CN104672281A - 一种制备高纯富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备高纯富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法,通过优化取代反应、水解反应、取代反应、成盐反应及重结晶提纯产品五个步骤中的具体操作条件和工艺参数，即采用减压蒸去较多的N-甲基吡咯烷酮，使得第2步反应中9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤大量析出，大大提高了9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的收率，采用二氯甲烷和食盐水进行萃取，使得反应体系中存在的盐分大量析出被过滤除去减少了第二步反应中盐分对于9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的影响，大大提高了9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的纯度，进而来提高产品纯度的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备高纯富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法，属精细化工领域。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯其化学名称为：9-[(R)-2-[[双[[（异丙氧基羰基）氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐（1∶1）（分子式：C19H30N5O10P·C4H4O4，分子量：635.52）是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV－1的活性。本品的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链。在体外，本品可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。适用于其它抗逆转录病毒药物合用，治疗HIV-1感染。目前制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的工艺如下式所示：
目前业内采用此种工艺路线制备产品时普遍会出现如下问题：一方面所制得的中间产物PAD-3即9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤不能得到有效的提取，其中盐分较大，影响后续成酯反应；另一方面PAD-4即9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤的后续处理中产物损失较大，杂质不能有效去除，影响后续成盐反应；同时，在PAD即富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品精制过程中采用了解盐再成盐的处理方法，使得PAD即富马酸替诺福韦二吡呋酯精品收率继续降低。
发明内容
本发明的目的是通过优化工艺条件提供一种制备高纯富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法。
本发明一种制备高纯富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法，采用下述步骤予以实现：
步骤1,取代反应：室温氮气保护下，将质量比为N-甲基吡咯烷酮：（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤：叔丁醇镁=4:1:1.2的N-甲基吡咯烷酮、（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤和叔丁醇镁分别加入反应釜中，于室温下搅拌1小时后加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤2倍的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯后，并将反应釜温度升至50~55℃使其反应12h；冷却至室温，加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤0.95倍的乙酸调节反应物料的PH=6~7， 90℃减压浓缩蒸去N-甲基吡咯烷酮，分别加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤12~13倍的二氯甲烷，质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤9.6倍的质量浓度为20%食盐水，用乙酸调水层至PH=6~7；室温搅拌30分钟，过滤，滤液静置分层30分钟；水层加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤7.5倍的二氯甲烷萃取，室温搅拌30分钟，过滤，滤液静置分层30分钟；水层再次加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤7.5倍的二氯甲烷萃取，室温搅拌30分钟，过滤，滤液静置分层30分钟；收集所有有机相，于有机相中加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤1.5倍的无水硫酸钠干燥1h，过滤；将滤液于45℃内减压旋蒸至干，降至室温加入与（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤同等质量的N-甲基吡咯烷酮搅拌溶清，得到（R）-9-（2-膦酸甲氧基丙基）腺嘌呤二（乙基）酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
步骤2，水解反应：于搅拌的条件下将质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤1~1.1倍的三甲基溴硅烷加入至上述溶液控制温度50℃以下，加入完毕后升温到50℃反应5h，HPLC监控原料反应完全后停止加热，冷却至室温；搅拌下向反应液中加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤5倍的水，搅拌30分钟；降温至5℃，水相用30%的NaOH溶液调至pH为3左右；待有固体析出，析晶2h，离心，用水冲洗，至滤液PH为中性，得到白色固体，滤饼100℃鼓风干燥12h，在100℃真空干燥12h，得与（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤等质量的白色9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤固体，两步收率75.3%，HPLC纯度99%；
