CN108586532A - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，经过醚化、水解、缩合、精制、成盐反应得到产率高、易于纯化、适于工业化大量生产的富马酸替诺福韦二吡呋酯。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，本发明涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方 法。
背景技术
替诺福韦酯是经美国FDA和欧盟EDMA批准即可用于HIV感染又可用于HBV感染的少数药物之一，因此是HIV/HBV合并感染重要的治疗药物。
查阅大量文献得知，富马酸替诺福韦二吡呋酯由关键中间体替诺福韦与氯甲基碳酸异丙 酯缩合，再与富马酸成盐得到。
目前替诺福韦的合成方法主流的有四种，第一种是以R-乳酸叔丁酯为原料，经八步反 应得到替诺福韦；第二种是以S-缩水甘油为原料，经催化加氢还原，与碳酸二乙酯发生酯 交换反应生成R-碳酸丙烯酯，然后与腺嘌呤缩合，再与对甲苯磺酸磷酸二乙酯缩合，然后 在三甲基溴硅烷的催化下水解合成替诺福韦；第三种是以R-乳酸甲酯为原料，与二异丙基- 对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯缩合，再用硼氢化钠选择性还原羧酸酯为醇，再与腺嘌呤缩合， 水解可得到替诺福韦；该路线共五步，先合成相应的亚膦酸酯，然后与腺嘌呤反应。第四种 是以R-环氧丙烷为原料，与腺嘌呤缩合生成(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，再与对甲苯磺酰氧甲 基膦酸二乙酯经醚化生成(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，水解得到替诺福韦。上 述制备的方法中，第四种步骤少，原料普通，总收率高。
在替诺福韦制备得到富马酸替诺福韦二吡呋酯的路线主要有三种，这三种均在一定的复 杂之处，与难度。同时，市面上为了得到纯度较高的富马酸替诺福韦二吡呋酯，均需要多步 骤的结晶来实现，这样会造成产率的降低。
针对上述情况，本发明提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，以满足高产率、 高纯度的要求。
发明内容
本发明提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、N-甲基吡咯烷酮，在匀速搅 拌下缓慢加入叔丁醇镁；升高温度后，缓慢加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反应至 (R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌 下调节酸碱值至反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到乙酸乙酯中，有 固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在一定温度下减压浓缩无 馏分析出，残余液加入环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙 基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液；
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌加入三甲基溴硅烷，加热，搅拌，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加纯化水， 用乙酸乙酯洗涤，水层用40wt％NaOH溶液调酸碱值，降温搅拌析晶，离心，用冰水洗涤， 用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品；
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和N-甲基吡咯烷酮，三乙胺，升温一定温度，搅拌，滴加氯甲基碳酸异丙酯，升温到一定温度，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后加入环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集 乙酸乙酯洗涤液下层的N-甲基吡咯烷酮层，加入反应釜中；依次加入纯化水，乙酸乙酯， 搅拌，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取多次，取乙酸乙酯层，合并有机层，用10wt％盐水 洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，得替诺福 韦二吡呋酯粗品；
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后；向反应釜中，加入异丙醇，加热到一定温度后，机械搅拌下加入富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温，搅拌析晶；离心至干，得替诺福韦二吡呋 酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
作为本发明的一种实施方式，所述S01中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基 磷酸二乙酯的反应温度为75-82℃。
作为本发明的一种实施方式，所述S01中加入乙酸在搅拌下调节酸碱值为7.0。
作为本发明的一种实施方式，所述S02中，水层用40wt％NaOH溶液调酸碱值为3。
作为本发明的一种实施方式，所述S01的投量比为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤：叔丁醇镁： 对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：N-甲基吡咯烷酮为(4.5-5.5)kg：(7.0-8.0)kg：(9-11)kg：20L。
作为本发明的一种实施方式，所述S01中的投量比为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤：叔丁醇 镁：对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：N-甲基吡咯烷酮为5kg：7.5kg：10kg：20L。
作为本发明的一种实施方式，所述S03中的投量比为替诺福韦：氯甲基碳酸异丙酯： 三乙胺：N-甲基吡咯烷酮为(4-4.5)kg：(11-11.2)kg：(4.4-4.5)kg：16L。
作为本发明的一种实施方式，所述S03中的投量比为替诺福韦：氯甲基碳酸异丙酯： 三乙胺：N-甲基吡咯烷酮为4.22kg：11.15kg：4.44kg：16L。
作为本发明的一种实施方式，所述S03中，所述替诺福韦粗品的预处理的方法为将替 诺福韦和基体进行自组装。
作为本发明的一种实施方式，所述S04中的投量比为替诺福韦二吡呋酯：富马酸：异 丙醇为(7.5-8.0)kg：(1.8-1.9)kg：20L。
有益效果：
本发明提供一种特别的富集手段，提高反应的反应速率，减少原料的使用，从而可以提 高产物的纯度；同时本发明提供的制备方法，无需更多的氨基保护或者结晶水，可以提高产 物的收率。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内 容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员 通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、 “含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、 方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、 步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语 将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质 除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定 在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值 限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或 优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围 “1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至 5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括 其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种” 是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发 生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量， 还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用 “大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可 能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/ 或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出 现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的 要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
本发明提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、N-甲基吡咯烷酮，在匀速搅 拌下缓慢加入叔丁醇镁；升高温度后，缓慢加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反应至 (R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌 下调节酸碱值至反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到乙酸乙酯中，有 固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在一定温度下减压浓缩无 馏分析出，残余液加入环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙 基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液；
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌加入三甲基溴硅烷，加热，搅拌，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加纯化水， 用乙酸乙酯洗涤，水层用40wt％NaOH溶液调酸碱值，降温搅拌析晶，离心，用冰水洗涤， 用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品；
