KR0184530B1 - 항비루스 비고리 포스포노메톡시알킬치환, 알켄일 및 알킨일 퓨린 및 피리미딘 유도체 - Google Patents

항비루스 비고리 포스포노메톡시알킬치환, 알켄일 및 알킨일 퓨린 및 피리미딘 유도체 Download PDF

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제이. 브론슨 조애너
교릉 유
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카렐 마르티넥
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Abstract

비고리 포스포노메톡시알킬 치환, 알켄일 및 알킨일 퓨린 및 피리미딘 유도체 및 그 퓨린 및 피리미딘 유도체로 이루어진 약제 조성물이 개시된다. 화합물은 비루스 감염, 특히 사람의 면역결핍 비루스(HIV)에 의해 원인이 된 비루스 감염의 치료에 유용하다.

Description

항비루스 비고리 포스포노메톡시알킬치환, 알켄일 및 알킨일 퓨린 및 피리미딘 유도체
본 발명은 뉴클레오티드 동족체, 그들의 제조방법 및 그의 조성물과 비루스 감염의 치료 용도에 관한 것이다. 특히, 퓨린 및 피리미딘 염기의 비고리 포스포노메톡시알킬치환, 알켄일 및 알킨일 유도체에 관한 것이다.
전염성 비루스 질병은 중요한 의학적 문제로서 인식되고 있다.
전염성 비루스 질병에 대한 진보는 정상의 세포주에 대해 양성을 유지하면서 선택적인 항비루스 활성을 가진 약물의 개발을 필요로한다. 현재 연구중인 여러가지 항비루스제는 약간의 선택성을 가지는 듯하며 뉴클레오시드 동족체이다. 일반적으로, 이들 화합물은 자연발생 누크레오시드의 구조 동족체이다. 퓨린 또는 피리미딘 염기핵 및/또는 사카라이드 성분에서 구조적 변형은 비루스 핵산 형성 공정에 혼합될 때, 비루스 핵산의 추가 합성을 방해하는 작용이 있는 합성 변형 뉴클레오시드 유도체를 얻는다. 이들 항비루스제의 효과는 그후 트리포스페이트로 전환되는 상응하는 뉴클레오티드 동족체로 비루스 효소에 의한 또는 숙주 효소에 의한 선택적 전환에 따르며 비루스 핵산으로 혼입(incorporation)이 발생된다. 이러한 항비루스 전략이 가진 문제점은 뉴클레오시드 동족체의 포스포릴화를 효소가 열악하게 촉진하는 비루스 균주의 발현인 바 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 손상 안된 뉴클레오티드 동족체가 비루스 핵산으로 혼입을 이한 항비루스제로서 강력하게 아주 유용한 듯하다.
1984. 12. 6자 공개된, PCT/US 84/00737에서 Reist와 Strurm은 비루스 DNA로 혼입을 위한 항비루스제로서 유용한 뉴클레오시드포스페이트의 신규 포스폰산 동족체를 개시하였다. 이들 화합물의 구조식은 다음 (1)과 같다.
Reist 화합물에서, B는 퓨린 또는 피리미딘 염기이며; R1과 R2는 다같이 β-펜토푸라노스 슈가를 완성하거나 R1이 H이고 R2가 H 또는 히드록시메틸이며; R3는 H 또는 OH이며; X는 H 또는 OH이거나 Y와 다같이 카르보닐 산소이며 Y는 또한 H일 수 있고; Z1과 Z2는 H 또는 알킬이다. 이들 기술의 화합물은 일반적으로 1)에테르-산소가 펜토푸라노스 슈가 고리의 아세탈 산소 결합을 보존하거나 모방하도록 하는 염기에 결합된 탄소 원자에 연결되며; 2) 포스페이트 변형이 포스포노알킬렌 성분이라는 사실에 의해 본 발명의 화합물과 구분된다. 비교하여, 본 발명의 화합물의 비고리 슈가 동족체 성분은 포스포노메톡시 성분까지의 모든 탄소 원자 백본으로 구성된다.
유사하게도, 9-[(1,3-디히드록시-2-프로폭시)메틸]구아닌(식 2)의 포스페이트 또는 포스포노에이트 유도체의 합성과 항-헤르페스0비루스 활성이 Prisbe, et al. 에 의해 J. Med. Chem., 1986, 29, 671에 기재되어 있다.
8/22/84에 공개된 Holy, et al.의 영국 특허출원, GB 2,134,907A에 개시되어 있는 아데닌 포스폰산 동족체(식 3) 및 그들의 합성이 보다 밀접하게 관련되어 있다.
식 3에서, R2와 R3는 H이거나 다같이 리보뉴클레오시드 고리를 완성하며; R4둘다는 별도로 수소 및 -CH2P(O)(OH)2기이다.
이들 화합물중 (S)-HPMPA(식 4)로서 알려진, 바람직한 실예 한가지가 DeClercq, et al.에 의해 Nature, 1986, 323, pp. 464-467 및 이전의 Holy, wt al., Nucleic Acide Research, Symposium Series No. 14, 1984 pp. 277-278에 개시되어 있다.
다른 밀접하게 관련된 화합물의 그룹은 Holy et al.의 체코슬로바키아 증명서, 증명서 번호 263,951호에 개시되어 있는 9-(20포스포닐 메톡시에틸) 퓨린(식 5)이다. 예의 연구된 화합물은 아데닌 유도체, 즉 Holy et al.이 체코슬로바키아 증명서, 증명서 번호 263,951호에서 보고된 PMEA이었다. 실험 동물로서 다양한 시험은 물로니(Moloney)육종 비루스, 쥐 백혈병 비루스, 원숭이 면역결핍 비루스(SIV)에 대한, 및 Antiviral Res., 12, 1(1989)에서 E. DeClercq에 의해 개시된 HIV에 대한 조직 배양체에서 그의 효과를 입증한 바 있다.
식 5에서, B는 퓨린-9-일을 의미한다.
또한 밀접하게 관련된 화합물의 그룹은 퓨린 및 피리미딘 헤테로시클릭 염기의 N-(3-플루오로-2-포스포닐메톡시프로필) 유도체이며, 이들은 1990. 4. 24자 출원된, Holy, et al.의 체코슬로바키아 특허 출원에 개시되어 있다.
식 6에서, B는 퓨린-9-일 또는 피리미딘-1-일 성분을 의미하며 C-2 원자에서 절대 형태는 S, R 또는 RS이다. 식 6의 화합물은 선택적인 항레트로비루스(antiretroviral) 활성을 보여준다.
A. Holly는 또한 Collect. Czech-Chem, Commun, 54, 446(1989)에서 HPMPA의 라세믹 (RS), (R) 및 (S) 3'-아지도메틸 및 3'-아미노메틸 아데닌 동족체의 합성을 개시하고 있다.
이들 문헌 또는 그의 제안된 조합에 포함된 교시는 없으며, 이것은 본 발명의 화합물, 그들의 제조, 및 그들의 조성물과 용도를 명백하게 한다.
포스포노메톡시알켄일 및 아지도알킬 퓨린 및 피리미딘 유도체가 합성되고 유용한 항비루스 활성을 가지고 있다고 발견된 바 있다. 퓨린 및 피리미딘의 알킨일 유도체는 알켄일 유도체의 제조에 사용되는 동일한 합성 시퀀스에 따라 제조될 수 있다. 아미노알킬 유도체는 상응하는 아지도알킬 유도체의 환원에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물은 또한 그들의 뉴클레오티드 염기 성분에서 변형이 수반될 수 있는 그들의 슈가 동족체 성분에서 구조적 변형을 가짐으로서 천연 뉴클레오티드와 다르다. 추가로, 이들 화합물은 이들 포스포노메톡시 유도체에서 산소-탄소-황 결합의 특성에 의해 뉴클레오티드의 자연 발생 포스페이트와 다르다. 본 발명의 화합물은 구조식 (Ⅰ)으로 표시된다.
상기식에서 B는 퓨린 도는 피리미딘 염기이며; R은 아지도 또는 아미도에 의해 치환된 직쇄 알킬이며, 여기서 알킬은 탄소원자 2-6개의 직쇄 또는 측쇄 알켄일 또는 알킨일이다. 본발명의 다른 일예는 이들 화합물의 제조, 약제 조성물로 그들의 배합물 및 사람을 비롯한 포유류에서 비루스 감염 및 특히, HIV에 의해 원인이 된 것들을 치료하는 이들 배합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 식(Ⅰ)의 포스포노메톡시-알킬치환, 알켄일 또는 알킨일 퓨린 및 피리미딘 유도체이다.
식(Ⅰ)에서, B는 아데닌, 크산틴, 히포크산틴, 구아닌, 8-브로모구아닌, 8-클로로구아닌, 8-아미노구아닌, 8-히드라지노구아닌, 8-히드록시구아닌, 8-메틸구아닌, 8-티오구아닌, 2-아미노퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 티민, 시토신, 우라실, 5-브로모우라실, 5-요도우라실, 5-에틸우라실, 5-프로필우라실, 5-비닐우라실, 및 5-브로모비닐우라실중에서 선택된 퓨린 또는 피리미딘 염기이며; R은 아지도 또는 아미노에 의해 치환된 직쇄 알킬이며, 여기서 알킬은 탄소원자 1-2개 탄소원자 2-6개의 직쇄 또는 측쇄 알켄일이며, 또는 탄소원자 2-6개의 직쇄 또는 측쇄 알킨일 R이 아지도메틸 또는 아미노메틸일 때, B가 아데닌이 아니고 R이 (S) 아지도메틸일 때, B가 티민이 아니며 R이 (S)아지도에틸일 때, B가 구아닌이 아니라는 조건하에, 그의 모노에스테르, 디에스테르 및 상응하는 염, 히드레이트, 솔베이트, R 또는 S 이성체 및 라세믹 혼합물(RS)이다.
아미노 또는 아지도에 의해 치환되는 탄소 1-2개의 알킬에 대한 실예는이다.
탄소원자 2-6개의 알켄일에 대한 실예는
이다.
탄소원자 2-6개의 알킨일에 대한 실예는
모노에스테르 및 디에스테르는 탄소원자 1-5개의 알칸올, 예를들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 펜탄올, 등으로 구성된다. 바람직한 포스포네이트 성분은 모노에스테르와 산이다.
염은 약리적으로 허용되는 비독성 염이다. 이러한 생리적으로 허용되는 염은 포스폰산기의 산 음이온 성분과 알칼리 및 알칼리 토금속 이온 또는 암모늄 및 사차 아미노 이온과 같은 적합한 양이온의 조합에 의해 유도된 것들을 포함할 수 있다. 추가로, 염은 퓨린 및 피리미딘의 염기 중심과 유기 및 무기산의 산첨가로부터 형성될 수 있다. 이러한 산은 예를들어 HCl, HBr, H2SO4, 및 유기 술폰산 등이다. 금속 염의 실예는 Li+, K+, Na+, Ca++및 Ng++이다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 범위내에 포함되는, 다양한 토오토머 형태로, 그들의 비이온화 그외에 쯔비터이온 형태로 및/또는 솔베이트 및 히드레이트의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 솔베이트의 실예는 메탄올레이트, 에탄올레이트, 프로판올레이트, 이소-프로판올레이트, 부탄올레이트, 등이며 히드레이트의 실예는 모노히드레이트, 디히드레이트, 트리히드레이트, 등이다.