步骤3，取代反应：将上述所得的9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤固体加入反应釜中并分别加入质量比为，9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤：N-甲基吡咯烷酮：四丁基溴化铵：三乙胺=1:4:1:1.4的N-甲基吡咯烷酮、四丁基溴化铵和三乙胺，于氮气保护下搅拌加热至50℃，缓慢加入氯甲基碳酸异丙酯，搅拌反应，8h反应完毕，HPLC监控；停止加热，降温到30℃，向N-甲基吡咯烷酮层分别加入质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤3-3.5的倍水和质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤9倍的乙酸乙酯，搅拌30分钟，静置1h分液；水相再用质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤9倍的乙酸乙酯萃取1次，搅拌30分钟，静置分液1h（萃取温度30℃），收集所有机相；配备质量浓度为每100kg水中含有5kg碳酸氢钠和10kg氯化钠的盐溶液，取上述盐溶液的质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤质量的5.6~5.8倍于30℃下萃取乙酸乙酯相3次，每次30分钟；再用质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤6.2~6.3倍的饱和氯化钠溶液于30℃下萃取乙酸乙酯3次，每次30分钟，静置分液1h；取质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤2倍的无水硫酸钠加入到有机相中1h，过滤后，将滤液于45℃浓缩得到9-[（R）-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤；
步骤4，成盐反应：于反应釜内将上述所得物质中分别加入质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤5倍的异丙醇搅拌下加热至55~60℃，溶清后加入质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤0.3倍的富马酸，溶清后继续搅拌1h，停止加热，降温至5℃，搅拌析晶1h，离心；用质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤7.5倍的冷水淋洗湿品，45℃鼓风干燥12h，得到约质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤0.9倍的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品，两步收率55.5%；
步骤5，重结晶提纯产品：于上述粗品中加入质量为其5倍的异丙醇，升温至55~60℃溶清后，加入适量富马酸，溶清后继续搅拌0.5h；停止加热，降温至5℃，搅拌析晶1h；离心，异丙醇淋洗；45℃真空干燥12h后得富马酸替诺福韦二吡呋酯精品，收率83.30%，HPLC纯度99.2%,光学纯度100%。
综上所述，本发明步骤1采用减压蒸去较多的N-甲基吡咯烷酮，使得第2步反应中9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤大量析出，大大提高了9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的收率，由最先的41.9%提高到了75.3%；采用二氯甲烷和食盐水进行萃取，使得反应体系中存在的盐分大量析出被过滤除去减少了第二步反应中盐分对于9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的影响，大大提高了9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的纯度；第3步反应中，加入氮气保护，在反应结束后，严格控制萃取温度在30℃，使得富马酸替诺福韦二吡呋酯得到能够最大量的收集，减少富马酸替诺福韦二吡呋酯的损失，大大提高了成盐步骤收率，由最先的50.62%提高到55.5%；第3步后处理阶段增加碳酸氢钠食盐水洗涤，充分除去单酯等相关物质，使得富马酸替诺福韦二吡呋酯的粗品有较高的纯度。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明：
步骤1：室温氮气保护下，向反应釜中加入80kg N-甲基吡咯烷酮，搅拌下加入20kg （R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤，分批加入24kg叔丁醇镁，控温室温搅拌1小时后加入（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤 40kg，加入完毕，升温至50-55℃反应12h，HPLC监控。降至室温加入约19kg乙酸调PH=6~7， 90℃减压浓缩蒸去N-甲基吡咯烷酮，加入250kg二氯甲烷，192kg质量浓度为20%的食盐水，补加适量乙酸调水层PH=6~7；室温搅拌30分钟，过滤，滤液静置分层30分钟；水层加入150kg二氯甲烷萃取，室温搅拌30分钟，过滤，滤液静置分层30分钟；水层再次加入150kg二氯甲烷萃取，室温搅拌30分钟，过滤，滤液静置分层30分钟；合并有机相，无水硫酸钠30kg干燥1h，过滤。45℃内减压旋蒸至干，降至室温加入20kgN-甲基吡咯烷酮搅拌溶清，得到（R）-9-（2-膦酸甲氧基丙基）腺嘌呤二（乙基）酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
步骤2：（R）-9-（2-膦酸甲氧基丙基）腺嘌呤二（乙基）酯的N-甲基吡咯烷酮溶液搅拌下分次加入35kg三甲基溴硅烷，控制温度50℃以下，加入完毕后升温到50℃反应5h，HPLC监控原料反应完全后停止加热，冷却至室温。搅拌下向反应液中加入100kg水，搅拌30分钟；降温至5℃，搅拌下，水相用30%的NaOH溶液调pH为3左右，有固体析出，析晶2h；离心，用50L水冲洗，至滤液PH为中性，得到白色固体，滤饼100℃鼓风干燥12h，在100℃真空干燥12h，得白色固体约20kg，两步收率75.3%，HPLC纯度99%。
步骤3：将80kg N-甲基吡咯烷酮加入到反应釜中，搅拌下加入20kg9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，20kg四丁基溴化铵和28kg三乙胺；氮气保护下加热到50℃，缓慢加入氯甲基碳酸异丙酯，搅拌反应，8h反应完毕，HPLC监控。停止加热，降温到30℃，向N-甲基吡咯烷酮层加入70kg水和180kg乙酸乙酯，搅拌30分钟，静置1h分液；水相再用180kg乙酸乙酯萃取1次，搅拌30分钟，静置分液1h（萃取温度30℃），合并有机相。乙酸乙酯相用115kg 5%碳酸氢钠/10%氯化钠水溶液（100kg水/5kg碳酸氢钠/10kg氯化钠）萃取3次，每次30分钟，静置分液1h（萃取温度30℃）；乙酸乙酯相125kg饱和氯化钠溶液萃取3次，每次30分钟，静置分液1h（萃取温度30℃），无水硫酸钠40kg干燥1h，过滤。不高于45℃浓缩得到9-[（R）-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤。
步骤4：反应釜内，向 9-[（R）-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤加入100kg异丙醇后搅拌下加热至55-60℃，溶清后加入6kg富马酸，溶清后继续搅拌1h。停止加热，降温至5℃，搅拌析晶1h，离心。
150kg冷水淋洗湿品，45℃鼓风干燥12h，得到约18kg富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品，两步收率55.5%。
