JP2007523180A - Ｈｉｖ感染治療に有用なヌクレオシドホスホネート誘導体 - Google Patents

Ｈｉｖ感染治療に有用なヌクレオシドホスホネート誘導体 Download PDF

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JP2007523180A
JP2007523180A JP2006554233A JP2006554233A JP2007523180A JP 2007523180 A JP2007523180 A JP 2007523180A JP 2006554233 A JP2006554233 A JP 2006554233A JP 2006554233 A JP2006554233 A JP 2006554233A JP 2007523180 A JP2007523180 A JP 2007523180A
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    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Abstract

本発明は、一般式（１）のヌクレオシドホスホネート誘導体を投与し、ＨＩＶ感染を治療する方法に関する。

Description

本発明は、下記一般式（１）で表されるヌクレオシドホスホネート誘導体、薬剤学的に許容しうるその塩、立体化学的異性体を投与することを含むＨＩＶ感染を治療する方法、及びその製造方法に関する。
本発明は、下記一般式（１）で表されるヌクレオシドホスホネート誘導体、薬剤学的に許容しうるその塩、立体化学的異性体を投与することを含むＨＩＶ感染を治療する方法、及びその製造方法に関する。
Figure 2007523180
 式中、
Figure 2007523180
 は、単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５−アミノアルキル、又はＣ１−Ｃ５−アルコキシを示し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素を示すか、又はハロゲン（特に、フッ素）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ７−Ｃ１０−フェニルアルコキシ及びＣ２−Ｃ５−アシルオキシよりなる群から選ばれる１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、又はＣ１−Ｃ７−アシル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール又は所望により置換されたカルバモイルを示すか、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６を示し（ここで、ｍは１〜１２の整数である）、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は窒素及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を示し、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｚ）−、＝Ｃ（Ｚ）−、−Ｎ（Ｚ）−、＝Ｎ−、−ＳｉＨ（Ｚ）−、又は＝Ｓｉ（Ｚ）−を示し（ここで、Ｚは水素、ヒドロキシ又はハロゲンを示すか、又はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、アリル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アミノアルキル又はフェニルを示す）、
Ｑは、下記一般式の基を示し：
Figure 2007523180
 ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ又はハロゲンを示すか、又はそれぞれニトロ又はＣ１−Ｃ５−アルコキシにより所望により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、アリル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、又はフェノキシを示すか、又はニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシにより所望により置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールチオを示すか、又はＣ６−Ｃ１２−アリ−ルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ又は
Figure 2007523180
 の構造を示し、
ここで、ｎは１又は２の整数であり、Ｙ１はＯ、ＣＨ２又はＮ−Ｒ（ＲはＣ１−Ｃ７−アルキル又はＣ６−Ｃ１２−アリールを示す）を示す。
プリン又はピリミジン誘導体は、抗癌及び抗ウイルス活性を有し、ＡＺＴ、３ＴＣ、ＡＣＶをはじめとする１０余種以上の化合物が既に商品化された。特に、非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体は、抗ウイルス剤としての薬効に優れており、ｃｉｄｏｐｏｖｉｒが抗ウイルス剤として既に商品化され、現在もＰＭＥＡ及びＰＭＰＡを含む多くの化合物が臨床実験段階に入っている。しかし、既に開発された上記化合物は毒性や薬理活性面で完全でなく、従って、優れた活性だけでなく毒性のない化合物の開発が依然として求められている。これまで報告されたプリン又はピリミジン誘導体や非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体の既存の研究は次の通りである。
特許： ＵＳ ５８１７６４７； ＵＳ ５９７７０６１； ＵＳ ５８８６１７９； ＵＳ ５８３７８７１； ＵＳ ６０６９２４９； ＷＯ９９／０９０３１； ＷＯ９６／０９３０７； ＷＯ９５／２２３３０； ＵＳ ５９３５９４６； ＵＳ ５８７７１６６； ＵＳ ５７９２７５６
Ｊｏｕｒｎａｌｓ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ １２（１９９９），８１−９５；Ｎａｔｕｒｅ ３２３（１９８６），４６４； Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３１（１９９０），１５７１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１９９９），２０６４； Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８５（２０００），２５１； Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５（１９９４），５７−６３； Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０（２０００）２６８７―２６９０； Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６０（２０００），１９０７−１９１３； Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ８（１９９７）５５７−５６４； Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４２（１９９９）２８８５−２８９２
従って、本発明の目的は、抗ウイルス剤として優れた用途を持つ一般式（１）の化合物、薬剤学的に許容しうるその塩又は異性体を提供することにある。
本発明の他の目的は、一般式（１）の化合物を製造する方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、一般式（１）の化合物の製造のために有利に使われる中間体を提供することにある。
本発明にかかる一般式（１）の化合物は、下記のように、天然の塩基、例えば、アデニン、グアニジン、ウラシル、チミン、シトシン又はその誘導体を含有する一種のヌクレオシドホスホネート誘導体である。
Figure 2007523180
 （式中、
Figure 2007523180
 は、単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５−アミノアルキル、又はＣ１−Ｃ５−アルコキシを示し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素を示すか、又はハロゲン（特に、フッ素）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ７−Ｃ１０−フェニルアルコキシ及びＣ２−Ｃ５−アシルオキシよりなる群から選ばれる１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、又はＣ１−Ｃ７−アシル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール又は所望により置換されたカルバモイルを示すか、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６を示し（ここで、ｍは１〜１２の整数である）、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は窒素及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を示し、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｚ）−、＝Ｃ（Ｚ）−、−Ｎ（Ｚ）−、＝Ｎ−、−ＳｉＨ（Ｚ）−、又は＝Ｓｉ（Ｚ）−を示し（ここで、Ｚは水素、ヒドロキシ又はハロゲンを示すか、又はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、アリル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アミノアルキル又はフェニルを示す）、
Ｑは、下記一般式の基を示し：
Figure 2007523180
 ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ又はハロゲンを示すか、又はそれぞれニトロ又はＣ１−Ｃ５−アルコキシにより所望により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、アリル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、又はフェノキシを示すか、又はニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシにより所望により置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールチオを示すか、又はＣ６−Ｃ１２−アリ−ルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ、又は
Figure 2007523180
 の構造を示し、
ここで、ｎは１又は２の整数であり、Ｙ１はＯ、ＣＨ２又はＮ−Ｒ（ＲはＣ１−Ｃ７−アルキル又はＣ６−Ｃ１２−アリールを示す）を示す。
本発明にかかる一般式（１）の化合物は、置換基の種類によって、その構造内に１つ以上の不斉炭素原子を持つことができるので、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在し、又はラセミ体を含有するそれらの混合物の形態でも存在し得る。また、二重結合が構造内に存在する場合、Ｅ又はＺ異性体の形態で存在し得る。従って、本発明はこのような全ての異性体又はこれらの混合物もまた含む。
本発明に係る一般式（１）の化合物はまた薬剤学的に許容しうる塩を形成することができる。このような薬剤学的に許容しうる塩は、薬剤学的に許容しうるアニオンを含有する無毒性酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸との塩、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩を含み、特に好ましくは硫酸、メタンスルホン酸又はハロゲン化水素酸等である。
強力な薬剤学的活性を示す一般式（１）の化合物のうち、好ましい化合物は、
Figure 2007523180
 は、単結合を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５−アミノアルキル、又はＣ１−Ｃ５−アルコキシを示し、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素を示すか、又はフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びフェノキシよりなる群から選ばれる１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、又はＣ１−Ｃ５−アルキルにより置換されたカルバモイルを示すか、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６を示し（ここで、ｍは１〜１２の整数である）、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は窒素及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を示し、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｚ）−を示し（ここで、Ｚは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルを示す）、
Ｑは、下記一般式の基を示し：
Figure 2007523180
 ここで、Ｘ１は、水素、アミノ、ヒドロキシ又はハロゲンを示すか、又はそれぞれニトロ又はＣ１−Ｃ５−アルコキシにより所望により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はフェノキシを示すか、又はニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシにより所望により置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールチオを示すか、又はＣ６−Ｃ１２−アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ又は
Figure 2007523180
 の構造を示し、
ここで、ｎは、１又は２の整数であり、Ｙ１は、Ｏ、ＣＨ２又はＮ−Ｒ（ＲはＣ１−Ｃ７−アルキルである）を示し、及び
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、又はＣ１−Ｃ７−アルキルアミノを示す。
最も好ましい化合物は
Figure 2007523180
 は単結合を示し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素を示し、Ｒ２は、水素又はメチルを示し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル又は２，２，２−トリフルオロエチルを示し、Ｙは、−Ｏ−を示し、
Ｑは、
Figure 2007523180
 を示し、ここで、Ｘ１は、水素、ヒドロキシ、エトキシ、４−メトキシフェニルチオ又は４−ニトロフェニルチオを示し、及びＸ２は、アミノを示す。
本発明の化合物は、抗ウイルス剤、特に、ヒト免疫欠乏ウイルス（ＨＩＶ）に対する薬剤として有用である。
本発明にかかる一般式（１）の化合物の代表的な例は下記表１〜表７に示した。
表１ａ
Figure 2007523180
 表１ｂ
Figure 2007523180
 表１ｃ
Figure 2007523180
表１ｄ
Figure 2007523180
表１ｅ
Figure 2007523180
表１ｆ
Figure 2007523180
表２ａ
Figure 2007523180
表２ｂ
Figure 2007523180
表２ｃ
Figure 2007523180
表２ｄ
Figure 2007523180
表２ｅ
Figure 2007523180
表３ａ
Figure 2007523180
表３ｂ
Figure 2007523180
表４
Figure 2007523180
表５
Figure 2007523180
表６
Figure 2007523180
表７
Figure 2007523180
上記表１〜表７に示された化合物のうち、特に好ましい化合物は下記の通りである。
（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１）；
３−［（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物２）；
（｛１−［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物３）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物４）；
（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物５）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物６）；