본 발명의 화합물은 광학 이성체 및 라세믹(RS) 모두로서 존재할 수 있으며 각 키랄 이성체 R 또는 S는 모두 본 발명의 범위내에 있다. 바람직한 이성체는 R이며, 이것은 광범위한 농도 범위에 걸쳐 관측 가능한 세포독성없이 HIV에 대해 완전한 세포 보호를 예상치 못하게 나타낸다.
식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 B가 구아닌, 아데닌, 우라실, 시토신 또는 티민이며, R이 아지도 또는 아미노에 의해 치환되는 탄소원자 1-2개의 직쇄 알킬, 탄소원자 2-3개의 직쇄 알켄일 또는 알킨일인 것들이다. 식(Ⅰ)의 가장 바람직한 화합물은 B가 구아닌, 아데닌, 우라실, 시토신 또는 티민이며 R이 CH2N3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2또는 -C=CH인 것들이다.
식(Ⅰ)의 현저한 화합물은 광범이한 농도에 걸쳐 관측 가능한 세포독성없이 HIV에 대해 놀랍고도 상당한 세포 보호를 나타내는, (R)-9[(2-포스포노메톡시)-3-부텐일]구아닌(R)-2'-비닐 PMEG) 및 (R)-9-[(2-아지도메틸-2-포스포노메톡시)프로필]구아닌(R)-2'-아지도메틸 PMEG)이다.
식(Ⅰ)의 화합물, 즉(R) 및 (S)키랄 이성체는 적합한 에난시오머(키랄) 출발물질로서 시작하는, 입체-특이 합성에 의해 제조될 수 있다. 그 방법은 (R) 이성체에 대해 반응식 1에 예시되어 있다. (S) 이성체는 반대의 에난시오머(키랄) 출발물질의 사용을 제외하고, 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
(R) 및 (S) 키랄 이성체는 또한 잘알려진 기술, 예를들어 광학적으로 활성인 부형제, 예를들어 산 또는 염기로서 형성된 디아스테레오머 염의 분리 이어서(R) 및 (S) 이성체로 전환에 의해 라세믹 혼합물(RS)을 분해함으로서 제조될 수 있다. 라세믹 혼합물(RS)은 라세믹 출발물질의 사용을 제외하고, 반응식 1을 사용하여 제조될 수 있다.
식(Ⅰ)의 키랄 (R)-이성체의 제조되는 식(Ⅱ)의 (R)-1,2-프로판디올로서 출발하는 반응식 1에 예시되어 있다. 식(Ⅱ)의 1,2-프로판디올은 상용 출발물질로서 본 기술에서 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다. 식(Ⅱ)의 일차 알코올은 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민의 존재하에 p-아니실클로로디페닐메탄(MMT-C1)으로서 선택적으로 보호되어 상응하는 에테르를 제조할 수 있으며, 이것은 그후 디이소프로필 토실록시메탄포시포네이트로서 알킬화되어 상응하는 포스포네이트 에스테르를 제공할 수 있다. 포스포네이트 에스테르는 산으로 가수분해되어 식(Ⅲ)의 화합물을 제조하도록 에테르기를 제거할 수 있다. 식(Ⅲ)의 일차 알코올은 유기 염기의 존재하에 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 및 트리플레이트와 같은 유기 이탈기로 전환될 수 있다. 유용하게도 그 반응은 메틸술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민으로 수행되어 상응하는 메실레이트를 제조할 수 있다. 퓨린 또는 피리미딘 염기의 축합은 세슘 카보네이트 또는 소디움 하이드라이드와 같은 과량의 무기 염기의 존재하에 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 유기 용매에서 메실레이트와 커플링 반응으로 수행되어 식(Ⅳ)의 화합물을 제조할 수 있다. 식(Ⅳ)의 화합물은 처음에 브로모트리메틸실란으로 처리하여, 상응하는 브로모 화합물을 제공할 수 있으며, 그후 이것은 산성 매질, 예를들어 2N 염산에서 가수분해되어 식(Ⅰ)의 광학적으로 활성인 (R)-이성체를 제조할 수 있다. 식(Ⅳ)의 화합물은 알칼리로서 가수분해되어 식(Ⅴ)의 상응하는 모노에스테르를 제공할 수 있다.
식(Ⅰ)의 키랄 (S)-이성체의 제조는 상용인 (S)-1,2-프로판올로서 출발하거나 사용의 출발물질로서 본 기술에 알려진 방법에 따라 합성될 수 있다. 식(Ⅰ)의 광학적으로 활성인 (S)-이성체는 일차 알코올로부터 식(Ⅰ)의 (R)-이성체의 제조에 대해 반응식 1에서 예시된 것과 동일한 일반적 방법 및 반응 시퀀스에 따라 제조될 수 있다. 식(Ⅰ)의 화합물의 라세믹 혼합물(RS)은 식(Ⅰ)의 (R)-이성체의, 제조에 대해 반응식 1에서 예시된 것과 동일한 일반적 방법 및 반응 시퀀스에 따라, 그러나 식(Ⅱ)의 라세믹 (RS) 1,2-프로판디올로서 출발하여 제조될 수 있다.
R이 비닐일 때, 식(Ⅰ)의 화합물의 (S) 및 (R) 키랄 이성체의 제조를 위한 별도 경로가 반응식 2로 예시된다.
식(Ⅵ)의 상용의 키랄 (S)-1,2,4-부탄 트리올을 불활성 유기 용매, 예를들어, 벤젠에서 2,4-디메틸-3-페나논 및 p-톨루엔술폰산으로 식(Ⅶ)의 (S)-2,2-디이소프로필-4-(2-히드록시에틸)-디옥솔란으로 전환한다. 식(Ⅶ)의 디옥솔란을 소디움 히드록사이드의 존재하에 벤질브로마이드 및 테트라부틸암모늄 요다이드로서 식(VIII)의 (S)-4-0-벤질-1,2,4-부탄트리올로 전환하여 4-0-벤질-디옥솔란 중간체를 제공하고 그후 산으로 가수분해하여 식(VIII)의 화합물을 제공한다. 식(VIII)의 화합물의 일차 알코올을 디메틸아미노피리딘과 트리에틸아민의 존재하에 p-아니실클로로디페닐메탄(MMT-C1)으로 선택적으로 보호하여 식(IX)의 화합물을 제공한다. 식(IX)의 화합물을 디이소프로필 토실록시메탄포스포네이트로서 알킬화하여 중간체를 제공하고 그후 산의 존재하에 가수분해하여 식(X)의 화합물을 제공한다. 식(X)의 포스포네이트 에스테르의 일차 알코올을 디이소프로필에틸아민과 메틸렌 클로라이드의 존재하에 클로로메틸 메틸 에테르(MOM-C1)로서 보호하여 식(XI)의 화합물을 제조한다. 식(XI)의 화합물의 벤질 보호기를 시클로헥센과 에탄올을 함유한 유기 매질에서 탄소위 팔라듐 히드록사이드를 사용하여 촉매 가수소분해에 의해 선택적으로 제거하여 식(XII)의 화합물을 제조한다. 식(XII)의 화합물을 무수 테트라히드로퓨란내 2-니트로페닐셀레노시아나이드와 트리부틸포스핀으로 식(XIII)의 화합물로 전환하여 니트로페닐셀레닐 중간체를 제공하고, 그후 이것을 수소 퍼옥사이드로서 산화한다. 식(XIII)의 화합물을 알코올, 이를테면 메탄올의 존재하에 p-톨루엔술폰산으로 식(XIII)의 화합물의 메톡시메틸에테르기를 가수분해함으로서 식(XIV)의 화합물로 전환한다. 식(XIV)의 화합물을 트리에틸아민과 불활성 유기 용매, 이를테면 메틸렌 클로라이드의 존재하에 메실 클로라이드로서 식(XV)의 메실레이트로 전환한다. 식(XV)의 메실레이트를 과량의 무기 염기, 이를테면 세슘 카보네이트 또는 소디움 하이드라이드의 존재하에 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 등과 같은 불활성 유기 용매에서 퓨린 또는 피리딘 염기, 예를들어 구아닌 또는 시토신으로 커플링하여 식(XVI 및 XVIII)의 화합물을 제조한다. 식(XVI 및 XVIII)의 화합물을 브로모트리메틸실란으로 처리하여 각각 상응하는 브로모 중간체를 제공하고 그후 추가로 산성매질, 예를들어 2N 염산에서 가수분해하여 식(XVII 및 XIX)의 광학적으로 활성인 (S)-이성체를 제조한다. 식(XVII 및 XIX)의 모노에스테르는 식(XVI 및 XVIII)의 화합물을 알칼리 가수분해에 수행함으로서 제조될 수 있다. R이 비닐인 식(I)의 화합물의 광학적으로 활성인(R) 키랄 이성체는 출발물질 키랄 (R)-1,2,4-부탄 트리올로부터 (S)-비닐 이성체의 제조를 위해, 반응식 2에 예시된 것과 동일한 일반적 방법 및 반응 시퀀스에 따라 제조된다. 키랄 (R)-1,2,4-부탄트리올은 본 기술에서 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
R이 비닐일 때, 식(I)의 화합물에 대한 라세믹 혼합물(RS)은 출발물질(RS)-1,2,4-부탄 트리올로부터 (S)-비닐 이성체의 제조를 위해, 반응식 2에 예시된 방법 및 반응에 따라 제조될 수 있다. R이 비닐일 때, 식(I)의 화합물에 대한 라세믹 혼합물(RS)은 또한 본 기술에서 잘알려진 방법에 의해 (R) 및 (S) 이성체로 분해될 수 있다. (RS)-1,2,4-부탄 트리올은 본 기술에서 잘알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
R이 아지도메틸 또는 아미노메틸일 때, 식(I)의 화합물의 (S) 및 (R) 키랄 이성체의 제조를 위한 추가 경로가 반응식 3에 예시된다.