步骤5：富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品加入5倍重量异丙醇，升温至55-60℃溶清后，加入适量富马酸，溶清后继续搅拌0.5h，停止加热，降温至5℃，搅拌析晶1h，离心，异丙醇淋洗，45℃真空干燥12h后得富马酸替诺福韦二吡呋酯精品，收率83.30%，HPLC纯度99.2%,光学纯度100%。
Claims (1)
1.一种制备高纯富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法,其特征在于采用如下步骤：
步骤1,取代反应：室温氮气保护下，将质量比为N-甲基吡咯烷酮：（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤：叔丁醇镁=4:1:1.2的N-甲基吡咯烷酮、（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤和叔丁醇镁分别加入反应釜中，于室温下搅拌1小时后加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤2倍的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯后，并将反应釜温度升至50~55℃使其反应12h；
冷却至室温，加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤0.95倍的乙酸调节反应物料的PH=6~7， 90℃减压浓缩蒸去N-甲基吡咯烷酮，分别加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤12~13倍的二氯甲烷，质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤9.6倍的质量浓度为20%食盐水，用乙酸调水层至PH=6~7；室温搅拌30分钟，过滤，滤液静置分层30分钟；水层加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤7.5倍的二氯甲烷萃取，室温搅拌30分钟，过滤，滤液静置分层30分钟；水层再次加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤7.5倍的二氯甲烷萃取，室温搅拌30分钟，过滤，滤液静置分层30分钟；收集所有机相，于有机相中加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤1.5倍的无水硫酸钠干燥1h，过滤，将滤液于45℃内减压旋蒸至干，降至室温加入与（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤同等质量的N-甲基吡咯烷酮搅拌溶清，得到（R）-9-（2-膦酸甲氧基丙基）腺嘌呤二（乙基）酯的N-甲基吡咯烷酮溶液;
步骤2，水解反应：于搅拌的条件下将质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤1~1.1倍的三甲基溴硅烷加入至上述溶液控制温度50℃以下，加入完毕后升温到50℃反应5h，HPLC监控原料反应完全后停止加热，冷却至室温；
搅拌下向反应液中加入质量为（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤5倍的水，搅拌30分钟；降温至5℃，水相用30%的NaOH溶液调至pH为3左右；待有固体析出，析晶2h，离心，用水冲洗，至滤液PH为中性，得到白色固体，滤饼100℃鼓风干燥12h，在100℃真空干燥12h，得与（R）-9-（2-羟丙基）腺嘌呤等质量的白色9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤固体，两步收率75.3%，HPLC纯度99%；
步骤3，取代反应：将上述所得的9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤固体加入反应釜中并分别加入质量比为，9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤：N-甲基吡咯烷酮：四丁基溴化铵：三乙胺=1:4:1:1.4的N-甲基吡咯烷酮、四丁基溴化铵和三乙胺，于氮气保护下搅拌加热至50℃，缓慢加入氯甲基碳酸异丙酯，搅拌反应，8h反应完毕，HPLC监控；
停止加热，降温到30℃，向N-甲基吡咯烷酮层分别加入质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤3-3.5倍的水和质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤9倍的乙酸乙酯，搅拌30分钟，静置1h分液；水相再用质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤9倍的乙酸乙酯萃取1次，搅拌30分钟，静置分液1h（萃取温度30℃），收集所有机相；
配备质量浓度为每100kg水中含有5kg碳酸氢钠和10kg氯化钠的盐溶液，取上述盐溶液的质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤质量的5.6~5.8倍于30℃下萃取乙酸乙酯相3次，每次30分钟；再用质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤6.2~6.3倍的饱和氯化钠溶液于30℃下萃取乙酸乙酯3次，每次30分钟，静置分液1h；取质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤2倍的无水硫酸钠加入到有机相中1h，过滤后，将滤液于45℃浓缩得到9-[（R）-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤；
步骤4，成盐反应：于反应釜内将上述所得物质中分别加入质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤5倍的异丙醇搅拌下加热至55~60℃，溶清后加入质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤0.3倍的富马酸，溶清后继续搅拌1h，停止加热，降温至5℃，搅拌析晶1h，离心；用质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤7.5倍的冷水淋洗湿品，45℃鼓风干燥12h，得到约质量为9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤0.9倍的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品，两步收率55.5%；
步骤5，重结晶提纯产品：于上述粗品中加入质量为其5倍的异丙醇，升温至55~60℃溶清后，加入适量富马酸，溶清后继续搅拌0.5h；停止加热，降温至5℃，搅拌析晶1h；离心，异丙醇淋洗；45℃真空干燥12h后得富马酸替诺福韦二吡呋酯精品，收率83.30%,HPLC纯度99.2%,光学纯度100%。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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