CN109180727B - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯制备方法，属于药物制剂领域。本发明的制备方法，它包括以下步骤：以替诺福韦一水合物与氯甲基碳酸异丙酯为原料在40～60℃时反应制备9‑[(R)‑2‑[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤，先将反应后得到的反应混合液与过饱和盐溶液混合进行盐析反应，对盐析反应后所得的产物依次进行过滤、溶解提取、滤液水洗、浓缩后，再与富马酸进行成盐反应，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。本发明提供的制备方法，操作简单，收率高达70％左右，产物纯度高，可以达到99％以上，生产成本较低，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯是由美国Gilead Sciences公司研制的核苷酸逆转录酶抑制剂，美国FDA于2001年批准其上市，主要用于治疗艾滋病(HIV感染)，2008年又批准其用于治疗慢性乙型肝炎(HBV感染)。
关于富马酸替诺福韦酯的制备方法多有文献报道，各种方法的主要区别在于反应液的处理：原研专利CN101181277B公布的替诺福韦的后处理方法是利用乙酸异丙酯萃取反应液，再以次经过水洗、浓缩、与富马酸成盐得到，该方法操作复杂，萃取分液过程容易乳化，收率较低，实际收率只有56％。
李银(Synthesis of Tenofovir Disoproxil Fumarate，河北科技大学学报，2016)提到的反应液处理方法是用环己烷萃取有机相也存在乳化问题，收率也只是提高到62.4％，且用环己烷萃取增大了工艺成本。
罗时夫(富马酸替诺福韦二吡呋酯合成工艺的研究，济南大学硕士毕业论文，2015)以二氯甲烷为萃取溶剂，所得替诺福韦的二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥滤除硫酸钠，然后加入替诺福韦的不良熔剂石油醚在低温条件下搅拌析出固体，工艺操作较难事实现。
中国专利201510075874.8叙述了用水猝灭反应，先用乙酸乙酯萃取，然后用盐溶液以及碳酸氢钠洗涤，成盐，总收率只有55％；中国专利201410734426.叙述了用依次用异丙醇、乙醇重结晶，再经过碳酸氢钠解离、乙酸乙酯提取纯化后，再经过成盐得到产品，由于经过多次重结晶与解离成盐，使得操作步骤较为繁琐，收率只有43％左右。
以上报道得的替诺福韦的反应液处理方法均存在收率不高、不易操作的缺点，因此都不利于成本控制难以实现工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术中，以替诺福韦一水合物与氯甲基碳酸异丙酯为原料制备9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤时，后续处理中产物损失较大，杂质不能有效去除，影响后续成盐反应效率的问题，提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，它包括以下步骤：化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在40～60℃时反应制备化合物Ⅳ，将反应后得到的反应混合液与过饱和盐溶液混合进行盐析反应，对盐析反应后所得的产物依次进行过滤、溶解提取、滤液水洗、浓缩后，再与富马酸进行成盐反应，得到化合物Ⅰ；反应过程如下所示：
其中，化合物Ⅱ为替诺福韦一水合物，化合物Ⅲ为氯甲基碳酸异丙酯，化合物Ⅳ为9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤，化合物Ⅰ为富马酸替诺福韦二吡呋酯。