J. J. Bronson et al., J. Med. Chem., 32, 1457, 1989의 방법에 의해 제조되는, 식(XX)의 (R)-3-0-벤질-2-0(디이소프로필 포스포노메톡실)-1-0-(메탄술포닐)글리세롤을 무수 유기 용매, 예를들어 N', N'-디메틸포름아미드에서 소디움 아지드로서 식(XXI)의 (R)-3-아지도-1-0-벤질-2-0(디이소프로필포스포노메톡실)-1,2-프로판디올로 전환한다. 식(XXI)의 화합물을 불활성 유기 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드에서 보론 트리클로라이드로서 식(XXII)의 (R)-3-아지도-2-0-(디이소프로필포스포노메톡실)-1,2-프로판디올로 전환한다. 그후 식(XXII)의 화합물을 유기 염기, 예를들어 트리에틸아민의 존재하에 불활성 유기 용매, 이를테면 메틸렌 클로라이드에서 메탄술폰일클로라이드로서 식(XXIII)의 (R)-3-아지도-2-0(디이소프로필포스포노메톡실)-1-0-메탄술폰일-1,2-프로판디올로 전환한다. 식(XXIII)의 화합물을 세슘 카보네이트와 N',N'-디메틸포름아미드의 존재하에 2-아미노-6-클로로퓨린과 축합함으로서 식(XXIV)의 (S)-2-아미노-9-[3-아지도-2-(디이소프로필 포스포노메톡시)프로필]-6-클로로-퓨린으로 전환한다. 세슘 카보네이트와 N',N'-디메틸포름아미드의 존재하에 시토신 또는 4-0-메틸티민과 식(XXIII)의 화합물의 축합은 각각 식(XXV)의 화합물 (S)-[3-아지도-2-[(디이소프로필 포스포노메톡시)프로필] 시토신 또는 식(XXVI)의 화합물 (S)-[3-아지도-2-[(디이소프로필 포스포노메톡시)프로필]-4-0-메틸티민을 제공한다. 식(XXIV 또는 XXV 또는 XXVI)의 화합물을 브로모트리메틸실란으로 처리하고, 이어서 산성 또는 물 가수분해하여 물, 메탄올, 에탄올, 등과 같은 용매로부터 식(XXVII)의 (S)-9-[3-아지도-2-(포스포노메톡시)프로필]구아닌 또는 식(I)의 (S)-9-[3-아지도-2-포스포노메톡시)를 제공한다.
화합물의 약호
이러한 뉴클레오티드 등급의 화합물을 확인하는데 사용된 약호는 본 기술에서 잘알려져 있으며 본 발명에서 다음에 정의한 바와 같이 사용된다 :
PMEG : 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]-구아니(유럽특허출원 EP-269,947에서 실시예 7의 화합물 및 유럽특허출원 EP-253,412의 표 2에서 화합물 5)
(S)-2'-비닐-PMEG : (S)-9-[2-(포스포노메톡시)3-부텐일]구아닌(실시예 1의 화합물)
(R)-2'-비닐-PMEG : (R)-9-[2-(포스포노메톡시)-3-부텐일]구아닌(실시예 2의 화합물)
라세믹-2'-비닐-PMEG : (RS)-9-[2-(포스포노메톡시)-3-부텐일]구아닌
(S)-2'-아지도메틸-PMEG : (S)-[3-아지도-2-(포스포노메톡시)프로필]구아닌(실시예 4의 화합물)
(R)-2'-아지도메틸-PMEG : (R)-[3-아지도-2-(포스포노메톡시)프로필]구아닌(실시예 4의 화합물)
라세믹-2'-아지도-PMEG : (RS)-[3-아지도-2-(포스포노메톡시)프로필]구아닌
(S)-2'-아지도에틴-PMEG : (S)-9-[4-아지도-2(포스포노메톡시)부틸]구아닌 (실시예 11의 화합물)
(S)-2'-아지도에틸-PMEC : (S)-9-[4-아지도-2-(포스포노메톡시)프로필]시토신(실시예 12의 화합물)
(S)-2'-아지도메틸-PMEC : (S)-9-[3-아지도-2-(포스포노메톡시)프로필]시토신(실시예 6의 화합물)
(S)-2'-비닐-PMEC : (S)-9-[2-(포스포노메톡시)-3-부텐일]시토신(실시예 3의 화합물)
(S)-2'-아지도메틸-PMET : (S)-9-[3-아지도-2-(포스포노메톡시)프로필]티민(실시예 8의 화합물)
생물학적 활성
사람의 면역결핍 비루스(HIV)에 대한 항비루스 활성을 예시하기 위하여, 본 발명의 화합물과 공지 화합물 PMEG를 그들의 상대 세포독성에 따라, 표 I과 제1-7도에 제시한다.
사람의 면역결핍 비루스(HIV)와의 시험
O. S. Weislow, et al.에 의해 J. Natl. Cancer Instit., 1989, 81, 577-586에 기재된 XTT 시험을 이용하여 CEM-SS 세포(P. L. Nara, et al., AIDS Res. Human. Retroviruses, 1987, 3, 283-302)에서 사람의 면역결핍 비루스(프랑스 파스퇴르 연구소에서 Luc Montagnier로부터 얻어진 HIV RF 균주)에 대한 활성에 대해 화합물을 평가하였다. CEM-SS 세포를 National Cancer Institute에서 Owen Weislow로부터 얻었다. 세포를 HIV에 노출하고 농도 0.32, 1, 3.16, 10, 31.6, 100, 316 및 1000m에서 시험 화합물의 존재하에 마이크로타이터 플레이트에서 배양시켰다. 감염 7일후에, 광학 밀도(OD) 판독이 각 약물 농도에서 얻어지는 XTT 시험을 이용하여 항비루스 효과를 측정하였다. 광학밀도 판독은 생존 세포수에 비례한다. 상대 광학 밀도 판독에 대한 약물 농도의 플롯을 제1-7도에 제시한다. 대조군에 대해 얻어진 값에 의해 샘플 관찰 광학 밀도를 나눔으로서 상대 광학 밀도치를 유도하였다. 감염된 세포에서 시험 수행은 시험 화합물의 항비루스 효과를 보여주며, 여기서 생존 세포수의 증가(보다 높은 OD 판독)는 화합물의 보호, 항비루스 활성을 반영한다. 미감염 세포에서 시험수행은 세포 독성의 측정 수단을 제공한다.
항비루스 효과는 또한 감염된 배양체에서 생존 세포수를 미처리된, 미감염 대조 배양체의 생존 세포수 50%로 증가시키는 화합물의 농도(ED50)로서 표시된다(참조 표 1). 세포 독성은 생존 세포수를 미처리 대조군의 생존 세포수 50%로 감소시키는 화합물의 농도(TD50)로서 표시된다. 선택성 인덱스(SI)는 ED50에 대한 TD50의 비율이다.
시험 화합물의 항-HIV 활성과 세포 독성을 시험 화합물의 로그농도 증분에 대해 상대 광학 밀도의 함수로서 제1-7도에 구성한다(XTT 시험). 제1-7도는 감염 세포에 대한 시험 화합물의 활성(-0-) 및 미감염 세포에 대한 동일한 시험 화합물의 세포 독성(-_-)의 결과를 가시적으로 보여준다.
본 발명의 (R)-이성체, (R)-2'-비닐-PMEG 대한 항-HIV 활성을 제1도(CEM-SS 세포)에 도시하며 반면에 (S)-이성체, (S)-2'-비닐-PMEG를 제2도(CEM-SS 세포)에 도시한다. 비교화합물 PMEG의 항-HIV 활성을 제7도(CEM-SS 세포)에 도시한다. (R)-2'-아지도메틸 PMEG 및 (S)-2'-아지도메틸 PMEG의 항-HIV 활성을 제3 및 4도에 도시한다. 라세믹 (RS)-2'-비닐 PMEG 및 (RS)-2'-아지도메틸 PMEG의 항-HIV 활성을 제5 및 6도에 도시한다. 제1도는 5-100μM의 농도 범위에 걸쳐, (R)-2'-비닐-PMEG가 100μM 이하의 농도에서 세포독성이 관찰됨이 없이 CEM-SS 세포주에서 사람의 면역결핍 비루스로부터 완전한 보호를 제공하는 것을 보여준다. 제2도는 (S)-2'-비닐-PMEG가 100μM 이하의 농도에서 세포 독성이 관찰됨이 없이 100μM에서 CEM-SS 세포에서 HIV로부터 완전한 보호를 제공한다는 것을 보여준다. 비교에 의해, 제7도에 도시된 바와 같이, PMEG는 CEM-SS 세포에서 약간의 항-HIV 효과를 나타내지만, PMEG의 세포 독성은 비루스로부터 보호를 막는다.
시험 화합물의 선택성 인덱스
AIDS의 예방 및/또는 치료에서 HIV에 대해 사용하는 화합물의 효과성의 또다른 평가는 선택성 인덱스(생체내 치료 인덱스), 유효 투여량 50에 대한 독성 투여량 50의 비율이다. 본 발명의 (RS), (R)- 및 (S)-2'-비닐-PMEG 및 (RS), (R), (S)-2 아지도메틸 PMEG에 대해 그리고 비교 화합물 PMEG에 대해 선택성 인덱스(SI)를 표 1에 제시한다. 표 1에서 데이타는 (R)-2'-비닐-PMEG와 (R)-2'-아지도메틸 PMEG가 모두 다른 화합물에 비교하여 강력하고 선택적인 항-HIV제이다.
a) 유효 투여량 50 : 감염 세포에서, 미감염 대조균의 생존 세포수 50%로 생존 세포수의 증가를 얻는 화합물의 농도.
b) 독성 투여량 50 : 미감연 세포에서, 생존 세포의 50% 감소를 얻는 화합물 농도.
c) 선택성 인덱스 : ED에 대한 TD의 비율.
d) (R) 및 (S) 이성체를 1대 1비율로 혼합함으로서 샘플을 제조하였다.
e) 프랑스 파리 소재 파스퇴르 연구소의 Luc Montagnier로부터 얻어진 사람의 면역결핍 비루스 LAV BRU를 사용하여 화합물을 평가하였다.
f) NA : 이용 불가능.
g) 사람의 면역결핍 비루스 HTLV-IIIB 균주와 MT-2 세포를 사용하여 Southern Reasearch Institute에 의해 화합물을 평가하였다(S. Harada, et al., Science, 1985, 229, 563).
PMEG, (R)-2'-비닐 PMEG, (S)-2'-비닐 PMEG 및 (R)-2'-아지도메틸 PMEG의 세포독성을 또한 CEM-SS 세포에서 세포 성장 억제 시험에 의해 측정하였다. 이들 네개의 화합물에 대한 CC50치를 표 2에 제시한다.
* CC50은 3일(72시간)에 대조군에 비교하여 세포 카운트의 50퍼센트 증가를 야기시키는 약물의 농도이다.
상기의 값은 PMEG에 비교할 때 (R)-2'-비닐 PMEG, (S)-2'-비닐 PMEG 및 (R)-2'-아지도메틸 PMEG가 CEM-SS 세포에서 비교적 비독성이라는 것을 보여준다.
상기 시험에 대한 프로토콜을 다음에 제시한다 :
1. 평가할 약물의 적합한 농도 범위를 선택한다.
2. 세포 배양에 필요한 가장 높은 농도의 10x에서 RPMI 1640배지내 약물의 스톡 용액을 제조한다.
3. 필요에 따라 RPMI로서 10x 스톡 용액의 연속 희석액을 제조하며, 통상적으로 네개의 서로 다른 농도를 각 약물에 대해 사용한다.
4. 5 x 10 세포/ml 농도에서 CEM 세포 분산액을 제조한다.
5. 각 18ml의 CEM 세포 분산액에 적절히 희석된 약물 용액 2ml를 첨가하고(단계 2와 3에서) 잘 혼합한다.
6. 세포 대조군에 대해, 약물 용액 대신에 RPMI 1640 2ml를 첨가한다.
