CN111205326A - 一种绿色环保的泰诺福韦制备方法 - Google Patents

一种绿色环保的泰诺福韦制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种绿色环保的泰诺福韦制备方法，包括：将化合物I、S‑碳酸丙烯酯、无机弱碱溶于有机溶剂中，在85～120℃下反应3～6h，冷却至室温，减压浓缩体系得中间体Ⅱ；将中间体II、羟甲基膦酸二烷基酯和三烷(芳)基膦溶于有机溶剂中，在室温条件下搅拌，缓慢加入偶氮二羧酸二酯，反应20min～3h，得中间体III；向中间体III中缓慢加入无机强碱，冰浴，过滤，调节滤液pH，静置，抽滤，洗涤滤饼，减压真空干燥。本发明以S‑碳酸丙烯酯和腺嘌呤及其衍生物为起始原料，通过Mitsunobu反应的构型翻转生成PMPA，所用有机溶剂可循环使用，产生的废水以无害无机盐溶液为主，进一步处理达标排放的成本较低，绿色环保，反应易控制，安全性高，综合经济效益高。

Description

一种绿色环保的泰诺福韦制备方法
技术领域
本发明属于化学领域，涉及药物化学与废液资源化技术领域，具体涉及一种绿色环保的泰诺福韦制备方法。
背景技术
泰诺福韦(PMPA)，化学名为R-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，是一款重要的抗病毒药物。1995年有学者发现PMPA可以彻底地阻止保护恒河猴的肠胃猴免疫缺陷病毒(SIV)感染。作为一种新的开环核苷酸类抗HIV感染的药物，PMBA于2001年被FDA批准上市，用于治疗艾滋病毒感染病人，在体外有极好的抗HIV和HBV的双重活性，其抗HBV的作用强于拉米夫定。在临床使用中发现其不仅对已用过拉米夫定治疗的HIV和HBV感染者适用，而且可用于治疗对拉米夫定产生耐药性的病人。由于泰诺福韦的生物利用度较低，后续又开发出富马酸复合盐和泰诺福韦酯等以PMPA为主药的前体药物，以提高其生物利用度。另外，泰诺福韦酯比大多数用来治疗HIV感染的核营类逆转录酶抑制剂产生的细胞毒性小，对患者具有良好的耐受性。
PMPA作为抗HIV药物的重要中间体，报道过多种合成方法，美国Gilead Sciences公司就泰诺福韦醋和富马酸复合盐的合成方法在专利CN1745755A中进行了报道。专利涉及的PMPA合成路线所用起始物料为(R)-乳酸甲a、D-乳酸异丁酯、(s)-缩水甘油、甲基环氧乙烷，关键手性中间体为(R)-[2-[(二异丙基)膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤与(R)-9-[2-二(乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。国内企业常使用(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤或腺嘌呤为起始物料，进一步合成PMPA。中国专利CN201210552918.8和CN201410088446.4中分别公开了以R-碳酸丙烯酯和腺嘌呤及其衍生物为原料制备PMPA的技术。已报道的各类反应涉及的手性试剂往往都是R构型的，在起始物料的手性拆分过程中，S构型的原料和副产物难以得到充分的利用，降低了产品的附加值。
本发明利用构型翻转将现有合成工艺无法利用的S-碳酸丙烯酯，对PMPA的原料资源充分利用，减少废弃物排放，提高碳酸丙烯酯的综合利用效率。所用有机溶剂可循环使用，产生的废水主要以无害无机盐溶液为主，进一步处理达标排放的成本较低，处理过程更加绿色环保，反应程度更容易控制，安全性更高，提高了产品的综合经济效益。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种泰诺福韦的制备及其母液回收方法。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种泰诺福韦的制备方法，合成步骤及路线如下：
步骤(1)，将化合物I、S-碳酸丙烯酯、无机弱碱溶于有机溶剂中，在85～120℃下反应3～6h，冷却至室温，减压浓缩体系得中间体Ⅱ；
步骤(2)，将中间体II、羟甲基膦酸二烷基酯和三烷(芳)基膦溶于有机溶剂中，在室温条件下搅拌，缓慢加入偶氮二羧酸二酯，反应20min～3h，得中间体III；
步骤(3)，向中间体III中缓慢加入无机强碱，冰浴，过滤，调节滤液pH，静置，抽滤，洗涤滤饼，减压真空干燥即得；
(1)
Figure BDA0002383463350000021
