醇和/或乙醇，优选为甲醇。有现有技术报道，在甲醇中进行乙酰丙酸甲酯的5-位溴代产物比例会高，但发明人发现，在使用乌洛托品溴素复合物作为溴代试剂和乙酰丙酸酯反应时，使用醇和氯仿的混合溶剂，比单纯的甲醇作为溶剂效果更好，5-位溴代产物的比例更高。

步骤(S2)中，反应温度为10℃～25℃，反应压力为0.1～0.2Mpa；优选地，反应温度为10-15℃。本发明温度控制10-25℃，温度太高，5-位溴代产物比例会减少；温度太低，反应不能高效完成。

步骤(S2)反应后的后处理为水洗去掉生成的溴化氢以及多余的乌洛托品，溶剂萃取，干燥、负压蒸馏，收集5-溴乙酰丙酸甲酯的馏份。在溴代产物中，3-溴代产物的沸点最低，会最先从体系中蒸出，之后是5-溴代产物，最后是多溴代的产物，比如3,5溴代，5，5溴代甚至更多溴代的产物。在1mmHg压力下，3位溴代产物和5位溴代产物沸点相差大约接近20℃，已经足以将两者分开。具体而言，是收集75℃-87℃/0.7-1.5mmHg的馏分，优选收集80℃-82℃/0.9-1.2mmHg的馏分。将负压蒸馏的压力调节在0.7-1.5mmHg，如果压力太低，各馏分之间沸点差异变小，无法完成有效的分离；如果压力过大，超过2mmHg，馏份沸点过高，可能产生碳化的现象。

进一步地，本发明还提供了一种5-氨基乙酰丙酸的制备方法，是在如前所述(S1)，(S2)步骤制备5-溴乙酰丙酸酯之后，还包括以下步骤；

(S3)5-溴乙酰丙酸酯和邻苯二甲酰亚胺盐反应，经过滤、回收溶剂水洗、萃取、重结晶等处理过程得到的产物5-(邻苯二甲酰亚胺)基乙酰丙酸酯；

(S4)5-(邻苯二甲酰亚胺)基乙酰丙酸酯在盐酸中加热回流，降到室温，滤除副产后滤液蒸除水分，加入溶剂处理得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐

步骤(S3)中，邻苯二甲酰亚胺盐为邻苯二甲酰亚胺钾盐和/或邻苯二甲酰亚胺钠盐。

步骤(S3)中，是在极性溶剂中发生取代反应，反应结束后，过滤除去生成的无机盐，负压回收大部分溶剂，加水和溶剂萃取产品，最后除溶剂得到中间体5-(邻苯二甲酰亚胺)基乙酰丙酸甲酯。反应时间为2-12小时，温度为20℃～100℃，一般选择常压反应。

步骤(S4)是中间体5-(邻苯二甲酰亚胺)基乙酰丙酸甲酯在盐酸中水解，再精制得到产品5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的过程。水解采用的盐酸是指浓度10％到20％的盐酸，盐酸质量为5-(邻苯二甲酰亚胺)基乙酰丙酸甲酯质量的2-3倍，温度为80℃～100℃，压力为0.1到0.2Mpa。

以下为各步骤的合成反应式：

步骤(S1)

步骤(S2)

步骤(S3)

步骤(S4)

本发明提供的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法具备以下优势：

(1)以乙酰丙酸甲酯为起始原料，经过乌洛托品溴素复合物溴化反反应，5-溴乙酰丙酸酯的选择性明显提高，在60％以上，优选实施例在65％以上，最优选实施例在70％以上。

(2)本发明方法原料价廉易得，制备条件温和，收率，产率高，适合工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进行进一步的说明。

实施例1

(S1)1000mL三口烧瓶中，加入500mL氯仿和130g乌洛托品，搅拌溶解后，滴加160g液溴和200mL氯仿的溶液，加毕再搅拌两小时，期间控温50℃以下，蒸除溶剂，得浅黄色固体262g，为乌洛托品溴素复合物。

(S2)3000mL三口烧瓶中，加入溶剂500mL氯仿、500mL甲醇，114g乙酰丙酸甲酯，分批加入步骤(S1)得到的乌洛托品溴素复合物271g，控温10℃，反应12小时，加入约1600mL水，搅拌1小时后，分液分出油相，用3×300mL氯仿提取水相，合并氯仿，再水洗到中性，无水硫酸镁干燥负压回收溶剂氯仿，减压蒸馏，收集80℃-82℃/1mmHg(133Pa)的馏分，得128.3g浅黄色液体5-溴代乙酰丙酸甲酯，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：2.54(t,2H,J＝6.5Hz),2.95(t,2H,J＝6.5Hz),3.67(s,3H),3.95(s,2H)。HPLC验证纯度98.3％，收率68.9％。

实施例2

(S1)3000mL三口烧瓶中，加入1500mL氯仿和220克乌洛托品，搅拌溶解后加入550克氢溴酸水溶液(浓度47％)，滴加双氧水(含量31％)320克，加毕再搅拌两小时，负压回收氯仿，再蒸出水小心烘干得到黄色固体乌洛托品溴素复合物450克。