7. 단계 5와 6으로부터 용액 2ml를 다음 다이아그램에 제시된 바와 같이 24-웰 플레이트의 웰로 분산시킨다.
* PMEG의 N3-및 비닐-동족체에 대해 사용된 농도.
8. 제로 시간에, 대조군(약물 첨가안됨)으로부터 4웰내 세포를 계산한다.
9. 약물 첨가후 24, 48, 72 및 96시간에, 약물 처리된 세포 및 대조 세포 모두를 제조한다.
10. 모든 시험을 중복 수행하고, 두개의 24-웰 플레이트를 각 약물에 대해 고정한다.
11. 약물 처리된 배양체로부터 얻어진 세포 카운트를 대조 배양체에서 세포 카운트와 비교한다.
12. 3일(72시간)에 대조군과 비교하여 세포수의 50 퍼센트 감소를 야기시키는 약물의 농도를 약물의 CC50치로서 할당한다.
따라서, 본 발명은 식(I)의 화합물 및 그들의 약리적으로 허용되는 염 및 그의 솔베이트 및, 바람직하게는, 사람 피술체에서 비루스 감염, 특히 사람의 면역결핍 비루스의 치료 또는 예방에 사용하는 (R)-이성체인 식(I)의 화합물 및 그의 약리적으로 허용되는 염 및 그의 솔베이트를 제공한다.
약리적으로 허용되는 염 및 그의 솔베이트를 비롯하여, 본 발명의 화합물은 바람직한 항비루스 활성을 가지고 있다. 그들은 레트로 비루스에 대해 활성을 나타낸다. 특히, 식(I)의 화합물은 세포 독성이 관찰됨이 없이 중요한 항-HIV 효과를 나타낸다.
비루스 감염에 대한 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 편리한 방식으로 의약 제제로 배합될 수 있으며, 따라서, 본 발명은 그의 범위내에 인체 의약으로 사용하는데 적합한 식(I)의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 염 또는 그의 솔베이트로 이루어진 약제 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 한가지 또는 그 이상의 약리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 종래의 방식으로 사용될 수 있다. 참고 문헌 E. Martin에 의한, Reminggton's Pharmaceutical Science, 15th Edition (Mark Publishing Company, 1975)은 전형적인 담체와 제조방법을 개시하고 있다.
항비루스 목적으로, 화합물을 국부로 또는 전신적으로 투여할 수 있다. 전신 투여란 경구, 직장, 및 비경구(즉, 근육내, 정맥내, 피하, 및 비강) 경로를 뜻한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 경구로 투여할 때, 비경구로 제공된 적은 양과 동일한 효과를 나타내는데 많은 양의 반응성 시약이 필요하다. 양호한 임상적 실시에 따라, 유해하거나 난처한 부작용이 발생됨이 없이 효과적인 항비루스성을 나타낼 농도에서 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.
치료학적으로 그리고 예방학적으로 본 발명의 화합물은 상기에 언급된 바와 같이 식(I)의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 염의 항비루스 유효량 및 약리적으로 허용되는 담체로 구성된 약제조성물로서 제공된다. 이러한 치료를 수행하기 위한 약제 조성물은 약제 담체와 조합하여 본 발명의 적어도 한가지 화합물의 많거나 적은 양, 예를 들어 95%-0.5%를 함유한 것이며, 담체는 비독성, 불활성, 및 약리적으로 허용되는 한가지 또는 그 이상의 고체, 반고체, 또는 액체 희석제, 충전제, 및 배합 부형제로 이루어진다. 이러한 약제 조성물은 투여량 단위 형태; 즉, 원하는 치료 반응을 나타내도록 계산되는 투여량의 분수 또는 배수에 상응하는 약물의 일정량을 함유한 물리적 분리 단위가 바람직하다. 다른 치료제가 또한 존재할 수 있다. 단위 투여량당 활성 성분 약 0.1-500mg를 제공하는 약제 조성물이 바람직하며 통상적으로 정제, 로진, 캡슐, 분제, 수성 또는 유성 분산액, 시럽, 엘릭시르, 및 수용액으로 제조된다. 바람직한 경구 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이며 결합제(예, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예, 락토스, 슈가, 옥수수-전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨, 또는 글리신), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 실리카), 붕해제(예, 전분), 및 습유제(예, 소디움 라우릴 술페이트)와 같은 종래의 부형제를 함유할 수 있다. 종래의 약제 부형제와 식(I) 화합물의 용액 또는 분산액의 비경구 조성물, 이를테면 정맥 주사용 수용액 또는 근육내 주사용 유성 분산액로 사용된다. 원하는 투명도, 안정성, 및 비경구 사용의 적합성을 가진 이러한 조성물은 물 또는 다가 지방족 알코올, 이를테면 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 혼합물로 구성된 부형제에 활성 화합물 0.1-10중량%를 용해시킴으로서 얻어진다. 폴리에틸렌 글리콜은 물과 유기 액체 모두에 가용성인 비휘발성, 통상적으로 액상인, 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 구성되며 분자량이 약 200-1500이다.
본 발명의 화합물이 가진 생물학적 활성을 고려할 때, 이들 화합물이 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)과 싸우는데 그들의 사용이 특히 적합한 항비루스 특성을 가진다는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 일예는 이러한 치료가 필요한, 사람을 지롯한, 포유류에서 이러한 포유류에 식(I)의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염 또는 솔베이트의 유효 투여량의 전신적 또는 국부 투여로 이루어진 HIV 감연 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 일예는 HIV 감연된 세포에 식(I) 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염 또는 솔베이트 유효 투여량의 전신적 또는 국부 투여로 이루어진 HIV 감연된 사람의 세포의 치료방법에 관한 것이다. 시험을 기초로, 유효 투여량은 약 0.001-약 30mg/kg 체중으로 구성된다고 예상될 수 있다. 임상적 항비루스 적용을 위해, 본 발명의 화합물이 참조 약물 AZT, DDI, 및 D4T에 대해 동일한 방식 및 용도로 투여될 것이라고 고려된다. 그러나, 임상적 적용을 위해, 투여량과 투여량 요법은 각 경우에 임상의에 의한 건전한 직업적 판단을 이용하고 환자의 연령, 체중, 및 증상, 투여 경로, 및 병의 특성과 심각성에 대해 고려하여, 주의깊게 조절되어야 한다. 일반적으로, 일일 경구 투여량은 1일 1-3회 투여된 식(I)의 화합물 약 0.1-약 750mg, 바람직하게는 10-500mg로 이루어질 것이다. 몇가지 일예에서, 낮은 투여량에서 충분한 치료 효과가 얻어질 수 있으며 반면에 큰 투여량은 다른 것에서 얻어질 것이다. 또한 식(I)의 화합물이 일주간 스케쥴, 이를테면 주당 1회 또는 2회로 투여될 수 있으며; 이러한 요법에서 사용되고 항-HIV 유효 수준에서 형청 약물 수준을 유지하시 위한 투요량은 상기에 기재된 요인의 적절한 고려로서 조절될 수 있다고 고려된다.
다음의 실시예에서, 모든 온도는 센티그레이드로 제시된다. 융점은 Electothermal 디지탈 모세관 융점 장치에 기록되었고, 비점은 압력 단위(specific pressure)(mm Hg)에서 측정되었고, 두가지 온도는 모두 보정되지 않았다. 양성자 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 Bruker Am 300, 또는 Varian Gemini 300 스펙트로미터에서 기록되었다. 모든 스펙트럼은 달리 언급되지 않는다면 CDCL3, DMSO-d6, 또는 D2O에서 측정되었고, 화학전이는 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)에서 다운필드(downfield) 단위로 기록되며, 양성자간 커플링 상수는 Hertz(Hz)로 기록된다. 분할 패턴은 다음과 같이 지칭된다; s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓은 피크; dd, 이중선의 이중선. 탄소-13 핵자기 공명(13C NMR) 스펙트럼은 Bruker AM 300 또는 Varian Gemini 300 스펙트로미터에 기록되었고 양성자 탈커플링된 넓은 밴드이었다. 모든 스펙트럼은 달리 언급되지 않는다면 내부 중수소 록(lock)이 있는 CDCl3, DMSO-d6, 또는 D2O에서 측정되었고, 화학전이는 내부 표준에 관해, 테트라메틸실란으로부터 다운필드 단위로 기록된다. 적외선(IR) 스펙트럼은 4000cm-1-400cm-1의 Perkin-Elmer 1800 FT-IR 스펙트로미터에서 측정되었고, 폴리스티렌 필름의 1601cm-1흡수로 검량되며, 센티미터 역수(cm-1)로 기록된다. 광학 회전도[α]20는 제시된 용매에서 Perkin-Elmer 41 선광계에서 측정되었다. 질량 스펙트럼은 급속 원자 충격(FAB) 또는 직접 화학 이온화(DCI) 기술을 이용한 Kratos MS-50 또는 Finnegan 4500 기구에서 기록되었다. 질량 데이타는 다음 포맷으로 표시된다: 양성자와 모체 이온(MH+).
또한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 지칭된, 컬럼 크로마토그래피를 제시된 용매와 함께 미분된 실리카 겔(실리카 겔-H에서 32-63m) 및 대기압에서 약간 높은 압력을 이용하여 글라스 컬럼에서 수행하였다.
용매의 모든 증발을 감압하에 수행하였다. Celite는 규조토에 대한 Johns-Manville Products Corporation사의 등록 상표이다. 본 발명에서 사용된, 헥산이란 American Chemical Socity사에 의해 규정된 이성체 C6탄화수소의 혼합물이며, 불활성 분위기란 달리 언급되지 않으면 아르곤 또는 질소이다.
실시예 1 (S) 및 (R)-2'-비닐 PMEG 및 (S)-2'-비닐 PMEG의 합성
(S)-2,2-디이소프로필-4-(2-히드록시에틸)디옥솔란
자석 교반기, Dean-Stark 트랩 및 콘덴서가 구비된 1-1 삼목 플라스크로 (S)-1,2,4-부탄 트리올(48g, 0.45mol), 2,4-디메틸-3-펜타논(180ml, 1.27mol), 및 p-톨루엔술폰산(0.35g)을 벤젠 300ml에서 혼합하였다. 혼합물을 천천히 20h동안 환류시킨 후, 혼합물을 상온으로 냉각하고 트리에틸아민 10ml를 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(아세톤 : 메틸렌 클로라이드=1 : 10 내지 1 : 2)에 의해 정제하여 오일로서 생성물 77.2g(84% 수율)을 제공하였다.
[α]20 D+1.6°(c 15.6, CH2Cl2).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.33-4.23(m, 1H, H-4), 4.14(t, J=7.0Hz, H-5), 3.85-3.72(m, 2H, H-2'), 3.49(t, J=8.3 Hz, 1H, H-5), 2.10-1.97(m, 2H, CHCH3), 1.90-1.65(m, 2H, H-1'), 0.90-0.86(m, 12H, CH3).
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ116.7(C-O-C), 77.2(C-4), 72.2(C-5), 60.9(C-2'), 35.0(C-1'), 34.3, 33.5(CHCH3), 14.3, 17.2, 17.0(CHCH3),
MS(이소부탄, DCI) : m/e=203(MH+)
C11H22O3에 대한 분석 계산치 : C, 65.31; H, 10.96
실측치 : C, 65.25; H, 11.11.