本发明提供的制备方法，与现有技术的不同点在于对化合物Ⅳ的反应混合液进行后处理的过程，通过盐析反应先除去反应混合液中的有机溶剂、有机碱等有机残留物质，使后续的萃取过程中避免乳化，有效的去除单酯等副产物，以实现初步分离纯化目的，在其他条件的配合下，减少了化合物Ⅳ的损失，有效的提高了成盐时富马酸替诺福韦二吡呋酯的产率。采用本发明的方法制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的收率达到70％左右，与现有技术相比，取得了出人意料的技术效果。
本发明将化合物Ⅳ的反应混合液与过饱和盐溶液在-20～5℃时进行盐析反应，优选温度为-10～0℃；更优选为-10～-5℃。
在一种优选方案中，过饱和盐溶液的水用量与化合物Ⅱ重量比为10～30:1，进一步优选为10～21:1，更进一步优选为20:1。
在一种更优选方案中，过饱和盐溶液中盐与化合物Ⅱ的重量比为5～15:1，优选为7～10:1。
本发明提到的过饱和盐溶液为钠盐溶液、钾盐溶液或铵盐溶液。
在一种优选方案中，钠盐溶液为氯化钠溶液、溴化钠溶液、碘化钠溶液、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液中的一种或几种；钾盐溶液为氯化钾溶液、溴化钾溶液、碘化钾溶液、碳酸钾溶液或碳酸氢钾溶液中的一种或几种；铵盐溶液为氯化铵溶液、溴化铵溶液、碘化铵溶液、碳酸铵溶液或碳酸氢铵溶液中的一种或几种。
进一步的，过饱和盐溶液为钠盐溶液，例如，在一种优选方案中，钠盐溶液为氯化钠溶液、碳酸氢钠溶液或其混合溶液。
在一种更优选方案中，钠盐溶液中氯化钠与碳酸氢钠的重量比为10～50:1。
在一种特别更优选方案中，钠盐溶液中氯化钠与碳酸氢钠的重量比为20～40:1，进一步特别优选为25～30:1。
本发明进行盐析反应的时间为2～20h；优选为8～20h；更优选为12～20h。
采用本发明的技术方案，优势如下:
(1)本发明提供的制备方法，与现有技术的不同点在于对9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤(化合物Ⅳ)的反应混合液进行后处理的过程，通过盐析反应除去先反应混合液中的有机溶剂、有机碱等有机残留物质，使后续的萃取过程中避免乳化，有效的去除单酯等副产物，以实现初步分离纯化目的，减少了化合物Ⅳ的损失，有效的提高了成盐时富马酸替诺福韦二吡呋酯的产率。采用本发明的方法制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的收率达到70％左右，取得了出人意料的技术效果。
(2)本发明提供的制备方法，操作简单，收率高达70％左右，产物纯度高，可以达到99％以上，生产成本较低，便于工业化生产。
附图说明
图1是本发明制备方法的简要流程图；
图2是实施例1制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯的HPLC谱图。
具体实施方式
通过以下实施例并结合附图对本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1富马酸替诺福韦二吡呋酯(化合物Ⅰ)合成
向50L反应釜中加入2.02kg替诺福韦中间体(化合物Ⅱ)和7.69kgN，N-二甲基甲酰胺，搅拌条件下升温至45～55℃。保温加入三乙胺2.69kg和四丁基溴化铵0.43kg，滴加5.06kg氯甲基碳酸异丙酯(化合物Ⅲ)，滴加完毕后升温至50～55℃搅拌反应，反应结束后将体系降温至0～10℃。将反应混合液(化合物Ⅳ)倒入氯化钠、碳酸氢钠的混合水溶液(由16.1kg氯化钠与0.6kg碳酸氢钠加水配制成水溶液40kg)中，并控温-10～-5℃，搅拌12～20h，过滤得到滤饼。将滤饼用26.3L乙酸乙酯在0～5℃温度下搅拌15～30min，再次过滤，并用5.4L×2乙酸乙酯淋洗滤饼，合并淋洗液与抽滤液得到产品的乙酸乙酯溶液。将乙酸乙酯溶液用纯化水洗涤二次(水温0～5℃，每次15L)，分出乙酸乙酯层后加入无水硫酸钠2.0kg控温0～5℃搅拌干燥2h。干燥后抽滤所得滤液减压浓缩(T＝40-45℃，P＝0.09Mpa)至无乙酸乙酯流出，加入5.0kg异丙醇溶解得化合物Ⅳ异丙醇溶液。