（｛１−［（２−アミノ−６−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物７）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−６−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物８）；
（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物９）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１０）；
（｛１−［（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１１）；
３−［（｛１−［（２−アミン−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１２）；
［（１−｛［２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物１５）；
３−｛［（１−｛［２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチル｝−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１６）；
［（１−｛［２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物１７）；
３−｛［（１−｛［２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチル｝−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１８）；
（｛１−［（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１９）；
３−［（｛１−［（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物２０）；
（｛１−［（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物２１）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物２２）；
（｛１−［（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物２３）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物２４）；
（｛１−［（２−アミノ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物２５）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物２６）；
［（１−｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物３１）；
８，８−ジメチル−３−｛［（１−｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチル｝−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物３２）；
［（１−｛［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物３７）；
３−｛［（１−｛［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチル｝−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物３８）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物４５）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物４６）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物４７）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物４８）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物４９）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物５２）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−６−イソプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物５３）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物５４）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）［（１−｛［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物５８）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）［（１−｛［２−アミノ−６−（フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物６１）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物６２）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物６３）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物６４）；
［（１−｛［２−アミノ−６−（フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物６５）；
｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物６６）；
３−（｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物６８）；
ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物６９）；
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物７０）；
ビス｛［（エトキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物７１）；
ビス｛［（イソブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物７２）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−９−メチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファデカ−１−イル３−メチルブタノエート（化合物７４）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８−メチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イル２−メチルプロパノエート（化合物７８）；
３−（｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物７９）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−３，７−ジオキソ−７−（１−ピロリジニル）−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファヘプト−１−イル１−ピロリジンカルボキシレート（化合物８０）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−３，７−ジオキソ−７−（１−ピペリジニル）−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファヘプト−１−イル１−ピペリジンカルボキシレート（化合物８１）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−７−（４−モルホリニル）−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファヘプト−１−イル４−モルホリンカルボキシレート（化合物８２）；
ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝［（１−｛［２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物８３）；
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝［（１−｛［２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物８４）；
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物８５）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−７−シクロペンチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファヘプト−１−イルシクロペンタンカルボキシレート（化合物８６）；
３−（｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物８７）；
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物８８）；
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物８９）；
３−［（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−９−メチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファデカ−１−イル３−メチルブタノエート（化合物９０）；
３−［（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−７−シクロペンチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファヘプト−１−イルシクロペンタンカルボキシレート（化合物９１）；
ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物９２）；
ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物９３）；
｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物９５）；
｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物９６）；
（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物９７）；
（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物９８）；
｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物９９）；
｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物１００）；
｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物１０１）；
（｛１−［（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１０２）；
（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１０３）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１０５）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１０６）；
３−［（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１０７）；
３−（｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１０８）；
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝［（１−｛［２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−２−メチルシクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物１０９）；
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物１１０）；
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物１１２）；
ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物１１３）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物１１４）；
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物１１５）；
ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物１１６）；
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物１１７）；
３−（｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１１８）；
（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝アミノ）メチルホスホン酸（化合物１１９）；
（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝アミノ）メチルホスホン酸（化合物１２０）；
（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝アミノ）メチルホスホン酸（化合物１２１）；
［｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝（メチル）アミノ］メチルホスホン酸（化合物１２２）；
［｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝（エチル）アミノ］メチルホスホン酸（化合物１２５）；
３−｛［｛（１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル）（メチル）アミノ）メチル｝−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１２６）；
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝［｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝（メチル）アミノ］メチルホスホネート（化合物１２７）；
３−｛［｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝（エチル）アミノ］メチル｝−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１２９）；
（Ｅ）−２−｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エテニルホスホン酸（化合物１３０）；
（Ｅ）−２−｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エテニルホスホン酸（化合物１３１）；
（Ｅ）−２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エテニルホスホン酸（化合物１３２）；
３−（（Ｅ）−２−｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エテニル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１３３）；
３−（（Ｅ）−２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エテニル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１３４）；
（Ｅ）−２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝−１−プロペニルホスホン酸（化合物１３７）；
２−｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エチルホスホン酸（化合物１３８）；
２−｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エチルホスホン酸（化合物１３９）；