(S)-4-O-벤질-1,2,4-부탄트리올
(S)-2,2-디이소프로필-4-(2-히드록시에틸)디옥솔란(76.2g, 0.377mol), 벤질브로마이드(129g, 0.753mol) 및 테트라부틸암모늄 요다이드(7g, 19mol)를 기계 교반기와 콘덴서가 구비된 3-목 플라스크에서 진한 소디움 히드록사이드 용액(물 90ml 내 40g, 2.26mol)과 혼합하였다. 110℃에서 18시간 교반한후, 혼합물을 상온으로 냉각하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(100ml×2)로서 추출하였다. 결합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 마그네슘 술페이트에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1.5M 황산 300ml로서 처리하였다. 100℃에서 8시간 동안 교반한후, 혼합물을 상온으로 냉각하고, 헥산(300ml)을 첨가하였다. 수성 층을 헥산으로 2회(200ml×2)으로 세척한다음, 진한 소디움 히드록사이드로서 pH 8-9로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트(200ml×3)로 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트 추출물을 마그네슘 술페이트에서 건조시켰다.
용매를 증발시키고, 잔류물을 진공 분별 증류(0.1mmHg, bp 150℃-170℃)에 의해 정제하여 오일로서 표제의 화합물 68.3g(수율 92%)을 제공하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.24(m, 5H, Ph), 4.51(s, 2H, CH2Ph), 3.96-3.84(d, 1H, H-2), 3.74-3.53, 3.53-3.42(m, 4H 및 H-4), 2.24(bs, 1H, OH), 3.08(bs, 1H, OH), 1.88-1.58(m, 2H, H-3).
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 137.9, 128.6, 128.0, 127.9(Ph), 73.3(CH2Ph), 71.2(C-2), 68.1(C-4), 66.5(C-1), 32.6(C-3).
MS(이소부탄, DCI) : m/e=196(MH+)
(S)-4-O-벤질-1-O-[(p-메톡시페닐)디페닐메틸]-1,2,4-부탄트리올
(S)-4-O-벤질-1,2,4-부탄트리올(68.3g, 348mmol)을 질소 분위기하에 메틸렌 클로라이드(300ml)에서 혼합된 트리에틸아민(70.4g, 696 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(3.42g, 28mmol)과 혼합하였다. 그 용액에 p-아니실클로로디페닐메탄(129.1g, 418mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 그후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 소디움 바이카보네이트를 그 혼합물에 첨가하고 얻어진 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 메틸렌클로라이드(150ml x2)로서 추출하였다. 결합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 마그네슘 술페이트에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산=1 : 5 내지 1 : 1)에 의해 정제하여 점성 오일로서 표제의 화합물 155.5g(수율 95%)을 제공하였다.
[α]20 D-3.0℃ (C 3.29, MeOH).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.40, 7.32-7.15, 6.82-6.79(m, 14H, Ar), 4.44(s, 2H, CH2Ph), 4.03-3.93(m, 1H, H-2), 3.76(s, 3H, OCH3), 3.64-3.50(m, 2H, H-4), 3.12-3.05(m, 2H, H-1), 2.80(d, J=2.0 Hz, 1H, OH), 1.80-1.70(m, 2H, H-3).
13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 158.7, 144.6, 138.2, 135.7, 130.5, 128.5, 127.9, 127.7, 127.0, 113.1, 88.2, 73.1(CH2Ph), 67.9, 67.2(C-4 및 C-1), 65.0(OCH3), 33.2(C-3).
C31H32O4에 대한 분석 계산치 : C, 79.45; H, 6.88.
실측치 : C, 79.21; H, 7.05.
(S)-4-O-벤질-O-2-[(디이소프로필 포스포노메틸)]-1,2,4-부탄트리올
건조 테트라히드로퓨란(700ml)내 (S)-4-O-벤질-1-O-[(p-메톡시페닐)디페닐메틸]-1,2,4-부탄트리올(153.5g, 327.6mmol)에 질소 분위기하에 소디움 하이드라이드(무기 오일내 80%, 11.8g, 393mmol)를 부분 첨가하였다. 5시간 동안 환류에서 가열한 후, 혼합물을 얼음조에서 냉각하였다. 건조 테트라히드로퓨란 300ml내 토실록시메틸 디이소프로필 포스포네이트(137.7g, 393.1MMOL)를 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 그리고 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과약을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드(400ml)와 물(200ml)을 잔류물에 첨가하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(200ml x 2)로서 추출하였다. 결합된 추출물을 마그네슘 술페이트에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 메탄올(400ml)과 톨루엔술폰산(10g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산=1 : 3 내지 1 : 0, 그후 에틸 아세테이트 : 에탄올-10 :1)에 의해 정제하여 오일로서 표제의 화합물 44.1g(수율 37%)을 제공하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.24(m, 5H, Ar), 4.80-4.63(m, 2H, POCH), 4.49(d, J=12.0 Hz, 1H, CH2Ph), 4.44(d, J=12.0 Hz, 1H, CH2Ph), 3.87(dd, J=7.2, 14.1 Hz, 1H, CH2Ph), 3.72 및 3.80-3.60(dd over m, J=9.0, 14.1 Hz, 2H, CH2P 및 H-2), 3.60-3.47(m, 4H, H-1 및 H-4), 1.82-170(m, 2H, H-3) 1.36-1.25(m, 12H, POCHCH3).
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ138.8, 129.0, 128.3(Ph), 82.1(d,3Jc.p=8.7 Hz, C-2), 73.4(CH2Ph), 72.0(d,2JC.P=7Hz, POCH) 71.6(d,2JC.P=7Hz, POCH), 66.7(C-4), 65.4(d.1JC.P=170 Hz, CH2P), 64.9(C-1), 31.8(C-3), 24.2(m, POCHCH3),
(S)-4-O-벤질-2-O-(디이소프로필포스포노메틸)-1-O-메톡시에틸-1,2,4-부탄트리올
메틸렌 클로라이드 100ml내 (S)-4-O 벤질-O-2-[(디이소프로필(포스포노메틸)]1,2,4-부탄트리올(20g, 53.42 mmol)과 디이소프로필에틸아민(13.8g, 106.8mmol)의 용액에 클로로메틸 메틸 에테르(6.45g, 80.13mmol)를 질소 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(100ml) 및 1N 염산(100ml)을 첨가하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(75ml x 2)로서 추출하였다. 결합된 추출물을 포화 소디움 바이카보네이트 용액(100ml) 및 염수(100ml)로서 세척하고, 마그네슘 술페이트에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에테르= 1 : 1 내지 1 : 0)에 의해 정제하여 오일로서 생성물 21.9g(수율 98%)을 제공하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.20(m, 5H, ArH), 4.76-4.62(m, 2H, POCH), 4.58(s, 2H, OCH2Ph), 4.47(s, 2H, OCH2O), 3.94(dd, J=8.7, 13.6 Hz, 1H, CH2P), 3.74 및 3.75-3.69(dd over, m, J=9.5, 13.6 Hz, 2H, CH2P 및 H-2), 3.65-3.50(m, 4H, H-1 및 H-4), 1.80(q, J=6.2 Hz, 2H, H-3), 1.32-1.26(m, 12H, POCHCH3).
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 138.4, 128.3, 127.6, 96.4(OCH2O), 77.9(d,3JC.P=13 Hz, C-2), 72.7(CH2Ph), 70.6(d,2JC.P=6 Hz, POCH), 69.6(C-1), 66.2(C-4), 64.7(d.1JC.P=170Hz, CH2P), 54.9(OCH3), 31.5(C-3), 23.6(t, 3JC.P=6 Hz, POCHCH3),
MS(DCI, 이소부텐) : m/e=419(MH+)
(S)-2-O-(디이소프로필포스포메틸)-1-O-메톡시메틸-1,2,4-부탄트리올
탄소위 팔라듐 히드록사이드(20%, 10g)을 에탄올과 시클로헥산(각각 20ml)의 혼합물내 4-0-벤질-2-0-(디이소프로필포스포노메틸)-1-0-메톡시메틸-1,2,4-부탄트리올(21.9g, 52.33mol) 용액에 첨가하였따. 얻어진 혼합물을 환류에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=20:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 오일로서 표제의 화합물 16.79g(수율 98%)을 제공하였다.
[α]20 D+3.4°(C 2.3, MeOH).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.80-4.60(m, 2H, 2 X POCH), 4.0(s, 2H, OCH2O), 4.03-3.80 및 3.67-3.48(m, 7H, H-1, H-2, H-4 및 CH2P), 1.80-1.50(m, 2H, H-3), 1.34-1.29(m, 12H, POCHCH3).
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 96.5(OCH2O), 77.7(d,3JC.P=14 Hz, C-2), 71.1(d,2JC.P=7 Hz, POCH), 70.2(C-1), 64.7(d,1JC.P=167 Hz, CH2P), 57.9(C-4), 55.0(OCH3), 34.3(C-3), 23.6(t,3JC.P=5 Hz, POCHCH3).
MS(이소부탄, DCI) : m/e=329(MH+)
C13H29O7P에 대한 분석 계산치 : C, 47.55; H, 8.90
실측치 : C, 47.50; H, 8.93
(S)-2-O-(디이소프로필 포스포노메틸)-1-O-메톡시메틸-3-부텐-1,2-디올
무수 테트라히드로퓨란(100 ml)내 (S)-2-O-(디이소프로필 포스포노메틸)-1-메톡시메틸-1,2,4-부탄트리올(9.0g, 27.41 mmol) 및 2-니트로페닐 셀레노시아나이드(9.33g, 41.12 mmol)의 용액에 트리부틸포스핀(10.3g, 41.12mmol)을 질소하에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간, 그리고 상온에서 1일간 교반하였다. 물(100ml)을 첨가하고 수성 층을 분리한 다음, 에틸 아세테이트(150ml x 2)로서 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 마그네슘 술페이트에 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산= 1 : 1 내지 1 : 0 및 그후 에틸 아세테이트 : 아세톤=10 :1)에 의해 정제하여 점성 황색 오일로서 (S)-2-O-(디이소프로필 포스포노메틸)-1-O-메톡시메틸-4-(2-니트로페닐)셀페닐-1,2,4-부탄트리올을 제공하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.27(dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.60-7.49, 7.32-7.26(m, 3H, ArH), 4.80-4.67(m, 2H, POCH), 4.59(s, 2H, OCH2O), 3.99(dd, J=8.6, 13.7 Hz, 1H, CH2P), 3.79(dd, J=9.3, 13.7 Hz, 1H, CH2P), 3.76-3.68(m, 1H, H-2), 3.60(dd, 1H, J=5.1, 10.5 Hz, 1H, H-1), 3.56(dd, J=4.8, 10.5 Hz, 1H, H-1), 3.33(s, 3H, OCH3), 2.90-3.01 및 3.17-3.06(m, 2H, H-4), 2.06-1.98(m, 2H, H-3), 1.26-1.34(m, 12H, 4 x POCHCH3).