(S2)5000mL三口烧瓶中，加入400mL氯仿、1200mL甲醇，181克乙酰丙酸甲酯，分批加入上步制得的450克乌洛托品溴素复合物，控温15℃，反应12小时，加入约2000mL水，搅拌1小时后，分液分出油相，用3×300mL氯仿提取水相，有机相合并再水洗到中性，无水硫酸镁干燥负压回收溶剂氯仿，减压蒸馏，收集80℃-82℃/1mmHg(133Pa)的馏分，得208.6克浅黄色液体5-溴代乙酰丙酸甲酯。HPLC验证纯度98.6％，收率70.8％。

实施例3

其他条件和实施例1相同，区别在于溶剂为1000mL甲醇。最终得到浅黄色液体产物119.5g，为5-溴代乙酰丙酸甲酯，HPLC验证纯度98.5％，收率64.0％。

实施例4

其他条件和实施例1相同，区别在于溶剂为1000mL氯仿。最终得到浅黄色液体产物100.28g，为5-溴代乙酰丙酸甲酯，HPLC验证纯度97.4％，收率52.9％。

实施例5

其他条件和实施例1相同，区别在于溶剂为600mL氯仿和400mL甲醇混合溶剂。最终得到浅黄色液体产物123.1g，为5-溴代乙酰丙酸甲酯，HPLC验证纯度98.7％，收率65.8％。

实施例7

其他条件和实施例1相同，区别在于控温反应温度从10℃提升为25℃。最终得到浅黄色液体产物115.7g，为5-溴代乙酰丙酸甲酯，HPLC验证纯度96.5％，收率60.9％。

对比例1

其他条件和实施例1相同，区别在于以液溴作为步骤(S2)的溴代试剂为140g液溴，最终得到浅黄色液体产物105.2g，为5-溴代乙酰丙酸甲酯，HPLC验证纯度98.4％，收率56.3％。

应用例

(S3)将上述实施例得到的208.2克5-溴代乙酰丙酸甲酯(纯度98.5％)置于2000mL三口烧瓶中，加入800mLDMF溶剂,控温30℃搅拌分批加入186克邻苯二甲酰亚胺钾盐，加毕升温到100℃，反应4小时，降到室温，过滤除去生成的无机盐，滤液蒸馏回收大部分溶剂后，加入1000mL水和500mL氯仿，搅拌分液，再用3×300mL氯仿萃取水相，油相合并后蒸馏除去溶剂，加入300mL异丙醇重结晶，得白色固体242.8g，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.657(t,2H,J＝6.5Hz),2.843(t,2H,J＝6.5Hz),3.691(s,3H),4.561(s,2H),7.727～7.882(m,4H)。

(S4)将得到的242.8g克白色固体置于2000mL烧瓶中，加入600mL水和500mL浓盐酸，加热回流12小时，冷到20℃～25℃，过滤除去生成的邻苯二甲酸，滤液浓缩去除水后得浅黄色固体，加入500mL正丁醇，加热到80℃，搅拌2小时，再降到10℃过滤，滤饼烘干得白色固体5-氨基乙酰丙酸盐酸盐137.2克，纯度99.1％，¹HNMR(400MHz，CDCl₃),δ:2.600(t，2H，J＝6.5Hz)，2.631(t，2H，J＝6.5Hz)，4.028(s，2H)。

本发明包括但不限于以上实施例，凡是在本发明精神的原则之下进行的任何等同替换或局部改进，都将视为在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种5-ALA中间体5-溴乙酰丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(S1)乌洛托品和溴源反应制备乌洛托品溴素复合物；(S2)乌洛托品溴素复合物和乙酰丙酸酯反应，得到5-溴乙酰丙酸酯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(S1)中，所述溴源是溴单质(比如液溴)，或者氢溴酸/双氧水。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(S2)中，乙酰丙酸酯为乙酰丙酸甲酯、乙酰丙酸乙酯、乙酰丙酸丙酯中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(S2)中，所述的乙酰丙酸酯、乌洛托品溴素复合物的质量比为1：2-3，优选1：2.2-2.5。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(S2)中，反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、氯苯中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(S2)中，反应的溶剂为醇和氯仿的混合溶剂；优选地，醇和氯仿的体积比1-3：1，所述醇为甲醇和/或乙醇。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(S2)中，反应温度为10℃～25℃，反应压力为0.1～0.2Mpa；优选地，反应温度为10-15℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(S2)反应后的后处理为水洗去掉生成的溴化氢以及多余的乌洛托品，溶剂萃取，干燥、负压蒸馏，收集5-溴乙酰丙酸甲酯的馏份；所述负压蒸馏，是收集75℃-87℃/0.7-1.5mmHg的馏分；优选地，所述负压蒸馏是收集80℃-82℃/0.9-1.2mmHg的馏分。

9.一种5-氨基乙酰丙酸的制备方法，是在权利要求1-8任一项制备5-溴乙酰丙酸酯之后，还包括以下步骤；

(S4)5-(邻苯二甲酰亚胺)基乙酰丙酸酯在盐酸中加热回流，降到室温，滤除副产后滤液蒸除水分，加入溶剂处理得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(S3)中，邻苯二甲酰亚胺盐为邻苯二甲酰亚胺钾盐和/或邻苯二甲酰亚胺钠盐；

步骤(S3)中，是在极性溶剂中发生取代反应，反应反应时间为2-12小时，温度为20℃～100℃；

步骤(S4)水解采用的盐酸是指浓度10％到20％的盐酸，盐酸质量为5-(邻苯二甲酰亚胺)基乙酰丙酸甲酯质量的2-3倍，温度为80℃～100℃，压力为0.1到0.2Mpa。