(2)
Figure BDA0002383463350000022
(3)
Figure BDA0002383463350000023
其中，A为无机弱碱；B为有机溶剂；C为偶氮二羧酸二酯；D为三烷(芳)基膦；E为无机强碱；R1为C1-C2烷基羰基；R2为C1-C2烷基；R3为C1-C2烷基。
进一步地，化合物I与无机弱碱的摩尔比为1:1～1:10；化合物I与羟甲基膦酸二烷基酯的摩尔比为1:1～1:10；化合物I与偶氮二羧酸二酯的摩尔比为1:1～1:3；化合物I与三烷(芳)基膦的摩尔比为1:1～1:3；化合物I与无机强碱的摩尔比为1:1～1:3。
进一步地，所述无机弱碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的至少一种。
进一步地，所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的任一种。
进一步地，所述偶氮二酸二酯为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二对氯苄酯中的至少一种。
进一步地，所述三烷(芳)基膦为三苯膦、三丁膦或三甲膦中的至少一种。
进一步地，所述羟甲基膦酸二烷基酯为羟甲基膦酸二甲酯或羟甲基膦酸二乙酯。
进一步地，所述无机强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种。
进一步地，步骤(3)中于冰浴下反应1～3h，过滤，调节滤液pH至2～3，在0～10℃静置8～12h。
更进一步地，用于调节PH值的试剂为盐酸和氢氧化钠，溶液浓度均为0.5mol/L。
有益效果：
本发明以S-碳酸丙烯酯和腺嘌呤及其衍生物为起始原料，通过Mitsunobu反应的构型翻转生成PMPA，所用有机溶剂可循环使用，产生的废水主要以无害无机盐溶液为主，进一步处理达标排放的成本较低，处理过程更加绿色环保，反应程度更容易控制，安全性更高，提高了产品的综合经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
下述实施例中，室温均指常温。
实施例1：
化合物I为
Figure BDA0002383463350000031
化合物I与碳酸钾的摩尔比为1:5；化合物I与羟甲基膦酸二甲酯的摩尔比为1:5；化合物I与偶氮二羧酸二乙酯的摩尔比为1:1.5；化合物I与三苯膦的摩尔比为1:1.5；化合物I与氢氧化钠的摩尔比为1:1.5。
具体步骤如下：
步骤(1)，将化合物I(102g)、S-碳酸丙烯酯(149g)、碳酸钾(690g)水溶液溶于有机溶剂二甲基甲酰胺中，在100℃下反应4h，冷却至室温，减压浓缩体系得中间体Ⅱ；中间体Ⅱ的氢谱：1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:10.51(s,1H),8.59(s,1H),8.19(s,1H),8.05(s,1H),3.90(m,2H),3.70(d,J＝8.8Hz,1H),1.16(d,J＝8.8Hz,3H)。
步骤(2)，将中间体II、羟甲基膦酸二甲酯(700g)和三苯膦(393.5g)溶于二甲基甲酰胺中，在室温条件下搅拌，缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(261g)，反应1.5h，得中间体III。
步骤(3)，向中间体III中缓慢加入氢氧化钠(60g)水溶液，在冰浴下反应2h，过滤，用溶液浓度均为0.5mol/L的盐酸和氢氧化钠水溶液调节滤液pH至2.5，在5℃静置10h，抽滤，洗涤滤饼，减压真空干燥即得泰诺福韦233.5g，产品纯度99.1％，得率81.3％。泰诺福韦的氢谱：1H-NMR(600MHz,D2O)δH:8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.31(s,1H),4.21(m,3H),3.86(m,3H),3.54(d,J＝6.2Hz,2H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例2：
化合物I为
Figure BDA0002383463350000041
化合物I与碳酸氢钾的摩尔比为1:5；化合物I与羟甲基膦酸二乙酯的摩尔比为1:5；化合物I与偶氮二羧酸二对氯苄酯的摩尔比为1:1.5；化合物I与三甲膦的摩尔比为1:1.5；化合物I与氢氧化锂的摩尔比为1:1.5。
具体步骤如下：