이전에 얻어진 (S)-2-O-(디이소프로필 프스포노메틸)-1-O-메톡시메틸-4-(2-니트로페닐)-설레닐-1,2,4-부탄트리올을 테트라히드로퓨란(15ml)에 용해시키고 0℃에서 과산화수소(29%, 20ml)로서 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 및 그후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(40ml)과 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100ml x 2)로서 추출하였다. 결합된 추출물을 포화 소디움 바이카보네이트(50ml)로서 세척하고 마그네슘 술페이트에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산= 1 : 1 내지 1 : 0)에 의해 정제하여 오일로서 표제의 화합물 6.59g (수율 77%)을 제공하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.75-5.63(m, 1H, H-3), 5.38-5.28(m, 2H, H-2), 4.78-4.62(m, 2H, 2 x POCH), 4.61(s, 2H, OCH2O), 4.05-3.96(m, 1H, H-2), 3.79(dd, J=9.5, 13.5 Hz, 1H, CH2P), 3.63(dd, J=8.4, 13.5 Hz, 1H, CH2P), 3.62-3.50(m, 2H, H-1), 3.57(s, 3H, OCH3), 1.35-1.28(m, 12H,4 x POCHCH3).
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 134.5(C-3), 119.8(C-4), 96.5(OCH2O), 82.0(d,3JC.P=12 Hz, C-2), 70.8(t, J=5 Hz, POCH), 69.7(C-1), 63.0(d, 1JC.P=169 Hz, CH2P), 55.0(OCH3), 23.7(t, J=5 Hz, POCHCH3).
MS(이소부탄, DCI) : m/e=311(MH+)
C11H23O3P에 대한 분석 계산치 : C, 49.62; H, 8.71.
실측치 : C, 49.26; H, 8.54.
(S)-2-O-(디이소프로필 포스포노메틸)-3-부텐-1,2-디올
(S)-2-O-(디이소프로필 포스포노메틸)-1-O-메톡시메틸-3-부텐-1,2-디올(3.45g, 11.12mmol) 및 캄포르술폰산(0.2g, 0.8mmol)을 메탄올 45ml에서 혼합하였다. 얻어진 용액을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에테르= 1 : 1 내지 1 : 0 그후 에틸 아세테이트 : 메탄올 20 : 1)에 의해 정제하여 오일로서 표제의 화합물 2.73 g(92%)을 제공하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.69-5.57(m, 1H, H-3), 5.32-5.23(m, 2H, H-4), 4.78-4.62(m, 2H, POCH), 3.82(dd, J=8.8, 13.5 Hz, 1H, CH2P), 3.56(dd, J=8.3, 13.5 Hz, 1H, CH2P), 3.92-3.83(m, 1H, H-2), 3.54(d, J=4.8 Hz, 2H, H-1), 3.13(bs, 1H, OH), 1.34-1.26(m, 12H, 4 x POCHCH3).
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 134.1(C-3), 119.0(C-4), 84.0(d,3JC.P=12 Hz, C-2), 70.5(d,2JC.P=6 Hz, POCH), 70.7(d,2JC.P=6 Hz, POCH), 64.3(C-1), 62.8(d,1JC.P=170 Hz, CH2P), 23.3(t,3JC.P=4 Hz, POCHCH3).
MS(이소부탄-DC) : m/e=267( MH+)
C11H23O5P에 대한 분석 계산치 : C, 49.62; H, 8.71
실측치 : C, 49.26; H, 8.54
(S)-메탄술포닐-2(디이소프로필 포스포노메틸)-3-부텐
(S)-2-O-(디이소프로필 포스포노메틸)3-부텐-1,2-디올(2.62g, 9.83mmol)을 메틸렌 클로라이드 30ml내 트리에틸아민(1.99g, 19368mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(10mg)과 혼합하였다. 용액에, 메실 클로라이드(1.35g, 11.81mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에섯 30분간, 그후 상온에서 추가의 30분간 교반하였다. 포화 소디움 바이카보네이트(50ml)와 메틸렌 클로라이드(50ml)를 첨가하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(75ml x 2)로서 추출하였다. 결합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 마그네슘 술페이트에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에테르= 1 :1 내지 1 : 0, 그후 에틸 아세테이트 : 아세톤=5 : 0 내지 5 : 1)에 의해 정제하여 오일로서 표제의 화합물 3.27g(수율 97%)을 제공하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.69-5.58(m, 1H, H-3), 5.45-5.39(m, 2H, H-4), 4.77-4.62(m, 2H, POCH), 4.20(d, J=5.7 Hz, 2H, H-1), 4.17-4.05(m, 1H, H-2), 3.77(dd, J=9.7, 13.6 Hz, 1H, CH2P), 3.57(dd, J=8.8, 13.6 Hz, 1H, CH2P), 3.05(s, 2H, SCH3), 1.34-1.23(m, 12H, 4 x POCHCH3).
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 131.8(C-3), 121.7(C-4), 80.3(d,3JC.P=13 Hz, C-2), 70.8 및 70.7(t over s,2JC.P=6 Hz, POCH 및 C-1), 62.8(d,1JC.P171 Hz, CH2P), 37.33(SCH3), 23.5(d,3JC.P=5 Hz, POCHCH3).
MS(FAB) : m/e=44(MH+)
C12H25O7PS에 대한 분석 계산치 : C, 41.85; H, 7.32.
실측치 : C, 41.89; H, 7.32.
(S)-2-아미노-6-클로로-9-[2-(디이소프로필 포스포노메톡시)-3-부텐일]퓨린
(S)-메틴술포닐-2-(디이소프로필 포스포노메틸)-3-부텐(1g, 2.90 mmol)을 건조 N',N'-디메틸포름아미드 8ml내 2-아미노-6-클로로퓨린(0.59g, 3.48mmol) 및 세슘 카보네이트(1.42g, 4.35mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 95℃-100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드로서 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 아세톤=3 : 1 내지 0 : 1; 2회, 메틸렌 클로라이드: 메탄올= 15 : 1)에 의해 정제하여 생성물 675mg(수율 56%)을 제공하고 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 502 mg을 제공하였다. mp106-108℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.90(s, 1H, H-8), 5.70-5.54(m, 1H, H-3'), 5.41-5.36(m, 2H, H-4'), 4.71-4.55(m, 2H, POCH), 4.27-4.05(m, 3H, H-1' 및 H-2'), 3.49(dd, J=8.5, 13.6 Hz, 1H, CH2P), 1.29-1.19(m, 12H, POCHCH3).
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 159.3, 154.1, 151.3, 143.8(G), 133.2(C-3'), 124.9(G), 121.9(C-4'), 80.7(d,3JC.P=12 Hz, C-2'), 71.1(d,2JC.P=7 Hz, POCH), 62.9(d,1JC.P=170 Hz, CH2P), 46.9(c-1'), 23.7(d,3JC.P=4 Hz, POCHCH3).
MS(FAB) : m/e=418(MH+), 456(MK+).
(S)-9-[2-(포스포노메톡시)-3-부텐일]구아닌
브로모트리메틸실란(1.82g, 12.0mmol)을 질소 분위기하에 무수 아세토니트릴 10ml내 (S)-2-아미노-6-클로로-9-[2-(디이소프로필 포스포노메톡시)-3-부텐일]퓨린(0.5g, 1.2mmol)용액에 천천히 첨가하였다. 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공에서 건조시켰다. 잔류물에, 물(2ml)과 아세톤(15ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세톤과 물로서 세척한 다음, 10% 염산 20ml내에서 환류에 6시간 동안 부드럽게 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(C18, 물 : 에탄올=1 : 0 내지 10 : 1)에 의해 정제하였다. 수집된 원생성물을 물에서 재결정하여 결정체로서 표제의 화합물 186mg을 제공하였다. 모액을 농축하고 결정화하여 생성물의 추가 62mg(전체 수율 66%)을 제공하였다. mp 275℃ dec.
[α]20 D+50.9°(c 0.46, 1N HCl).
1H NMR(300 MHz, D2O) δ 8.82(s, 1H, H-8), 5.79-5.68(m, 1H, H-3'), 5.44-5.37(m, 2H, H-4), 4.45-4.36 및 4.30-4.22(m, 3H, H-2' 및 H-1'), 3.69(dd, J=9.3, 13.0 Hz, 1H, CH2P), 3.38(dd, J=9.3, 13.0 Hz, 1H, CH2P).
13C NMR(75 MHz, D2O) δ 161.8, 157.5, 155.0, 144.0, 136.9(C-3'), 124.2(C-4'), 117.5(G), 83.8(d,3JC.P=13 Hz, C-2'), 67.8(d,1JC.P=158 Hz, CH2P), 50.0(C-1').
UV(H2O) : 252 nm(ε=13,400)
MS(FAB) : m/e 316(MH+)
IR(KBr) : 3600-2600(NH, OH), 1712(C=O), 1668, 1650(C=C, C=N), 1106, 1050, 992(P-O) cm-1.
C10H14N5P에 대한 분석 계산치 : C, 38.10; H, 4.48; N, 22.21.
실측치 : C, 37.95; H, 4.41; N, 22.05.
[실시예 2]
(R)-9-[2-(포스포노메톡시)-3-부텐일]구아닌
표제의 화합물을 (R)-1,2,4-부탄 트리올(D-말산으로부터 제조됨, Can., J. Chem. 62, 2146, 1984)로부터 상기에 제시된 동일한 방법을 이용하여 합성하였다. mp 278℃ dec.
[α]20 D-27.2°(c 0.41, H2O).
[α]20 D-46.7°(c 0.30, 1N HCl).
UV(H2O) : 252 nm(ε=12,800).
MS(FAB) : m/e=316 (MH+).
C10H14N5O5P에 대한 분석 계산치 : C, 38.10; H, 4.48; N, 22.21.
실측치 : C, 37.89; H, 4.48; N, 21.92.
[실시예 3]
(S)-[2-(디이소프로필 포스포에톡시)-3-부텐일] 시토신
(S)-[2-(디이소프로필 포스포노메톡시)-3-부텐일]시토신
(S)-메탄술포닐-2-(디이소프로필 포스포노메틸)-3-부텐(1g, 2.9mmol)을 건조 N',N'-디메틸포름아미드 8ml내 시토신(0.39g, 3.48mmol) 및 세슘 카보네이트(1.42g, 4.35mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 질소 분위기하에서 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드(50ml)로서 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 메탄올=15 : 1 내지 5 : 1)에 의해 정제하여 생성물 427mg(수율 41%)을 제공하고 에틸 아세테이트-에테르로부터 결정화하여 결정체로서 표제의 화합물 34mg을 제공하였다. mp 137-138℃.
[α]20 D+84.0°(c 0.96, CH2Cl2).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.39(d, J=7.2 Hz, 1H, H-6), 5.77(d, J=7.2 Hz, 1H, H-5), 5.72, 7.58(m, 1H, H-3'), 5.46-5.32(, 2H, H-4'), 5.74-=5.59(m, 2H, POCH), 4.22-4.10(m, 2H, H-1'), 3.74(dd, J=9.5, 13.6 Hz, 1H, CH2P), 3.45 및 3.54-3.41(dd over m, J=9.5, 13.6 Hz, 2H, CH2P 및 H-2'), 1.36-1.22(m, 12H, 4 x POCHCH3).