２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エチルホスホン酸（化合物１４０）；
２−［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］エチルホスホン酸（化合物１４１）；
２−｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝プロピルホスホン酸（化合物１４２）；
２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝プロピルホスホン酸（化合物１４３）；
２−｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝プロピルホスホン酸（化合物１４４）；
３−（２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝プロピル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１４５）；
（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１４６）；
（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１４７）；
（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１４８）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１４９）；
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１５０）；
３−［（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１５１）；
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物１５２）；及び
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝［（１−｛［２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物１５３）。
本発明にかかる一般式（１）の化合物は下記に説明したような方法で製造することができる。従って、本発明の他の目的は、このような製造方法を提供することにある。しかし、本発明にかかる化合物の製造方法、例えば、反応物質、反応溶媒、塩基、反応物質の使用量等などの反応条件は下記の説明に限定されるものではない。本発明の化合物は、また本明細書の記載や公知文献に開示された種々の合成方法を所望により組合わせることによって好適に製造でき、このような組合わせは本発明が属する技術分野の通常の技術によって容易に行うことができる。
本発明にかかる一般式（１）の化合物は、
（ａ）下記一般式（２）の化合物を下記一般式（３）の化合物と反応させ、一般式（１）の化合物を得、
（ｂ）下記一般式（９）の化合物を一般式（３）の化合物と反応させ、下記一般式（１０）の化合物を生成させ、一般式（１０）の化合物をルイス酸の存在下で加水分解して下記一般式（１ａ）の化合物を得るか、又は
（ｃ）一般式（１ａ）の化合物にＲ４′及びＲ５′基を導入して下記一般式（１ｂ）の化合物を得るか、又はさらに、得られた化合物をさらに通常の変換方法に付すことを特徴として製造できる（ＵＳＰ６，０３７，３３５、５，９３５，９４６及び５，７９２，７５６参照）
Figure 2007523180
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＹは、前記と同義であり、Ｌは、離脱基を示し、
Figure 2007523180
式中、Ｑは前記と同義であり、
Figure 2007523180
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ及びＬは、前記と同義であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立的にそれぞれ所望により置換されたアルキルを示し、
Figure 2007523180
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ、Ｑ、Ｒ９及びＲ１０は、前記と同義であり、
Figure 2007523180
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ及びＱは、前記と同義であり、
Figure 2007523180
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ及びＱは、前記と同義であり、
Ｒ４′及びＲ５′は水素を除いたＲ４及びＲ５を示す。
一般式（１）の化合物を製造する上記方法（ａ）〜（ｃ）において、反応は溶媒中及び塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、１−メチル−２−ピロリジノン及びジメチルアセトアミドよりなる群から選ばれる１つ以上が挙げられ、塩基としては水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ｔ−ブトキシドカリウム、水素ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、炭酸セシウム及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミドよりなる群から選ばれる１つ以上が挙げられる。方法（ｂ）で使用可能なルイス酸は、トリメチルシリルハロゲン化物が挙げられる。さらに、一般式（１ａ）の化合物内にＲ４′及びＲ５′基を導入する方法（ｃ）で、この化合物は、塩基の存在下でアルキルハロゲン化物とエーテル化反応させるか、チオニルクロリド、オキサリルクロリド又は五塩化リンで処理してジクロロホスホネート誘導体を製造した後、この化合物を好適なアルコール又はアミンと反応させて目的とする化合物を得る。
上記方法で出発物質として用いられる一般式（２）のホスホネート化合物は、それ自体が新規な化合物である。従って、本発明の他の目的は一般式（２）の化合物を提供することにある。
一般式（２）の化合物中で、ＹがＯ、Ｒ１が水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ水素又はアルキル、すなわち、下記一般式（８）の化合物は下記のようにして製造することができる。
（ｉ）アルコール基が保護された下記一般式（４）のエチルグリコレートをチタンテトライソプロポキシド［Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４］の存在下でエチルマグネシウムブロミド［Ｃ２Ｈ５ＭｇＢｒ］又はそれに対応するアルキルマグネシウムブロミド又はアルキルマグネシウムクロリドと反応させ、
（ｉｉ）生成する下記一般式（５）のシクロプロパノールを塩基の存在下で下記一般式（６）の化合物とエーテル化反応させて下記一般式（７）のホスホネート化合物を得、
（ｉｉｉ）一般式（７）の生成化合物のアルコール保護基を除去して離脱基（Ｌ）を導入して、下記一般式（８）で示される化合物を製造する。
Figure 2007523180
 式中、Ｐ１は、アルコール保護基、好ましくはベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、又はｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）を示し、
Figure 2007523180
 式中、Ｐ１は、前記と同義であり、Ｒ２′、Ｒ３′、Ｒ７′及びＲ８′は、それぞれ水素又はアルキルを示し、
Figure 2007523180
 式中、Ｌ、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義であり、
Figure 2007523180
 式中、Ｐ１、Ｒ２′、Ｒ３′、Ｒ７′、Ｒ８′、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義であり、
Figure 2007523180
 式中、Ｌ、Ｒ２′、Ｒ３′、Ｒ７′、Ｒ８′、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。
上記一般式（８）の最も簡単な化合物を製造する方法（すなわち、Ｒ２′、Ｒ３′、Ｒ７′及びＲ８′はすべて水素）を要約して下記反応式１に示した。
反応式１
Figure 2007523180
上記製造方法の具体的な反応条件は下記製造例及び実施例を参照することができる。
また、一般式（２）の化合物中でＹが−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ水素である下記一般式（１１）の化合物は下記の反応式２に示した方法により合成することができる。
Figure 2007523180
 式中、Ｌ、Ｒ４及びＲ５は前記の同義である。
反応式２
Figure 2007523180
反応式２を下記に簡単に説明する。（ｉ）公知方法（参照：ＪＯＣ，１９７５，Ｖｏｌ．４０，２９６９−２９７０）によって、ジアルキルマロネートをジハロエタンと反応させ、２−位にシクロプロピル基が導入されたマロン酸を得る。（ｉｉ）マロン酸を還元させて得られたジオール化合物の一つのヒドロキシ基に適当な保護基（Ｐ１は前記と同義）を導入した後、もう一つのヒドロキシ基をアルデヒド基に酸化させた。（ｉｉｉ）得られたアルデヒド化合物をテトラアルキルメチレンジホスホネートと反応させて所望のホスホネートを得る。（ｉｖ）得られたホスホネート化合物を還元して不飽和結合を含まない化合物を製造して得られた化合物のアルコール保護基（Ｐ１）を除去した後、離脱基（Ｌ）を導入して一般式（１１）の化合物を製造する。
さらに、一般式（２）の化合物中で、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ水素である下記一般式（１２）の化合物は下記反応式３に示される方法によって製造することができる。
Figure 2007523180
 式中、Ｌ、Ｒ４及びＲ５は前記と同義である。
反応式３
Figure 2007523180
反応式３について簡単に説明すれば次の通りである。（ｉ）ジエチル１，１−シクロプロピルジカルボキシルレートを選択的に加水分解してモノカルボン酸を得る。（ｉｉ）モノカルボン酸に公知のクルチウス反応（参照：Ｓ．Ｌｉｎｋｅ，Ｇ．Ｔ．Ｔｉｓｕｅ ａｎｄ Ｗ．Ｌｏｗｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，８９，６３０８）によってアミン基を導入する。（ｉｉｉ）アミン基に適当な保護基［Ｐ２はカルバメート又は種々のベンジル保護基、又はアルキル基（メチル、エチル等）であってもよい］を導入する。（ｉｖ）反対側のエステル基を還元してヒドロキシ基に転換させた後、ここに保護基を導入する（Ｐ１は前記と同義）。（ｖ）保護基が導入された化合物を水素化ナトリウムの存在下でメチルヨージドと反応させてアミン基にメチル基を導入する。（ｖｉ）アミンの保護基を除去した後、ジアルキルブロモメチルホスホネートと反応させて目的とするホスホネート化合物を得る。（ｖｉｉ）得られたホスホネート化合物からアルコール保護基（Ｐ１）を除去して離脱基（Ｌ）を導入して一般式（１２）の化合物を製造する。
上記製造方法の具体的な反応条件は下記製造例及び実施例を参照することができる。
反応完結後、生成物は通常的な後処理方法、例えば、クロマトグラフィー、再結晶化などの方法により分離及び精製することができる。
本発明にかかる一般式（１）の化合物は抗ウイルス剤として有用に用いることができる。従って、本発明の他の目的は薬剤学的に許容しうる担体と共に、一般式（１）の化合物、その薬剤学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物又は異性体を有効成分として含むことを特徴とする抗ウイルス剤疾病治療用組成物を提供することにある。
本発明にかかる活性化合物を臨床目的で使用するとき、好ましくは、一般的に１日当り体重１ｋｇ当たり０．１〜１０，０００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇの範囲で投与する。１日の全投与量は１回又は数回に分けて投与することができる。しかし、患者に対する具体的な投与量は用いられる具体的な化合物、体重、性別又は対象患者の健康状態、食事療法、投与時間又は方法、排泄率、薬剤の混合率、疾患の重症度等によって変化する。
本発明の化合物は注射用及び経口用製剤で投与できる。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は公知の技術によって好適な分散剤、湿潤剤又は懸濁剤を使用して製造できる。この時、用い得る溶媒には水、リンゲル液及び等張性ＮａＣｌ溶液が含まれ、滅菌不揮発性油（ｆｉｘｉｎｇ ｏｉｌ）は通常の溶媒又は懸濁媒質として用いられる。モノ−、ジ−グリセリドを含むあらゆる無刺激性不揮発性油もこのような目的で使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸は注射用製剤に使用され得る。
経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が可能であり、特にカプセル剤と錠剤が有用である。また、錠剤及び丸剤は腸溶性製剤に製造することが好ましい。固体投与形態は本発明にかかる一般式（１）の活性化合物をスクロース、ラクトース、澱粉等の一つ以上の不活性希釈剤、マグネシウムステアレートのような滑沢剤、崩壊剤及び結合剤よりなる群から選ばれる担体と混合することによって製造できる。
本発明の化合物を臨床的に投与して目的とする抗ウイルス効果を得ようとする場合に、一般式（１）の活性化合物は公知の抗癌剤又は抗ウイルス剤から選ばれる１つ以上の成分と同時に投与することができる。
しかし、本発明にかかる化合物を含有する製剤は上述したものに制限されるものではなく、癌又はウイルスの治療及び予防に有用な製剤であれば、いずれも含むことができる。
下記製造例（１−３５）及び実施例（１−５２）は、本願に、参考として含まれるＣｈｏｉらによる国際出願公開ＷＯ０２／０５７２８８号の第３８−８３頁に記述された。
製造例１
１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロパノールの合成
文献（参照：Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．０７，１０５３−１０５４，１９９９）の記載に従って、次のように表題化合物を製造した。１２ｇ（３５ｍｍｏｌｅ）のエチル２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝アセテートを２００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解して２．２ｍＬのチタンテトライソプロポキシドを添加した。混合物に２９．２ｍＬのエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３．０Ｍ）をゆっくり添加し、反応液を常温で１２時間攪拌した。２０ｍＬの飽和塩化アンモニウムを添加して反応を終結させた。減圧下蒸留して溶媒として使用したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を約１５０ｍＬ除去した後、反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで反応物を２回抽出した。酢酸エチル抽出液を減圧下蒸留して白色固体状の表題化合物１１．４ｇ（収率１００％）を得た。
Figure 2007523180
製造例２
ジイソプロピル｛［１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネートの合成
製造例１で得た化合物６．５ｇを１０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、３２ｍＬのリチウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した後、生成混合物を１０分間攪拌した。混合液に７．０ｇのジイソプロピルブロモメチルホスホネートを添加した後、温度を４０℃に上げて混合物を４時間攪拌した。減圧下蒸留してジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を除去し、残留物に４０ｍＬの飽和塩化アンモニウムを添加した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を減圧下蒸留して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１、ｖ／ｖ）により精製して表題化合物６．８ｇ（収率７０％）を得た。
Figure 2007523180
製造例３
ジイソプロピル｛１−［（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネートの合成
製造例２で得た化合物８．３ｇを１００ｍＬのメタノールに溶解し、３．１ｇのフッ化アンモニウムを加えた後、生成混合物を２時間還流下加熱した。反応終結後、メタノールを減圧下蒸留して除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して表題化合物３．６ｇ（収率８２％）を得た。
Figure 2007523180
製造例４
｛１−［（ジイソプロポキシホスホリル）メトキシ］シクロプロピル｝メチルメタンスルホン酸塩の合成