步骤(1)，将化合物I(149g)、S-碳酸丙烯酯(102g)、碳酸氢钾(500g)溶于有机溶剂甲苯中，在110℃下反应5h，冷却至室温，减压浓缩体系得中间体Ⅱ；中间体Ⅱ的氢谱数据；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:10.61(s,1H),8.63(s,1H),8.03(s,1H),3.90(m,2H),3.68(d,J＝8.6Hz,1H),2.14(s,3H),1.15(d,J＝8.6Hz,3H)。
步骤(2)，将中间体II、羟甲基膦酸二乙酯(700g)和三甲膦(114g)溶于甲苯中，在室温条件下搅拌，缓慢加入偶氮二羧酸二对氯苄酯(261g)溶液，反应2h，得中间体III。
步骤(3)，向中间体III中缓慢加入无机强碱氢氧化锂(36g)溶液，冰浴下反应2h，过滤，用溶液浓度均为0.5mol/L的盐酸和氢氧化钠水溶液调节滤液pH至3，在5℃静置10h，抽滤，洗涤滤饼，减压真空干燥即得泰诺福韦213.8g，产品纯度99.4％，得率74.5％。泰诺福韦的氢谱数据同实施例1。
本发明以S-碳酸丙烯酯和腺嘌呤及其衍生物为起始原料，通过Mitsunobu反应的构型翻转生成PMPA，所用有机溶剂可循环使用，产生的废水主要以无害无机盐溶液为主，进一步处理达标排放的成本较低，处理过程更加绿色环保，反应程度更容易控制，安全性更高，提高了产品的综合经济效益。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (10)

1.一种泰诺福韦的制备方法，其特征在于，合成步骤及路线如下：
步骤(1)，将化合物I、S-碳酸丙烯酯、无机弱碱溶于有机溶剂中，在85～120℃下反应3～6h，冷却至室温，减压浓缩体系得中间体Ⅱ；
步骤(2)，将中间体II、羟甲基膦酸二烷基酯和三烷(芳)基膦溶于有机溶剂中，在室温条件下搅拌，缓慢加入偶氮二羧酸二酯，反应20min～3h，得中间体III；
步骤(3)，向中间体III中缓慢加入无机强碱，冰浴，过滤，调节滤液pH，静置，抽滤，洗涤滤饼，减压真空干燥即得；
(1)
Figure FDA0002383463340000011
(2)
Figure FDA0002383463340000012
(3)
Figure FDA0002383463340000013
其中，A为无机弱碱；B为有机溶剂；C为偶氮二羧酸二酯；D为三烷(芳)基膦；E为无机强碱；R1为C1-C2烷基羰基；R2为C1-C2烷基；R3为C1-C2烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物I与无机弱碱的摩尔比为1:1～1:10；化合物I与羟甲基膦酸二烷基酯的摩尔比为1:1～1:10；化合物I与偶氮二羧酸二酯的摩尔比为1:1～1:3；化合物I与三烷(芳)基膦的摩尔比为1:1～1:3；化合物I与无机强碱的摩尔比为1:1～1:3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述无机弱碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的任一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述偶氮二酸二酯为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二对氯苄酯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述三烷(芳)基膦为三苯膦、三丁膦或三甲膦中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述羟甲基膦酸二烷基酯为羟甲基膦酸二甲酯或羟甲基膦酸二乙酯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述无机强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中于冰浴下反应1～3h，过滤，调节滤液pH至2～3，在0～10℃静置8～12h。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：用于调节PH值的试剂为盐酸和氢氧化钠，溶液浓度均为0.5mol/L。
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