13C NMR(300 MHz, CDCl3) δ 166.6(C-2), 156.9(C-4), 146.8(C-6), 133.8(C-3'), 128.8(C-4'), 94.2(C-5), 80.9(d,3JC.P=13.6 Hz, H-2'), 63.0(d,1JC.P=170 Hz, CH2P), 70.9(t,2JC.P=6 Hz, POCH), 53.1(1'-C), 23.7(t,3JC.P=5 Hz, POCHCH3).
MS(FAB) : m/e=360(MH+), 398(MK+).
C15H26N3O5P에 대한 분석 계산치 : C, 50.14; H, 7.29; N, 11.69.
실측치 : C, 49.96; H, 7.12; N, 11.68.
(S)-9-[2-(포스포노메톡시)-3-부텐일]시토신
무수 아세토니트릴 8ml내 (S)-[2-(디이소프로필 포스포노메톡시)-3-부텐일]시토신(377mg, 1.05mmol)용액에 브로모트리메틸실란(1.91g, 12.6mmol)을 질소 분위기하에 천천히 첨가하였다. 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공에서 건조시켰다. 잔류물에, 물(2ml) 및 아세톤(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 아세톤으로 분쇄하고, 역상 크로마토그래피(C18, 물 : 메탄올 =10 : 1 내지 5 :1)에 의해 정제하였다. 수집된 생성물을 메탄올 및 물에서 재결정하여 결정체로서 표제의 화합물 193mg(수율 67%)을 제공하였다. mp 294℃ dec.
[α]20 D+84.0°(c 1.13, H2O)
1H NMR(300 MHz, D2O) δ 3.38(dd, J=9.2, 13.2 Hz, 1H, CH2P), 3.67(dd, J=9.3, 13.2 Hz, 1H, CH2P), 3.82(dd, J=7.9, 14.0 Hz, 1H, H-1'), 4.08 및 4.05-4.17(dd over m, J=3.5, 14.0 Hz, 2H, H-1' 및 H-2'), 5.37-5.44(m, 2H, H-4'), 5.66-5.78(m, 1H, H-3'), 6.11(d, J=7.7 Hz, 1H, H-5), 7.86(d, J=7.7 Hz, 1H, 6-CH).
13C NMR(300 MHz, D2O) δ 55.63(1'-C), 67.85(d, J=12.4 Hz, CH2P), 83.84(d, J=12.4 Hz, 2'-C), 98.14(5-C), 123.70(4'-C), 137.01(3'-C), 152.42(6-C), 158.96(40C), 167.72(2-C).
C9H14N3O5P에 대한 분석 계산치 : C, 39.28; H, 5.13, N, 15.27.
실측치 : C, 39.10; H, 5.06; N, 15.19.
MS(이소부탄, DCI) : m/e=296(MH+).
(R)-3-아지도-2-O-(디이소프로필 포스포노메톡실)-1-O-메탄술포닐-1,2-프로판디올
메티렌 클로라이드(100ml)내 (R)-3-아지도-2-O-(디이소프로필 포스포노메톡실)-1,2-프로판디올(6.4g, 21.67mmol) 및 트리에틸아민(4.39g, 43.4mmol) 용액에 메탄술포닐클로라이드(2.98g, 26mmol)를 질소 분위기하에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한다음 천천히 1시간 동안 상온으로 가열하였다. 물(100ml)을 용액에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드(150ml x 2)로서 추출하였다. 결합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 : 아세톤=10 : 1 내지 3 : 1)에 의해 정제하여 오일로서 표제의 화합물 7.21g(수율 87%)을 제공하였다.
[α]20 D+2.3°(c 16.76, CH2Cl2).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.78-4.63(m, 2H, POCH), 4.32(dd, J=4.6, 11.2Hz, 1H, H-1), 4.26(dd, J=5.1, 11.2 Hz, 1H, H-1), 3.86 및 3.87-3.81(d over m, J=8.6 Hz, 3H, CH2P 및 H-2), 3.50(dd, J=4.7, 13.1 Hz, 1H, H-3), 3.42(dd, J=5.7, 13.1 Hz, 1H, H-3), 3.05(s, 3H, SCH3), 1.30(d, J=6.2 Hz, 12H, 4 x POCHCH3).
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 78.1(d,3JC.P=10 Hz, C-2), 71.3(t,2JC.P=6 Hz, POCH), 65.2(d,1JC.P=169 Hz, CH2P), 50.5(C-3), 37.2(SCH3), 23.6(t,3JC.P=5 Hz, POCHCH3).
MS(이소부탄, DCI) : m/e=374(MH+).
C11H24N3O7PS에 대한 분석 계산치 : C, 35.39; H, 6.48; N, 11.25.
실측치 : C, 35.15; H, 6.29; N, 11.09.
(S)-2-아미노-9-[3-아지도-2-(디이소프로필 포스포노메톡시]프로필]-6-클로로-퓨린 (19)
(R)-3-아지도-2-0-(디이소프로필 포스포노메틸)-1-0-메탄술포닐-1,2-프로판디올(2.0g, 5.22 mmol)을 무수 N',N'-디메틸포름아미드 15ml내 2-아미노-6-클로로퓨린(3.40g, 10.43mmol) 및 세슘 카보네이트(3.92g, 12.0mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 90℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 2회(첫번째, 메틸렌 클로라이드 : 아세톤= 3 : 1 내지 0 : 1, 두번째, 메틸렌 클로라이드 : 메탄올=15 : 1 내지 10 : 1)정제하여 점성오일 제공하고 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르에서 결정화하여 결정체로서 표제의 화합물 1.34g(58%)을 제공하였다. mp 126-128℃.
[α]20 D+2.3°(c 16.76, CH2Cl2).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.87(s, 1H, H-8), 5.54(br s, 2H, NH2), 4.72-4.56(m, 2H, 2 X POCH), 4.26(dd, J=4.3, 14.6 Hz, 1H, H-1'), 4.18(dd, J=5.6, 14.6 Hz, 1H, H-1'), 3.91-3.82(m, 1H, H-2'), 3.71(dd, J=8.9, 13.9 Hz, 1H, CH2P), 3.79(dd, J=8.6, 13.9 Hz, 1H, CH2P), 3.43(dd, J=5.1, 13.2 Hz,1H H-3'), 3.25(dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H, H-3'), 1.27-1.19(m, 12H, 4 X POCHCH3).
13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 159.4, 154.3, 151.4, 143.6, 124.8, 77.6(d, 3JC.P=12 Hz, C-2'), 71.2(t,2JC.P=4 Hz, POCH), 65.0(d,1JC.P=170 Hz, CH2P), 47.1 및 45.4(C-1' 및 C-4'), 30.7(c-3'), 23.7(d,3JC.P=4 Hz, POCHCH3).
C15H24ClN8O4PS에 대한 분석 계산치 : C, 40.32; H, 5.41; N, 25.08.
실측치 : C, 40.36; H, 5.52; N, 24.94.
(S)-9-[3-아지도-2-(포스포노메톡시)프로필]구아니닌
(S) 2'-아지도메틴 PMEG
(S)-2-아미노-9-[3-아지도-2-(디이소프로필 포스포노메톡시)]프로필]-6-클로로-퓨린(1.0g, 2.24mmol)을 아세토니트릴 10ml에 용해시키고 브로모트이메틸실란(3.43g, 22.40mmol)으로서 질소 분위기하에 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반한다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 진공에서 건조시킨다음, 아세톤(8ml)과 물(2ml)로서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고 잔류물을 아세톤과 물로서 세척하였다. 얻어진 고체를 2N HCl 10ml에서 환류에 5시간 동안 부드럽게 가열하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물에서 재결정하여 엷은 황색 결정체로서 표제의 화합물 533mg을 제공하였다. 모액을 농축시켜 표제의 화합물 추가 72mg(전체 수율 79%)을 제공하였다. mp 263℃ dec.
실시예 5 (R)-9-[3-아지도-2-(포스포노메톡시)프로필]구아닌 (R)-2'-아지도메틸 PMEG)
(R)-[3-아지도-2-(포스포노메톡시)프로필]구아니닌
(S)-키랄 출발물질, (S)-3-0-벤질-2-0-(디이소프로필 포스포노메톡시)-1-0-(메탄술포닐)글리세롤로서 출발하는 것을 제외하고 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 6 (S)-9-[3-아지도-2-포스포노메톡시)프로필]시토신
(S)-[3-아지도-2-[(디이소프로필 포스포노메톡시)프로필]시토신
(R)-3-아지도-2-0-(디이소프로필 포스포노메톡시)-1-0-메탄술포닐-1,2-프로판디올(2.0g, 5.22mmol)을 무수 N',N'-디메틸포름아미드 15ml내 시토신(0.7g, 6.26 mmol)및 세슘 카보네이트(3.40g, 10.43 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 90℃에서 질소 분위기하에 3시간 동안 교반한다음 상온으로 냉각시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 메탄올=15:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 점성 오일로서 표제의 화합물 1.00g(49％)을 제공하였다.
MS(이소부탄, DCI):m/e=389(MH+).
(S)-9-[3-아지도-2-포스포노메톡시)프로필]시토신
(S)-[3-아지도-2-(디이소프로필 포스포노메톡시)프로필]시토신(0.85g, 2.2mmol)을 무수 아세토니트릴 9ml에 용해시키고 질소 분위기하에 브로모트리메틸실란(4.06g, 37.7 mmol)으로 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반시켰고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 진공에서 건조시킨다음 아세톤(10ml)과 물(2ml)로서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 아세톤과 물로서 세척하였다. 수집된 고체를 물-메탄올에서 재결정하여 백색 결정체로서 표제의 화합물 370mg(수율 55％)을 제공하였다. mp 210℃ dec.
실시예 7 (R)-9-[3-아지도-2-(포스포노메톡시)프로필]시토신
출발물질 (S)-3-아지도-2-0-(디이소프로필 포스포노메톡시)-1-0-메탄 술포닐-1,2-프로판디올로서 출발하는 것을 제외하고 실시예 6의 방법을 이용하여 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 8 (S)-9[3-아지도-2-(포스포노메톡시)프로필]티민
(S)-[3-아지도-2-[(디이소프로필 포스포노메톡시)프로필]4-0-메틸티민
(R)-3-아지도-1-0-메탄술포닐-2-0-(디이소프로필 포스포노메틸)-1,2-프로판디올(1g, 2.61mmol)을 무수 N',N'-디메틸포름아미드 10ml내 4-0-메틸티민(0.44g, 3.13 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.27g, 3.91mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 메탄올=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 점성 오일로서 표제의 화합물 270mg(수율 27％)을 제공하였다.
MS(이소부탄, DCI):m/e=417(MH+).