製造例３で得た化合物１．５ｇを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０．８５ｍＬのトリエチルアミンと０．８４ｇのメタンスルホニルクロリドを加えた後、生成混合物を３０分間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を中止させた。ジクロロメタンで生成物を抽出し、ジクロロメタンを減圧下蒸留して除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１、ｖ／ｖ）により精製して表題化合物１．６３ｇ（収率８１％）を得た。
Figure 2007523180
製造例５
ジイソプロピル（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
 製造例４で得た化合物４３０ｍｇを１８ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、５７．６ｍｇ（６０％の純度）の水素化ナトリウムと１６２ｍｇのアデニンを添加した後、生成混合物を４時間還流下加熱した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を中止させた。酢酸エチルで生成物を抽出した後、酢酸エチル抽出液を減圧下蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）に
より精製して表題化合物２０１ｍｇ（収率４４％）を得た。
Figure 2007523180
製造例６
ジイソプロピル（｛１−［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
 製造例４で得た化合物１．６４ｇを７０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、２１９ｍｇ（６０％の純度）の水素化ナトリウムと７７３ｍｇの２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリンを添加した後、生成混合物を８０℃以下の温度で加熱しながら、４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を中止させた。酢酸エチルで生成物を抽出した後、酢酸エチル抽出液を減圧下蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して表題化合物７６５ｍｇ（収率４０％）を得た。
Figure 2007523180
製造例７
ジイソプロピル［（１｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
 製造例４で得た化合物１１８ｍｇとチミンを製造例６と同様に反応させて表題化合物２６ｍｇ（収率２１％）を得た。
Figure 2007523180
製造例８
１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルシクロプロパノールの合成
Figure 2007523180
 文献（Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．０７，１０５３―１０５４，１９９９参照）の記載に従って次のように表題化合物を製造した。５０ｇ（１４６ｍｍｏｌｅ）のエチル２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝アセテートを７００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、３０．０ｍＬのチタンテトライソプロポキシドを加えた。混合物に２９０ｍＬのプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ）を−１０℃でゆっくり添加し、反応液を常温で１２時間攪拌した。２００ｍＬの飽和塩化アンモニウムを添加して反応を終結させた。減圧下蒸留して溶媒として使用したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を除去した後、反応混合物を２０００ｍＬのｎ−ヘキサンで反応物を２回抽出した。ｎ−ヘキサン抽出液を減圧下蒸留し、シリカゲルカラムで精製して表題化合物４２ｇを得た。
Figure 2007523180
製造例９
ジイソプロピル｛［１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例８で得た化合物４．２ｇを製造例２と同様に反応させて表題化合物３．３ｇを得た。
Figure 2007523180
製造例１０
ジイソプロピル｛１−［（ヒドロキシメチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例９で得た化合物３．３ｇを製造例３と同様に反応させて表題化合物１．７ｇを得た。
Figure 2007523180
製造例１１
ジイソプロピル（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
 製造例１０で得た化合物１．５ｇを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０．８５ｍＬのトリエチルアミンと０．８４ｇのメタンスルホニルクロリドを加えた後、生成混合物を３０分間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を中止させた。ジクロロメタンで生成物を抽出し、ジクロロメタンを減圧下蒸留して濃縮した。残留物を精製することなく次の反応に利用した。
Figure 2007523180
上記で得られたメタンスルホン酸塩４３０ｍｇを１８ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、５７．６ｍｇ（６０％の純度）の水素化ナトリウムと１６２ｍｇのアデニンを添加した。反応混合物を４時間かけて還流下加熱した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を中止させた。酢酸エチルで生成物を抽出し、酢酸エチル抽出液を減圧下蒸留して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製して表題化合物２０１ｍｇ（収率４４％）を得た。
Figure 2007523180
製造例１２
ジイソプロピル（｛１−［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例１０で得た化合物をアデニンの代わりに６−クロログアニジン（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン）を使用したことを除いては製造例１１と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例１３
ジイソプロピル［（１｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝−２−メチルシクロプロピル）オキシ］メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例１０で得た化合物をアデニンの代わりにチミンを使用したことを除いては製造例１１と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例１４
１−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸の合成
Figure 2007523180
ジエチル１，１−シクロプロパンジカルボキシルレート２０ｇを１Ｎ ＮａＯＨ１０７ｍＬとエタノール２２０ｍＬで１６時間加水分解し、エタノールを減圧蒸留で除去した。酢酸エチルを用いて残っている出発物質を除去し、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧蒸留した。残留物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を９４％の収率で得た。
Figure 2007523180
製造例１５
エチル１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボキシルレートの合成
Figure 2007523180
製造例１４で得たカルボン酸１６ｇをジクロロメタンに溶解し、オキサリルクロリド１０．８ｍＬを滴加し、ジメチルホルムアミドを２滴添加した。反応混合物を常温で３時間攪拌した後、減圧蒸留でエトキシカルボニル１，１−シクロプロパンカルボニルクロリドを得た。この化合物を精製することなくジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解し、得られた混合物を水氷で冷却した。これに３６ｇのＮａＮ３を添加し、室温で３時間反応を行った。反応液を１００ｍＬの水及び２００ｍＬのジエチルエーテルでし、ジエチルエーテル抽出液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムで精製してアジド化合物を得た。
Figure 2007523180
上記で得たアジド化合物１３ｇにベンジルアルコール１１ｍＬを滴加した後、反応混合物を１００℃まで加熱すると、気体の発生と共に互いに活発に反応した。反応混合物をさらに１時間１００℃で加熱した後、常温まで冷却させて減圧蒸留でベンジルアルコールを除去した。残留物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例１６
ベンジル１−｛［ｔ−ブチル（ジフェニルシリル）オキシ］メチルシクロプロピル｝（メチル）カルバメートの合成
Figure 2007523180
製造例１５で得られたカルボキシルレート１３．２ｇをジエチルエーテルに溶解し、ＬｉＢＨ４ １．３ｇをジエチルエーテルに溶解させてゆっくり滴加した。反応混合物を１６時間常温で攪拌した後、メタノール５０ｍＬと１Ｎ ＨＣｌ ５ｍＬを滴加した。反応混合物を２時間攪拌し、沈澱物を吸引濾過で除去した後、濾液を減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムで精製してベンジル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルカルバメートを得た。
この化合物９．３ｇをジクロロメタンに溶解し、イミダゾール４．２ｇとｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド１３．５ｍＬを順次添加した。反応混合物を常温で４時間攪拌し、減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムで精製してベンジル１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピルカルバメートを得た。
Figure 2007523180
上記で得たカルバメート５．５ｇをＴＨＦに溶解してヨードメタン（ＭｅＩ）３．５ｍＬを滴加した後、ＮａＨ１ｇを添加した。反応混合物を４時間常温で攪拌した後、ジエチルエーテル１００ｍＬと水１００ｍＬで抽出した。ジエチルエーテル抽出液を減圧蒸留で濃縮して、残留物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例１７
ジイソプロピル［１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）（メチル）アミノ］メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例１６で得たカルバメート１．０ｇをエタノールに溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ １００ｍｇを加えた後、反応混合物を水素環境下で水素化反応させた。反応終結後、溶媒を減圧蒸留で除去した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンアミンを得た。
Figure 2007523180
上記で得られたメチルシクロプロパンアミン１．０ｇをジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１．０３ｍＬと（ジイソプロピルホスホリル）メチルトリフルオロメタンスルホン酸１．３ｍＬを滴加した。反応混合物を常温で４時間撹拌下に反応させた後、ジエチルエーテル １００ｍＬと水 １００ｍＬで抽出した。ジエチルエーテル抽出液の溶媒を減圧蒸留で諸除去し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例１８
ジイソプロピル（１−｛［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝（メチル）アミノ）メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
 製造例１７で得た化合物０．３２ｇをメタノールに溶解してフッ化アンモニウム１．５ｇを滴加した。反応混合物を６０℃で２４時間攪拌下に反応させた後減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムにより精製してメチルアミンジイソプロピルメチルホスホン１，１−シクロプロパンエチルアルコールを得た。
Figure 2007523180
上記で得た化合物を製造例４及び５と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例１９
ジイソプロピル（１−｛［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝（メチル）アミノ）メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例１７で得た化合物０．３２ｇをメタノールに溶解し、フッ化アンモニウム１．５ｇを滴加した。反応混合物を６０℃で２４時間攪拌下に反応させた後、減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムで精製してメチルアミンジイソプロピルメチルホスホン１，１−シクロプロパンエチルアルコールを得た。
Figure 2007523180
上記で得た化合物を製造例４及び６と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例２０
ジイソプロピル［（１−｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝シクロプロピル）（メチル）アミノ］メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例１７で得た化合物０．３２ｇをメタノールに溶解し、フッ化アンモニウム１．５ｇを滴加した。反応混合物を６０℃で２４時間攪拌下に反応させた後、減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムで精製してメチルアミンジイソプロピルメチルホスホン１，１−シクロプロパンエチルアルコールを得た。
Figure 2007523180
上記で得た化合物を製造例４及び７と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例２１
１−シクロプロパンジカルボン酸の合成
Figure 2007523180
 ５０％ＮａＯＨ１８７ｍＬにジエチルマロネート１５ｇを常温で溶解した。ベンジルトリエチル塩化アンモニウム２１．３ｇを添加し、生成混合物を１０分間攪拌した。１，２−ジブロモエタン１２．３ｇを反応液に添加し、常温で１８時間以上攪拌した。反応混合物に濃硫酸を滴加して中和させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下蒸留して白色固体状の表題化合物６．２ｇを得た。
Figure 2007523180
製造例２２
［１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メタノールの合成
Figure 2007523180
 テトラヒドロフラン３９ｇにリチウムアルミニウムハイドリード（ＬＡＨ）１５．３ｇを溶解し、製造例２１で得たカルボン酸１１．７ｇを０℃でゆっくり滴加した。反応液を１７時間還流させた。常温で１０％ＨＣｌを加えて反応を終結させた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下蒸留し、シリカゲルカラムにより精製してジオール化合物８．２ｇを得た。
Figure 2007523180
上記で得た化合物４００ｍｇを１２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＨ １８４ｍｇとｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）１．１６ｇを添加し、生成混合物を６時間還流させた。１０ｍＬの水を加えて反応を終結させた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下蒸留し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して表題化合物１．１ｇを得た。
Figure 2007523180
製造例２３