向50L反应釜中加入9.0kg异丙醇、0.85kg富马酸，加热至60℃溶解，降温至50-55℃，搅拌下加入上述化合物Ⅳ的异丙醇溶液，保温50-55℃搅拌1h，再降温至0～5℃，保温搅拌4h，过滤，用0～5℃异丙醇3.0kg淋洗滤饼，抽干。所得滤饼减压干燥(40℃，-0.09Mpa)得产品2.95kg，收率70.3％。
实施例2富马酸替诺福韦二吡呋酯(化合物Ⅰ)合成
向30L反应釜中加入1.316kg替诺福韦中间体(化合物Ⅱ)和DMF5.0kg，在搅拌条件下，升温至45-55℃，室温加入三乙胺1.75kg和四丁基溴化铵0.277kg，滴加3.29kg氯甲基碳酸异丙酯，滴加完毕升温至50～55℃，开始HPLC跟踪含量大于60％，停止反应，体系降温至-10～0℃。将反应体系中加入配置好的氯化钠和碳酸氢钠的水溶液(NaCl10.5kg+碳酸氢钠0.4kg+水26L)溶液中，并控温-10～-5℃，搅拌12～20h，过滤，抽干，控温0～5℃滤饼用17.5L乙酸乙酯搅拌15～30min，过滤，用3.5L×2乙酸乙酯淋洗滤饼，抽干，分液，有机相用0～5℃水10L×2洗。有机相用无水硫酸钠1.5kg(0～5℃)搅拌干燥2h。干燥后抽滤，3.0L乙酸乙酯淋洗一次，滤液减压浓缩(T＝40-45℃，P＝0.09Mpa)，浓缩至无乙酸乙酯流出。用3.3kg异丙醇溶解。
将30L反应釜中加入6.05kg异丙醇与0.5kg富马酸，加热至60℃溶解，降温至50-55℃，搅拌下加入上述替诺福韦碱的异丙醇溶液，保温50-55℃搅拌1h，降温至0～5℃，保温搅拌4h，过滤，用0～5℃异丙醇2.0kg淋洗，抽干粗品40℃，P＝0.09Mpa烘干，为1.90kg(收率约为69.5％)。
Claims (1)
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
向50L反应釜中加入2.02kg替诺福韦中间体化合物Ⅱ和7.69kg N，N-二甲基甲酰胺，搅拌条件下升温至45～55℃，保温加入三乙胺2.69kg和四丁基溴化铵0.43kg，滴加5.06kg氯甲基碳酸异丙酯化合物Ⅲ，滴加完毕后升温至50～55℃搅拌反应，反应结束后将体系降温至0～10℃；
将反应混合液倒入氯化钠、碳酸氢钠的混合水溶液中，该混合水溶液是由16.1kg氯化钠与0.6kg碳酸氢钠加水配制成的40kg水溶液，并控温-10～-5℃，搅拌12～20h，过滤得到滤饼；将滤饼用26.3L乙酸乙酯在0～5℃温度下搅拌15～30min，再次过滤，并用5.4L×2乙酸乙酯淋洗滤饼，合并淋洗液与抽滤液得到产品的乙酸乙酯溶液；将乙酸乙酯溶液用纯化水洗涤二次，水温0～5℃，每次15L，分出乙酸乙酯层后加入无水硫酸钠2.0kg控温0～5℃搅拌干燥2h；干燥后抽滤所得滤液减压浓缩，温度为40-45℃，压力为0.09Mpa，至无乙酸乙酯流出，加入5.0kg异丙醇溶解得化合物Ⅳ异丙醇溶液；
向50L反应釜中加入9.0kg异丙醇、0.85kg富马酸，加热至60℃溶解，降温至50-55℃，搅拌下加入上述化合物Ⅳ的异丙醇溶液，保温50-55℃搅拌1h，再降温至0～5℃，保温搅拌4h，过滤，用0～5℃异丙醇3.0kg淋洗滤饼，抽干；所得滤饼减压干燥，温度为40℃，压力为-0.09Mpa，得产品2.95kg，收率70.3％。
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