(S)-9-[3-아지도-2-포스포노메톡시)프로필]티민
(S)-[3-아지도-2-[(디이소프로필포스포노메톡시)프로필]-4-0-메틸티민(200mg, 0.52 mmol)을 아세토니트릴 5ml에 용해시키고 질소 분위기하에 브로모트리메틸실란(1.19g, 7.8mmol)로서 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 진공에서 건조시킨다음 아세톤(5ml)과 물(1ml)로서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18, 물:메탄올=10:0 내지 5:1)에 의해 정제하여 백색 발포체로서 표제의 화합물 103mg을 제공하였다.
실시예 9 (R)-9-[3-아지도-2-포스포노메톡시)프로필]티민
(S) 키랄 출발물질을 제외하고 실시예 8의 방법을 사용하여 표제의 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 10 실시예 4-9의 아미노메틸 화합물
실시예 4, 5, 6, 7, 8 및 9의 화합물의 아미노메틸 동족체를 실시에 4-9의 화합물의 환원에 의해 제조할 수 있다.
실시예 11 (S)-아지도에틸 PMEG와 (S)-아지도에틸 PMEG의, 합성
(S)-아지도에틸-PMEG
(S)-2-0-(디이소프로필포스포노메틸)-4-0-메탄술포닐-1-0-메톡시메틸-1, 2,4-부탄트리올
메실 클로라이드(2.14g, 18.64mmol)를 질소 분위기하에 0℃에서 메틸렌 클로라이드 50ml내 (S)-2-0(디이소프로필포스포노메틸)-1-0메톡시메틸-1,2,4-부탄트리올 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한후, 트리에틸아민을 30분간 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 포화 소디움 바이카보네이트(50ml)를 첨가하였다. 수용액을 메틸렌 클로라이드(50ml x 2)로서 추출하였다. 결합된 추출물을 마그네슘 슬페이트에서 건조시켰다. 여과와 증발은 잔류물을 제공하며 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 아세톤=5:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 오일로서 표제의 화합물 6.22g(수율 99％)을 제공하였다.
(S)-4-아지도-2-0-(디이소프로필 포스포노메톡시)-1,2-부탄디올
무수 N',N'-디메틸포름아미드 10ml내 (S)-2-0(디이소프로필포스포노메틸)4-0-메탄술포닐-1-0-메톡시메틸-1,2,4-부탄트리올(5g, 12.30mmol) 및 소디움 아지드(1.2g, 18.45mmol)를 질소 분위기하에 130℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 메탄올 = 20:1 내지 10:1)애ㅔ 의해 정제하여 (S)-4-아지도-1-0-메톡시메틸-2-0-(디이소프로필포스포노메톡시)]-1,2-부탄디올을 제공하였다.
이전에 얻어진 (S)-4-아지도-1-0-메톡시메틸-2-0(디이소프로필 포스포노메톡시)]-1,2-부탄디올을 메탄올 50ml와 캄포르술폰산 0.5g으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 아세톤=5:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 오일로서 표제의 화합물 2.53g(수율 67％)을 제공하였다.
(S)-4-아지도-2-0-(디이소프로필 포스포노메톡시)-1-0-메탄술포닐-1,2-부탄디올
메틸렌 클로라이드 30ml 내 (S)-4-아지도-2-0-[(디이소프로필포스포노메톡시)]-1,2-부탄디올(2.50g, 8.08 mmol) 용액에 메실 클로라이드(1.11g, 9.7mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 트리에틸아민(1.64g, 16.16mmol)을 30분간 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 포화 소디움 바이카보네이트(40ml)를 첨가하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(75ml x 2)로서 추출하였다. 결합된 추출물을 마그네슘 술페이트에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 아세톤=5:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 오일로서 표제의 화합물 3.05g(수율 97％)을 제공하였다.
(S)-4-아지도-2-0-(디이소프로필포스포노메톡시)-1-0-메탄술포닐-1,2-부탄디올
메틸렌 클로라이드 30ml 내 (S)-4-아지도-2-0[(디이소프로필포스포노메톡시)]-1,2-부탄디올(2.50g, 8.08mmol) 용액에 메실 클로라이드(1.11g, 9.7mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 트리에틸아민(1.64g, 16.16mmol)을 30분간 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였고, 포화 소디움 바이카보네이트(40ml)를 첨가하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(75ml x 2)로서 추출하였다. 결합된 추출물을 마그네슘 술페이트에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 아세톤=5:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 오일로서 표제의 화합물 3.05g(수율 97％)을 제공하였다.
(S)-2-아미노-9-[4-아지도-2-(디이소프로필 포스포노메톡시)]부틸]-6-클로로퓨린
(S)-2-아미노-9-[4-아지도-2-(디이소프로필 포스포노메톡시)]부틸]-6-클로로퓨린(1.0g, 2.58mmol)을 건조 N',N'-디메틸포름아미드 10ml내 2-아미노-6-클로로퓨린(0.53g, 3.10mmol) 및 세슘 카보네이트(1.26g, 3.87mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 95-100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드로서 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 아세톤=3:1 내지 0:1; 두번째, 메틸렌 클로라이드: 메탄올=15:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 점성 오일로서 표제의 화합물 681mg(수율 57％)을 제공하였다.
(S)-4-아지도-2-(포스포노메톡시)부틸구아닌
(S)-아지도에틸-PMEG
브로모트리메틸실란(1.99g, 13mmol)을 질소 분위기하에 무수 아세토니트릴 7 ml내 (S)-2-아미노-9-[4-아지도-2-(디이소프로필 포스포노메톡시]부틸-6-클로로퓨린(0.6g, 1.3mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공에서 건조하였다. 잔류물에 물(2ml)과 아세톤(15ml)을 첨가하였다. 잔류물에 물(2ml)과 아세톤(15ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 수집된 고체를 2N 염산 10ml에서 6시간 동안 환류에 부드럽게 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 물에서 결정화하여 결정체로서 표제의 화합물 287mg(수율 62％)을 제공하였다. mp 245℃ dec.
실시예 12 (S)-9-[4-아지도-2-(디이소프로필 포스포노메톡시)부틸]시토신 (S)-아지도에틸-PMEC
(S)-4-아지도-2-(디이소프로필포스포노메톡시)부틸시토신
(S)-4-아지도-2-0-(디이소프로필 포스포노메톡시)-1-0-메탄술포닐-1,2-부탄디올(1.0g, 2.58mmol)을 건조 N',N'-디메틸포름아미드 10ml내 시토신(0.34g, 3.10mmol) 및 세슘 카보네이트(1.26g, 3.87mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 95-100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드로서 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 메탄올=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 점성 오일로서 표제의 화합물 440mg(수율 42％)을 제공하였다.
무수 아세토니트릴 5ml내 (S)-4-아지도-2-(디이소프로피 포스포노메톡시)-부틸시토신(0.32g, 0.98mmol) 용액에 브로모트리메틸실란(1.49g, 9.75mmol)을 질소 분위기하에 천천히 첨가하였다. 용액을 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공에서 건조시켰다. 잔류물에 물(2ml)과 아세톤(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨후, 원생성물을 역상 컬럼에서 플래쉬 크로마토그래피(C18, 물: 메탄올 = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제하였다. 수집된 생성물을 메탄올과 물에서 재결정하여 결정체로서 표제의 화합물 194mg(수율 63％)을 제공하였다.
mp 247℃ dec.

Claims (10)

  1. 다음식에서 R이 아지도메틸 또는 아미노메틸일 때 B가 아데닌이 아니며 R이 아지도메틸 또는 아지도에틸일 때, B가 시토신이 아니라는 조건하에 다음식의 화합물 및 모노에스테르, 디에스테르, 및 상응하는 염, 히드레이트, 솔베이트, R 또는 S이성체 및 그의 라세믹 혼합물 RS:
    상기식에서 B는 아데닌, 크산틴, 히포크산틴, 구아닌, 8-브로모구아닌, 8-클로로구아닌, 8-아미노구아닌, 8-히드라지노구아닌, 8-히드록시구아닌, 8-메틸구아닌, 8-티오구아닌, 2-아미노퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 티민, 시토신, 우라실, 5-브로모우라실, 5-요도우라실, 5-에틸우라실, 5-프로필우라실, 5-비닐우라실, 및 5-브로모비닐우라실중에서 선택된 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R은 아지도 또는 아미노에 의해 치환되는 탄소원자 1-2개의 직쇄 알킬, 탄소원자 2-6개의 직쇄 또는 측쇄 알켄일, 탄소원자 2-6개의 직쇄 또는 측쇄 알킨일이다.
  2. 제1항에 있어서, B가 구아닌, 아데닌, 우라실, 티민 또는 시토신이고; R이 아지도 또는 아미노에 의해 치환된 탄소원자 1-2개의 직쇄 알킬, 탄소원자 2-3개의 직쇄 알켄일 또는 탄소원자 2-3개의 직쇄 알킨일인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, B가 구아닌, 아데닌, 우라실, 티민 또는 시토신이고; R이 -CH2N3, -CH2CH2N3, -CH2NH2, -CH2CH2N2, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, 또는 -C=CH이며, 화합물이 R 또는 S 이성체 또는 그의 라세믹 혼합물인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, (RS) 또는 (R) 또는 (S)-9[(2-비닐-2-포스포노메톡시)에틸]구아닌인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, (RS) 또는 (R) 또는 (S)-9[(2-비닐-2-포스포노메톡시)에틸]티민인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (RS) 또는 (R) 또는 (S)-9[(2-비닐-2-포스포노메톡시)에틸]시토신인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, (RS) 또는 (R) 또는 (S)-[3-아지도-2-포스포노메톡시)프로필]구아닌인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, (RS) 또는 (R) 또는 (S)-[3-아지도-2-포스포노메톡시)프로필]티민인 화합물.
  9. 약리적으로 허용되는 담체와 조합하여 제1항의 화합물 또는 그의 약리적으로 허용되는 염, 모노 또는 디에스테르, 히드레이트 또는 솔베이트의 항-HIV 치료 유효량으로 이루어진 약제 조성물.
  10. 다음식에서 R이 아지도메틸 또는 아미노메틸일 때 B가 아데닌이 아니며 R이 (S)아지도메틸일 때, B가 티민이 아니며 R이 (S)아지도에틸일 때, B가 구아닌이 아니라는 조건하에 다음식의 화합물 및 그의 모노에스테르, 디에스테르, 및 상응하는 염, 히드레이트, 솔베이트, R 또는 S이성체 및 라세믹 혼합물 RS:
    상기식에서 B는 아데닌, 크산틴, 히포크산틴, 구아닌, 8-브로모구아닌, 8-클로로구아닌, 8-아미노구아닌, 8-히드라지노구아닌, 8-히드록시구아닌, 8-메틸구아닌, 8-티오구아닌, 2-아미노퓨린, 2,6-디아미노퓨린, 티민, 우라실, 5-브로모우라실, 5-요도우라실, 5-에틸우라실, 5-프로필우라실, 5-비닐우라실, 및 5-브로모비닐우라실중에서 선택된 퓨린 또는 피리미딘 염기이고; R은 아지도 또는 아미노에 의해 치환되는 탄소원자 1-2개의 직쇄 알킬, 탄소원자 2-6개의 직쇄 또는 측쇄 알켄일, 탄소원자 2-6개의 직쇄 또는 측쇄 알킨일이다.
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