ジエチル（Ｅ）−２−［１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］エテニルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例２２で得た化合物２ｇを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、常温でＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド１．０３ｇとテトラプロピルアンモニウムパールテネート（ＴＰＡＰ）１０３ｍｇを添加した。反応混合物を常温で１時間程度攪拌した後、２０ｍＬの水を加えて反応を終結させた。反応液をジクロロメタンで抽出して抽出液を減圧下に濃縮してアルデヒド化合物２．０ｇを得た。
Figure 2007523180
テトラエチルメチレンジホスホネート１．７ｇを６０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。−７８℃で２６４ｍｇのＮａＨを加え、生成混合物を２０分間攪拌した後、上記で得たアルデヒド化合物１．９ｇを加えた。反応液を常温で１時間攪拌し、２０ｍＬの水を加えて反応を終結させた。反応液を酢酸エチルで抽出して抽出液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して表題化合物２．３２ｇを得た。
Figure 2007523180
製造例２４
ジエチル２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］エテニルホスホネートの合成
Figure 2007523180
 製造例２３で得た化合物を製造例３と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例２５
ジエチル２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エテニルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例２４で得た化合物を製造例４及び５と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例２６
ジエチル２−｛１−［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エテニルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例２４で得た化合物を製造例４及び６と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例２７
ジエチル２−（１−｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝シクロプロピル）エテニルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例２４で得た化合物を製造例４及び７と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例２８
１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロパノールの合成
Figure 2007523180
 文献（Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．０７，１０５３―１０５４，１９９９参照）の記載に従って次のように表題化合物を製造した。１０ｇ（２９ｍｍｏｌｅ）のエチル２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝アセテートを１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、６．０ｍＬのチタンテトライソプロポキシドを添加した。混合物に３７ｍＬのイソブチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ）を−１０℃でゆっくり添加し、反応液を常温で１２時間攪拌した。５０ｍＬの飽和塩化アンモニウムを添加して反応を終結させた。減圧蒸留で溶媒として使用したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を除去した後、反応混合物を５００ｍＬのｎ−ヘキサンで２回抽出した。ｎ−ヘキサン抽出液を減圧下蒸留し、シリカゲルカラムにより精製して表題化合物５．０ｇを得た。
Figure 2007523180
製造例２９
ジイソプロピル｛［１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
 製造例２８で得た化合物を製造例２と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例３０
ジイソプロピル｛１−［（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例２９で得た化合物を製造例３と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例３１
ジイソプロピル（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例３０で得た化合物を製造例１１と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例３２
ジイソプロピル（｛１−［（２−アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例３０で得た化合物を６−クロログアニジンの代わりに６−ヨードグアニジンを使用したことを除いては製造例１２と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例３３
ジイソプロピル［（１｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル）オキシ］メチルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例３０で得た化合物を製造例１３と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
製造例３４
１−［１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］−１−メチルアルコールの合成
Figure 2007523180
製造例２２で得た化合物６ｇをジクロロメタン１５０ｍＬに溶解した。ここにＮ−オキサイド３．０ｇ及びテトラプロピルアンモニウムパールテネート（ＴＰＡＰ）１０３ｍｇを常温で加えた。反応混合物を常温で約１時間攪拌した後、水２０ｍＬを加えて反応を中止させた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮してアルデヒド化合物６．０ｇを得た後、さらに精製することなく次の反応に利用した。
アルデヒド化合物５．２３ｇをＴＨＦ３５０ｍＬに溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ溶液）１０．３ｍＬをゆっくり加えた後、常温で１時間攪拌した。反応混合物に水０．５ｍＬ及びメタノール０．５ｍＬを加えて反応を中止させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／８、ｖ／ｖ）により精製して表題化合物３．５７ｇを得た。
Figure 2007523180
製造例３５
ジエチル（Ｅ）−２−１−［１−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］−１−プロペニルホスホネートの合成
Figure 2007523180
製造例３４で得た化合物４ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、ｎ−モルホリンＮ−オキサイド２．１ｇとテトラプロピルアンモニウムパールテネート（ＴＰＡＰ）２０９ｍｇを常温で加えた。反応混合物を常温で約１時間攪拌した後、水２０ｍＬを加えて反応を中止させた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮して化合物４．０ｇを得た後、さらに精製することなく次の反応に利用した。
テトラエチルメチレンジホスホネート２．７ｇを−７８℃でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍＬに溶解してｎ−ブチルリチウム４ｍＬを加えた。生成混合物を２０分間攪拌した後上記で得たケトン化合物１．０ｇを加えた。反応混合物を常温で１時間攪拌した後、水２０ｍＬを加えて反応を中止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物６５４ｍｇを得た。
Figure 2007523180
 実施例１
（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１）の合成
製造例５で得た化合物１５９ｍｇを１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１．２７ｇのトリメチルシリルブロミドを添加し、生成混合物を１８時間還流下加熱した。反応終結後、反応混合物を水で抽出し、水抽出液を減圧下蒸留した。残留物を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製して白色粉末の表題化合物０．８９ｇ（収率９０％）を得た。
Figure 2007523180
実施例２
３−［（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ ５ −ホスファノン−１−イルピバレート（化合物２）の合成
文献（参照：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７（１２），１８５７（１９９４））及び米国特許５，６６３，１５９（１９９８））に記載された公知の方法に従って表題化合物を製造した。
実施例１で得た化合物１．００ｇを無水ジメチルホルムアミド１５０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサアミジン２．０８ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）とクロロメチルピバレート２．７５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物が約１時間後均一になった時、常温で５日間攪拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧下に濃縮し、残留物を水５０ｍＬとトルエン５０ｍＬに分配して有機層を分離した。水層をトルエン５０ｍＬで２回抽出した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタン＝１／２０、ｖ／ｖ）により精製して白色固体状の表題化合物０．５９ｇ（収率３２％）を得た。
Figure 2007523180
実施例３
（｛１−［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物３）の合成
実施例１で得た化合物（１．００ｇ）を無水ジメチルホルムアミド１５０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサアミジン２．０８ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルピバレート２．７５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後に反応混合物が均質になった時、常温で５日間攪拌した。反応混合物濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水５０ｍＬ及びトルエン５０ｍＬに分配して有機層を分離した。水層をトルエン５０ｍＬで２回抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタン＝１／２０、ｖ／ｖ）により精製して白色固体状の表題化合物０．５９ｇ（収率３２％）を得た。
Figure 2007523180
実施例４
（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物５）の合成
実施例３で得た化合物４１ｍｇを２Ｎ塩酸５ｍＬに溶解して６時間還流下加熱した。減圧蒸留で水を除去して白色固体状の表題化合物３７ｍｇ（収率９５％）を得た。
Figure 2007523180
実施例５
（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物９）の合成
製造例６で得た化合物１５０ｍｇを１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１５ｍｇの５％パラジウム／炭素を添加し、１気圧の水素環境で１８時間還元させた。反応終了後、パラジウム／炭素を吸引濾過で除去して濾液を減圧下蒸留した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製してジイソプロピル化合物１３０ｍｇを得た（ＥＳＩ：３８４（Ｍ＋１）＋，Ｃ１６Ｈ２６Ｎ５Ｏ４Ｐ）。この化合物を実施例１と同様にトリメチルシリルブロミドで処理して表題化合物９１ｍｇ（収率９０％）を得た。
Figure 2007523180
実施例６
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ ５ −ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１０）の合成
実施例５で得た化合物を実施例２と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例７
（｛１−［（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１１）の合成
製造例６で得た化合物２００ｍｇを２０ｍＬのエタノールに溶解し、５３ｍＬのトリエチルアミンと８２ｍｇのシクロプロピルアミンを添加し、生成混合物を１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製してジイソプロピル化合物１７８ｍｇ（収率８５％）を得た。
Figure 2007523180
上記で得た化合物を実施例１と同様にトリメチルシリルブロミドで処理して表題化合物１２８ｍｇ（収率９０％）を得た。
Figure 2007523180
実施例８
（｛１−［（２−アミノ−６−エチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１３）の合成
製造例６で得た化合物１１５ｍｇを２０ｍＬのエタノールに溶解し、３１ｍＬのトリエチルアミンと０．０７ｍＬのエチルアミンを添加した後、生成混合物を１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製してジイソプロピル化合物１０４ｍｇ（収率８９％）を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物７５ｍｇ（収率９０％）を得た。
Figure 2007523180
実施例９
［（１−｛［２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物１５）の合成
製造例６で得た化合物１１５ｍｇを２０ｍＬのエタノールに溶解し、３８．６ｍＬのトリエチルアミンと１．７４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアミンを添加した後、生成混合物を１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製してジイソプロピル化合物１１９ｍｇ（収率８１％）を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物８６ｍｇ（収率９０％）を得た。
Figure 2007523180
実施例１０
［（１−｛［２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物１７）の合成
製造例６で得た化合物１３３ｍｇを２０ｍＬのエタノールに溶解し、０．０４９ｍＬのトリエチルアミンと０．０８２ｍＬのイソプロピルアミンを添加した後、生成混合物を１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製してジイソプロピル化合物９５ｍｇ（収率６８％）を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物７２ｍｇ（収率９１％）を得た。
Figure 2007523180
実施例１１
（｛１−［（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１９）の合成
製造例４で得た化合物２４６ｍｇと２，６−ジアミノプリンを製造例５と同様に反応させてジイソプロピル化合物７８．５ｍｇ（収率２９％）を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物７２ｍｇ（収率９１％）を得た。
Figure 2007523180
実施例１２
（｛１−［（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物２３）の合成
