CN105566394A - 一种富马酸泰诺福韦酯的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种富马酸泰诺福韦酯的生产工艺，在制备泰诺福韦酯过程中的反应液直接加入冰水混合物中，通过物理降温析晶的方法，既可以得到较纯的泰诺福韦酯，又可以使过量的氯甲基异丙基碳酸酯及其他有机溶剂、催化剂和杂质全部进入水层中；通过二氯甲烷溶解及水洗可以将泰诺福韦酯夹带的少量杂质除去，得到的泰诺福韦酯纯度在95％以上，直接成盐后的产品纯度高达99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种富马酸泰诺福韦酯的生产工艺。
背景技术
富马酸泰诺福韦酯(化学名：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]磷酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐)，是由美国GleadSciences公司研发，2001年10月首次在美国上市。它具有抗HIV和抗HBV活性的无环核苷磷酸酯类化合物,是泰诺福韦(II)(化学名：(R)-9-(2-磷酰甲氧基丙基)腺嘌呤)的前药，进入人体后很快水解释放泰诺福韦,产生抗病毒作用。目前，传统方法制备富马酸泰诺福韦酯，都存在产品杂质个数多和杂质残留较大，质量不高，并且收率偏低的弊端，进一步工业化放大生产受限。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提出了一种富马酸泰诺福韦酯的生产工艺，操作简单，得到的产品纯度高，非常适合工业化生产。
一种富马酸泰诺福韦酯的生产工艺，包括以下步骤：
步骤1，在反应釜中加入泰诺福韦、N-甲基吡咯烷酮和三乙胺，升温至55-59℃，然后滴加氯甲基异丙基碳酸酯，反应结束得到反应液；
步骤2，将步骤1得到的反应液滴加到冰水混合物中，搅拌1.5-2.5小时，反应釜内有大量白色固体析出，反应釜内冰完全溶解后，开始过滤，并用水淋洗滤饼，滤干后得到泰诺福韦酯；
步骤3，将步骤2得到的泰诺福韦酯投入至装有二氯甲烷的反应釜中搅拌溶解，溶解完全后加入水进行三次水洗、搅拌、静置、分层，有机层加入无水硫酸钠干燥25-35分钟干燥，干燥完毕后，真空过滤，将滤液在45℃以下，0.06MPa-0.1MPa真空浓缩得到类白色固体；
步骤4，在步骤3中得到的类白色固体加入异丙醇和富马酸，加热至溶清，然后在4小时内降温至15-20℃，保温析晶1.5-2.5小时，析晶完毕后过滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥后得到富马酸泰诺福韦酯干品。
优选地，步骤1中，滴加氯甲基异丙基碳酸酯的温度为56-58℃，滴加时间1.5-2小时，滴加完毕后继续保温反应2.5-3.5小时。
优选地，冰水混合物中的配制方式为：在洁净反应釜中配制12重量份的冰水混合物，搅拌中加入1重量份的工业盐继续搅拌降温至-10℃得到。
本发明与现有技术相比，具有以下突出优点和积极效果：
1、在制备泰诺福韦酯过程中反应液直接加入冰水混合物中，通过物理降温析晶的方法，既可以得到较纯的泰诺福韦酯，又可以使过量的氯甲基异丙基碳酸酯及其他有机溶剂、催化剂和杂质全部进入水层中；通过二氯甲烷溶解及水洗可以将泰诺福韦酯夹带的少量杂质除去，得到的泰诺福韦酯纯度在95％以上，直接成盐后的产品纯度高达99％以上。
2、此工艺反应条件温和，后处理操作简单，生产成本低，并且在冰析过程中，产品可以充分析出得到高纯度的泰诺福韦酯，最终收率较高，摩尔收率69％以上，非常适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例：
①.在搪玻璃反应釜中加入10kg泰诺福韦，30kgN-甲基吡咯烷酮和11kg三乙胺，升温至55-59℃，然后滴加氯甲基异丙基碳酸酯26kg，控制滴加温度56-58℃，滴加时间1.5-2小时，滴加完毕后，继续保温反应2.5-3.5小时，反应结束得到反应液；
②.在洁净反应釜中配制600kg冰水混合物，搅拌中加入工业盐50kg继续搅拌降温至-10℃，将步骤①的得到的反应液滴加到冰水混合物中，搅拌2小时，反应釜内有大量白色固体析出，反应釜内冰完全溶解后，开始过滤，并用0-5℃的水60kg淋洗滤饼，滤干后得到泰诺福韦酯，HPLC检测纯度≥95％；
③.将步骤②得到的泰诺福韦酯投入至装有250kg二氯甲烷的反应釜中搅拌溶解，溶解完全后加入240kg的水进行三次水洗、搅拌、静置、分层，有机层加入10kg无水硫酸钠干燥25-35分钟干燥，干燥完毕后，真空过滤，将滤液在45℃以下，0.06MPa-0.1MPa真空浓缩得到类白色固体；
④.在步骤③中得到的类白色固体加入95kg异丙醇和4.5kg富马酸，加热至溶清，然后在4小时内降温至15-20℃，保温析晶1.5-2.5小时，析晶完毕后过滤，滤饼用25kg异丙醇淋洗，干燥后得到富马酸泰诺福韦酯干品14.5kg,纯度≥99.5％，摩尔收率69.71％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种富马酸泰诺福韦酯的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，在反应釜中加入泰诺福韦、N-甲基吡咯烷酮和三乙胺，升温至55-59℃，然后滴加氯甲基异丙基碳酸酯，反应结束得到反应液；
步骤2，将步骤1得到的反应液滴加到冰水混合物中，搅拌1.5-2.5小时，反应釜内有大量白色固体析出，反应釜内冰完全溶解后，开始过滤，并用水淋洗滤饼，滤干后得到泰诺福韦酯；
步骤3，将步骤2得到的泰诺福韦酯投入至装有二氯甲烷的反应釜中搅拌溶解，溶解完全后加入水进行三次水洗、搅拌、静置、分层，有机层加入无水硫酸钠干燥25-35分钟干燥，干燥完毕后，真空过滤，将滤液在45℃以下，0.06MPa-0.1MPa真空浓缩得到类白色固体；
步骤4，在步骤3中得到的类白色固体加入异丙醇和富马酸，加热至溶清，然后在4小时内降温至15-20℃，保温析晶1.5-2.5小时，析晶完毕后过滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥后得到富马酸泰诺福韦酯干品。
2.如权利要求1所述的一种富马酸泰诺福韦酯的生产工艺，其特征在于，步骤1中，滴加氯甲基异丙基碳酸酯的温度为56-58℃，滴加时间1.5-2小时，滴加完毕后继续保温反应2.5-3.5小时。
3.如权利要求1所述的一种富马酸泰诺福韦酯的生产工艺，其特征在于，步骤2中，冰水混合物中的配制方式为：在洁净反应釜中配制12重量份的冰水混合物，搅拌中加入1重量份的工业盐继续搅拌降温至-10℃得到。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20160511 |