製造例６で得た６−クロログアニジン誘導体１００ｍｇを１０ｍＬのエタノールに溶解し、トリエチルアミン３２ｍＬ及びナトリウムメトキシド５３ｍｇを加えて生成混合物を４時間還流下加熱した。１０ｍＬの水を加えて反応を終結させた。反応液をジクロロメタンで抽出し減圧下蒸留した。残留物をシリカゲルカラムで精製してグアニジンの６−位がエトキシで置換された化合物を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例１３
（｛１−［（２−アミノ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物２５）の合成
１０ｍＬフラスコを真空乾燥させ、窒素雰囲気で臭化亜鉛５３ｍｇ（０．２３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。無水テトラヒドロフラン２ｍＬを滴加して−７８℃に温度を下げた後、メチルマグネシウムグリニヤール０．０８ｍＬ（２０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、生成混合物を１時間還流下加熱した。反応混合物を室温に昇温させた後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを約１０ｍｏｌ％を少しずつ加えた。テトラヒドロフラン１ｍＬに製造例６で得た化合物５０ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）を溶解させ滴加した。生成混合物を１時間加熱した。溶媒を減圧蒸留で除去し、残留物を水と酢酸エチルで分別し、有機層を減圧蒸留で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メチレンクロリド／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ）により精製してジイソプロピル化合物２０ｍｇ（収率４２％）を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様にトリメチルシリルブロミドで処理して表題化合物８．０ｍｇ（収率５０％）を得た。
Figure 2007523180
実施例１４
［（１｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物３１）の合成
製造例７で得た化合物１９ｍｇを実施例１と同様に反応させて表題化合物１４ｍｇ（収率９５％）を得た。
Figure 2007523180
実施例１５
［（１−｛［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物３７）の合成
製造例６で得た化合物１３４ｍｇを２０ｍＬのエタノールに溶解し、０．０４９ｍＬのトリエチルアミンと０．０８５ｍＬのモルホリンを添加した後、１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製してジイソプロピル化合物６６ｍｇ（収率４４％）を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様にトリメチルシリルブロミドで処理して表題化合物４９ｍｇ（収率９１％）を得た。
Figure 2007523180
実施例１６
［（１−｛［２−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物３９）の合成
製造例６で得た化合物１５４ｍｇを２０ｍＬのエタノールに溶解し、０．０４９ｍＬのトリエチルアミンと０．１１ｍＬのピペリジンを添加した後、１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製してジイソプロピル化合物１２３ｍｇ（収率７２％）を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物８７ｍｇ（収率９１％）を得た。
Figure 2007523180
実施例１７
［（１−｛［２−アミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物４１）の合成
製造例６で得た化合物１２８ｍｇを２０ｍＬのエタノールに溶解し、０．１０ｍＬの４−メチル−１−ピペラジンを添加した後、１８時間の間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製してジイソプロピル化合物１２３ｍｇ（収率８３％）を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物８７ｍｇ（収率８５％）を得た。
Figure 2007523180
実施例１８
［（１−｛［２−アミノ−６−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物４３）の合成
製造例６で得た化合物１２２ｍｇを２０ｍＬのエタノールに溶解し、０．０７ｍＬのピロリジンを添加した後、１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）により精製してジイソプロピル化合物１１０ｍｇ（収率８３％）を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物７６ｍｇ（収率８５％）を得た。
Figure 2007523180
実施例１９
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−９−メチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ ５ −ホスファデカ−１−イル３−メチルブタノエート（化合物７４）の合成
実施例５で得た化合物１００ｍｇをジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３当量）の存在下でクロロメチル３−メチルブチレートを用いて常温で２４時間反応させた。生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を４１％の収率で得た。
Figure 2007523180
実施例２０
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ ５ −ホスファデカ−１−イルブチレート（化合物７５）の合成
実施例５で得られた化合物を実施例１９と同様にしてクロロメチルブチレートを用いて常温で２４時間反応させた。生成物をシリカゲルカラムにより精製して表題化合物を２４％の収率で得た。
Figure 2007523180
実施例２１
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８−メチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ ５ −ホスファノン−１−イル２−メチルプロパノエート（化合物７８）の合成
実施例５で得られた化合物を実施例１９と同様にしてクロロメチルイソブチレートを用いて常温で２４時間反応させた。生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を２１％の収率で得た。
Figure 2007523180
実施例２２
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−３，７−ジオキソ−７−（１−ピロリジニル）−２，４，６−トリオキサ−３λ ５ −ホスファヘプト−１−イル１−ピロリジンカルボキシレート（化合物８０）の合成
実施例５で得られた化合物を実施例１９と同様にしてクロロメチル１−ピロリジンカルボキシルレートを用いて常温で２４時間反応させた。生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を３５％の収率で得た。
Figure 2007523180
実施例２３
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−３，７−ジオキソ−７−（１−ピペリジニル）−２，４，６−トリオキサ−３λ ５ −ホスファヘプト−１−イル１−ピペリジンカルボキシレート（化合物８１）の合成
実施例５で得られた化合物を実施例１９と同様にしてクロロメチル１−ピペリジンカルボキシルレートを用いて常温で２４時間反応させた。生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を３９％の収率で得た。
Figure 2007523180
実施例２４
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−７−（４−モルホリニル）−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ ５ −ホスファヘプト−１−イル４−モルホリンカルボキシレート（化合物８２）の合成
実施例５で得られた化合物を実施例１９と同様にしてクロロメチル４−モルホリンカルボキシルレートを用いて常温で２４時間の間反応させた。生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を４０％の収率で得た。
Figure 2007523180
実施例２５
｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物６６）の合成
製造例６で得られた６−クロログアニジン誘導体４．８６ｇを８５ｍＬのメタノールに溶解してトリエチルアミン１．４ｇと４−メチルチオクレゾール２．９ｇを加えた。反応混合物を還流条件で２４時間反応させた。２０ｍＬの水を加えて反応を終結させた後、メタノールを減圧蒸留で除去した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムで精製してグアニジンの６−位が４−メチルフェニルチオ基によって置換された化合物を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させた後、メタノール−ジエチルエーテルの混合液（１／２０、ｖ／ｖ）で再結晶して表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例２６
３−（｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ ５ −ホスファノン−１−イルピバレート（化合物６８）の合成
実施例２５で得たメチルホスホン酸を実施例２と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
 実施例２７
｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物９６）の合成
製造例６で得られた６−クロログアニジン誘導体 ４．８６ｇを８５ｍＬのメタノールに溶解し、トリエチルアミン １．４ｇと４−メトキシチオクレゾール ２．９ｇを加えた。反応混合物を還流条件で２４時間反応させた。２０ｍＬの水を加えて反応を終結させ、メタノールを減圧蒸留で除去した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムで精製してグアニジンの６−位が４−メトキシフェニルチオ基によって置換された化合物を得た。
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させた後、メタノール−ジエチルエーテルの混合液（１／２０、ｖ／ｖ）で再結晶して表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例２８
｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物９５）の合成
製造例６で得られた化合物を４−メトキシチオクレゾールの代りに４−ニトロチオクレゾールを使用したことを除いては実施例２７と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例２９
（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物９７）の合成
製造例１２で得た６−クロログアニジン誘導体を実施例３及び４と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例３０
｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物９９）の合成
製造例１２で得た６−クロログアニジン誘導体を実施例２７と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例３１
｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物１０１）の合成
製造例１２で得た６−クロログアニジン誘導体を実施例２５と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例３２
｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物１００）の合成
製造例１２で得た６−クロログアニジン誘導体を実施例２８と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例３３
（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１０３）の合成
製造例１１で得たアデニン誘導体を実施例１と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例３４
ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物６９）の合成
実施例５で得た化合物１８７ｍｇとＮ−メチル−２−ピロリドン ６ｍＬを混合し、ここにトリエチルアミン ３００ｍｇとクロロメチルｔ−ブチルカボネート １５０ｍｇを添加した。反応液を４時間室温で攪拌した。水 １０ｍＬを加えて反応を終結させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下蒸留し、シリカゲルカラムで精製して表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例３５
ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物７０）の合成
実施例５で得た化合物１００ｍｇとＮ−メチル−２−ピロリドン５ｍＬを混合し、ここにトリエチルアミン１１０ｍｇとクロロメチルイソプロピルカボネート１５０ｍｇを添加した。反応液を４時間５０℃で攪拌した。水１０ｍＬを加えて反応を終結させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下蒸留し、シリカゲルカラムにより精製して表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例３６
（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１４６）の合成
製造例３２で得た化合物を実施例１及び４と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例３７
（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１４７）の合成
製造例３２で得た化合物を実施例５と同様に反応させてグアニジンの６−位が水素によって還元された化合物を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例３８
（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１４８）の合成
製造例３１で得た化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例３９
（Ｅ）−２−｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エテニルホスホン酸（化合物１３０）の合成
製造例２６で得た化合物を実施例１と同様に反応させてホスホン酸誘導体を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例４と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例４０
２−｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エチルホスホン酸（化合物１３９）の合成
製造例２６で得た化合物を実施例５と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例４１
（Ｅ）−２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エテニルホスホン酸（化合物１３２）の合成
製造例２５で得た化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例４２
２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エチルホスホン酸（化合物１４０）の合成
製造例２５で得た化合物を実施例５と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例４３
２−｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エチルホスホン酸（化合物１３８）の合成
製造例２６で得た化合物を実施例１２と同様に反応させてグアニジンの６−位がエトキシにより置換された化合物を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物８０ｍｇをメタノールに溶解し、２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素環境下に反応させて二重結合が還元された化合物を得た。
Figure 2007523180
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例４４
２−｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝プロピルホスホン酸（化合物１４４）の合成
製造例３５で得た化合物を製造例２４，２６及び実施例５と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例４５
（Ｅ）−２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝−１−プロペニルホスホン酸（化合物１３７）の合成
製造例３５で得た化合物を製造例２４，２５及び実施例１と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例４６
２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝プロピルホスホン酸（化合物１４３）の合成
製造例３５で得た化合物を製造例２４，２５及び実施例５と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
 実施例４７
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物４８）の合成
実施例１で得たメチルホスホン酸１５０ｍｇにジクロロメタンを滴加し、Ｎ，Ｎ−ジエチルトリメチルシリルアミン０．７３ｍＬを滴加した後、生成混合物を常温で２時間攪拌した。反応容器にオキサリルクロリド０．１５ｍＬとジメチルホルムアミド２滴を加えた。混合物を２時間さらに攪拌した後、減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物にピリジン１０ｍＬとトリフルオロエタノール２ｍＬを加えた後、１６時間撹拌下に反応させた。減圧蒸留で溶媒を除去し、シリカゲルカラムにより精製して表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例４８
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物４９）の合成
実施例５で得た化合物を実施例４７と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例４９
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物６２）の合成
実施例２５で得た化合物を実施例４７と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例５０
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）［（１−｛［２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物４５）の合成
実施例４で得た化合物を実施例４７と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例５１
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）［（１−｛［２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物５０）の合成
実施例７で得た化合物を実施例４７と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実施例５２
（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物９８）の合成
製造例１２で得た６−クロログアニジン誘導体を実施例５と同様に反応させて表題化合物を得た。
Figure 2007523180
実験例１
ヒト免疫欠乏ウイルス（ＨＩＶ）阻害効果測定
一般式（１）の化合物は、細胞をＨＩＶ感染の細胞毒性効果から保護する。
細胞：
本実験ではＨＩＶ伝播のために、Ｔ−リンパ芽球様細胞ＣＥＭを用いた。細胞を、１０％ウシ胎児血清と抗生剤を添加したＲＰＭＩ １６４０増殖培地で保持した。Ｃｈｅｓｅｂｒｏ及びＷｅｈｒｌｙによる文献［Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，６２（１０），３７７９−３７８８（１９８８）］に記述されるように、ヒトＣＤ４遺伝子でヒーラ細胞を形質転換し、ＨＩＶプラーク測定に用いられるＣＤ４−発現細胞株、ＨＴ４−６Ｃを作製した。これらの細胞を、１０％ウシ胎児血清と抗生剤を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で増殖した。
ウイルス伝播：
ＨＩＶ−１の実験室菌株（ＮＬ４−３）をＣＥＭ細胞で増殖した。濃縮感染細胞の澄明な溶解物からウイルスストックを製造した。ピーク細胞毒性効果（一般的に感染５日後）で、培養上清を収穫し、−８０℃で貯蔵した。ＣＥＭ細胞で行なった３倍終点希釈測定（希釈当たり６個のウェル）でウイルス感染価を決定した。Ｒｅｅｄａｎｄ−Ｍｕｅｎｃｈ法から５０％組織培養感染容量（ＴＣＩＤ５０）を求めた。
ＨＴ４−６Ｃを用いるプラーク滴定：
細胞を２４−ウェルマルチウェルで１ウェル当たり５×１０４細胞にシードし、増殖培地（１０％ウシ胎児血清と抗生剤を添加したＤＭＥＭ）で、３７℃で、一夜培養した。単層を０．２ｍＬのＤＭＥＭで細胞を含有しないＮＬ４−３ウイルスの１０−倍希釈物で感染し、３７℃で、１時間培養し、ウイルスを吸着させた。その後、１０％ウシ胎児血清と抗生剤を添加したＤＭＥＭ ０．８ｍＬを各ウェルに加えて、培養物を３７℃で、２〜３日間培養した。単層をリン酸緩衝生理食塩水内で、１０％ホルムアルデヒド溶液で固定し、０．２％クリスタル・バイオレットで染色し、ウイルスプラークを可視化した。この染色過程を使用した場合、多核巨細胞の個別位置（プラーク）が確実視される。プラーク数からウイルス力価を評価し、１ｍＬ当たりＰＦＵで表現した。
薬物感受性アッセイ：
ＨＴ４−６Ｃ細胞の単層を上述した２４−ウェルマイクロ希釈プレートで、１ウェル当たり１００〜３００ＰＦＵで感染し、プラーク減少アッセイを行なった。１／２−ログ濃度の阻害剤を培養培地（１０％ウシ胎児血清と抗生剤を添加したＤＭＥＭ）に添加し、培地を、３７℃で、３日間培養した後、上述するように固定化し、染色した。プラーク減少対阻害剤濃度のパーセントプロットからＩＤ５０を求めた。参照：Ｌａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，３４（３），４３６−４１（Ｍａｒｃｈ １９９０）． 表８
Figure 2007523180

Claims (10)

  1. 治療的有効量の下記一般式（１）の化合物、その薬剤学的に許容しうるその塩又は立体化学的異性体を、これを必要とする患者に投与することを含むＨＩＶ 感染治療方法：
    Figure 2007523180
     （式中、
    Figure 2007523180
     は、単結合又は二重結合を示し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５−アミノアルキル、又はＣ１−Ｃ５−アルコキシを示し、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素を示すか、又はハロゲン（特に、フッ素）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ７−Ｃ１０−フェニルアルコキシ及びＣ２−Ｃ５−アシルオキシよりなる群から選ばれる１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、又はＣ１−Ｃ７−アシル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール又は所望により置換されたカルバモイルを示すか、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６を示し（ここで、ｍは１〜１２の整数である）、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は窒素及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む３〜６−員の複素環を示し、
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（Ｚ）−、＝Ｃ（Ｚ）−、−Ｎ（Ｚ）−、＝Ｎ−、−ＳｉＨ（Ｚ）−、又は＝Ｓｉ（Ｚ）−を示し（ここで、Ｚは水素、ヒドロキシ又はハロゲンを示すか、又はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、アリル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アミノアルキル又はフェニルを示す）、
    Ｑは、下記一般式の基を示し：
    Figure 2007523180
     ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ又はハロゲンを示すか、又はそれぞれニトロ又はＣ１−Ｃ５−アルコキシにより所望により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、アリル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、又はフェノキシを示すか、又はニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシにより所望により置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールチオを示すか、又はＣ６−Ｃ１２−アリ−ルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ又は
    Figure 2007523180
     の構造を示し、
    ここで、ｎは、１又は２の整数であり、Ｙ１は、Ｏ、ＣＨ２又はＮ−Ｒ（ＲはＣ１−Ｃ７−アルキル又はＣ６−Ｃ１２−アリールを示す）を示す）。
  2. 薬剤学的に許容しうる塩が、硫酸、メタンスルホン酸又はハロゲン化水素酸と塩である請求項１記載の方法。
  3. 下記に示される請求項１記載の方法。
    Figure 2007523180
     は、単結合を示し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ５−アミノアルキル、又はＣ１−Ｃ５−アルコキシを示し、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素を示すか、又はフッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びフェノキシよりなる群から選ばれる１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルを示すか、又はＣ１−Ｃ５−アルキルにより置換されたカルバモイルを示すか、又は−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６を示し（ここで、ｍは１〜１２の整数である）、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は窒素及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む３〜６−員の複素環を示し、
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｚ）−を示し（ここで、Ｚは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルを示す）、
    Ｑは、下記一般式の基を示し：
    Figure 2007523180
     ここで、Ｘ１は、水素、アミノ、ヒドロキシ又はハロゲンを示すか、又はそれぞれニトロ又はＣ１−Ｃ５−アルコキシにより所望により置換されたＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はフェノキシを示すか、又はニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシにより所望により置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールチオを示すか、又はＣ６−Ｃ１２−アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ又は
    Figure 2007523180
     の構造を示し、
    ここで、ｎは、１又は２の整数であり、Ｙ１は、Ｏ、ＣＨ２又はＮ−Ｒ（ＲはＣ１−Ｃ７−アルキルである）を示し、及び
    Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、又はＣ１−Ｃ７−アルキルアミノを示す。
  4. 下記よりなる群から選ばれる化合物である請求項１記載の方法。
    （｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１）；
    ３−［（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物２）；
    （｛１−［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物３）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物４）；
    （｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物５）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物６）；
    （｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物９）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１０）；
    （｛１−［（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１１）；
    ［（１−｛［２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物１５）；
    ３−｛［（１−｛［２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチル｝−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１６）；
    ［（１−｛［２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物１７）；
    ３−｛［（１−｛［２−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチル｝−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１８）；
    （｛１−［（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１９）；
    ３−［（｛１−［（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物２０）；
    （｛１−［（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物２１）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物２２）；
    （｛１−［（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物２３）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物２４）；
    ［（１−｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物３１）；
    ８，８−ジメチル−３−｛［（１−｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチル｝−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物３２）；
    ［（１−｛［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物３７）；
    ３−｛［（１−｛［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチル｝−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物３８）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物４５）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物４６）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物４７）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物４８）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物４９）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物５２）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−６−イソプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物５３）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（｛１−［（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物５４）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）［（１−｛［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物５８）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）［（１−｛［２−アミノ−６−（フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物６１）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物６２）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物６３）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物６４）；
    ［（１−｛［２−アミノ−６−（フェニルスルファニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホン酸（化合物６５）；
    ｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物６６）；
    ３−（｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物６８）；
    ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物６９）；
    ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物７０）；
    ビス｛［（エトキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物７１）；
    ビス｛［（イソブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物７２）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−９−メチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファデカ−１−イル３−メチルブタノエート（化合物７４）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８−メチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イル２−メチルプロパノエート（化合物７８）；
    ３−（｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物７９）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−３，７−ジオキソ−７−（１−ピロリジニル）−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファヘプト−１−イル１−ピロリジンカルボキシレート（化合物８０）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−３，７−ジオキソ−７−（１−ピペリジニル）−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファヘプト−１−イル１−ピペリジンカルボキシレート（化合物８１）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−７−（４−モルホリニル）−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファヘプト−１−イル４−モルホリンカルボキシレート（化合物８２）；
    ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝［（１−｛［２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物８３）；
    ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝［（１−｛［２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝シクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物８４）；
    ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物８５）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−７−シクロペンチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファヘプト−１−イルシクロペンタンカルボキシレート（化合物８６）；
    ３−（｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物８７）；
    ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物８８）；
    ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物８９）；
    ３−［（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−９−メチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファデカ−１−イル３−メチルブタノエート（化合物９０）；
    ３−［（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−７−シクロペンチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファヘプト−１−イルシクロペンタンカルボキシレート（化合物９１）；
    ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物９２）；
    ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物９３）；
    ｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物９５）；
    ｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物９６）；
    （｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物９７）；
    （｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物９８）；
    ｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物９９）；
    ｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物１００）；
    ｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホン酸（化合物１０１）；
    （｛１−［（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１０２）；
    （｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１０３）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１０５）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１０６）；
    ３−［（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１０７）；
    ３−（｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１０８）；
    ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝［（１−｛［２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−２−メチルシクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物１０９）；
    ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−メチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物１１０）；
    ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物１１２）；
    ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物１１３）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物１１４）；
    ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物１１５）；
    ビス｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物１１６）；
    ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝｛［１−（｛２−アミノ−［６−（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチルホスホネート（化合物１１７）；
    ３−（｛［１−（｛２−アミノ−６−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−２−メチルシクロプロピル］オキシ｝メチル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１１８）；
    （｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝アミノ）メチルホスホン酸（化合物１１９）；
    （｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝アミノ）メチルホスホン酸（化合物１２０）；
    （｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝アミノ）メチルホスホン酸（化合物１２１）；
    ［｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝（メチル）アミノ］メチルホスホン酸（化合物１２２）；
    ［｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝（エチル）アミノ］メチルホスホン酸（化合物１２５）；
    ３−｛［｛（１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル）（メチル）アミノ）メチル｝−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１２６）；
    ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝［｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝（メチル）アミノ］メチルホスホネート（化合物１２７）；
    ３−｛［｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝（エチル）アミノ］メチル｝−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１２９）；
    ２−｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エチルホスホン酸（化合物１３８）；
    ２−｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エチルホスホン酸（化合物１３９）；
    ２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝エチルホスホン酸（化合物１４０）；
    ２−［１−（｛２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）シクロプロピル］エチルホスホン酸（化合物１４１）；
    ２−｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝プロピルホスホン酸（化合物１４２）；
    ２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝プロピルホスホン酸（化合物１４３）；
    ２−｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝プロピルホスホン酸（化合物１４４）；
    ３−（２−｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝プロピル）−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１４５）；
    （｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１４６）；
    （｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１４７）；
    （｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸（化合物１４８）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１４９）；
    ３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１５０）；
    ３−［（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキサ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレート（化合物１５１）；
    ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝（｛１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝オキシ）メチルホスホネート（化合物１５２）；及び
    ビス｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝［（１−｛［２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル）オキシ］メチルホスホネート（化合物１５３）。
  5. 下記に示す請求項１記載の方法。
    Figure 2007523180
     は、単結合を示し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素を示し、Ｒ２は、水素又はメチルを示し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル又は２，２，２−トリフルオロエチルを示し、Ｙは、−Ｏ−を示し、Ｑは、
    Figure 2007523180
     を示す（ここで、Ｘ１は、水素、ヒドロキシ、エトキシ、４−メトキシフェニルチオ又は４−ニトロフェニルチオを示し、及びＸ２は、アミノを示す）。
  6. Ｒ４及びＲ５がｔ−ブチルカルボニルオキシメチルであり、Ｘ１は水素又はヒドロキシである請求項６に記載の方法。
  7. 少なくとも一つの更なる治療剤を、さらに含む請求項１に記載の方法。
  8. 更なる治療剤が抗ウイルス剤である請求項７に記載の方法。
  9. 患者が哺乳動物である請求項１に記載の方法。
  10. 哺乳動物がヒトである請求項９に記載の方法。
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