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和N-甲基吡咯烷酮，三乙胺，升温一定温度，搅拌，滴加氯甲基碳酸异丙酯，升温到一定温度，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后加入环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集 乙酸乙酯洗涤液下层的N-甲基吡咯烷酮层，加入反应釜中；依次加入纯化水，乙酸乙酯， 搅拌，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取多次，取乙酸乙酯层，合并有机层，用10wt％盐水 洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，得替诺福 韦二吡呋酯粗品；
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后；向反应釜中，加入异丙醇，加热到一定温度后，机械搅拌下加入富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温，搅拌析晶；离心至干，得替诺福韦二吡呋 酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
下线路为本发明中，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法的大致路线：
其中，反应一：
其制备步骤如下：
S01醚化：在反应釜中依次加入5kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20L N-甲基吡咯烷酮，在 匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲 苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应 至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅 拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到 150L乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃ 下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5L环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基 丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
反应二：
其制备步骤如下：
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空 减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15L纯化水，用20L乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％NaOH 溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2L冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
反应三、四：
反应三。
反应四。
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16L N-甲基吡咯烷酮，4.44kg 三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反 应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12L环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷， 下层的滤液转移到反应釜中，加入30L水和20L乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10L乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20L 10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠， 搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦 二吡呋酯粗品。
其中，步骤S03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温 度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mL的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶； 将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙二醇酯以及50mL乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气，然后 在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20mL水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中， 加入1.5g步骤(3)得到的产物和80mL蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物； 将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时 后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦混合，即可制备到的预处理过的替诺福韦。
反应四：精制、成盐。
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，向反应釜中，加入20L异丙醇，加热到50℃后，机械搅拌下加入1.87kg富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时；离心至 干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
上述步骤S04替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸 酐，室温反应0.5-1h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤， 室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应 液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。
HPLC：Agilent 1260高效液相色谱仪。
杂质A：Mono-POC PMPA
CAS号：211364-69-1
杂质B：nPOC-POC PMPA
CAS号：1217542-13-6
杂质C：富马酸替诺福韦二吡呋酯异构体
机理解释：常规替诺福韦制备得到富马酸替诺福韦二吡呋酯需要将替诺福韦进行氨基保 护、结晶或者采用相转移催化剂来进行反应，这些需要多余的步骤而降低反应的产率，甚至 会有改变的不彻底，影响反应的纯度，本发明通过对替诺福韦进行改进，且改进方法为简单 的物理混合，不会采用化学反应的方法，从而不会造成产率的降低和纯度的影响。
实施方式1.本实施方式提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法 包括如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、N-甲基吡咯烷酮，在匀速搅 拌下缓慢加入叔丁醇镁；升高温度后，缓慢加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反应至 (R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌 下调节酸碱值至反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到乙酸乙酯中，有 固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在一定温度下减压浓缩无 馏分析出，残余液加入环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙 基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液；
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌加入三甲基溴硅烷，加热，搅拌，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加纯化水， 用乙酸乙酯洗涤，水层用40wt％NaOH溶液调酸碱值，降温搅拌析晶，离心，用冰水洗涤， 用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品；
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和N-甲基吡咯烷酮，三乙胺，升温一定温度，搅拌，滴加氯甲基碳酸异丙酯，升温到一定温度，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后加入环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集 乙酸乙酯洗涤液下层的N-甲基吡咯烷酮层，加入反应釜中；依次加入纯化水，乙酸乙酯， 搅拌，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取多次，取乙酸乙酯层，合并有机层，用10wt％盐水 洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，得替诺福 韦二吡呋酯粗品；
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后；向反应釜中，加入异丙醇，加热到一定温度后，机械搅拌下加入富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温，搅拌析晶；离心至干，得替诺福韦二吡呋 酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
实施方式2.实施方式1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述S01中 (R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的反应温度为75-82℃。
实施方式3.实施方式1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述S01中 加入乙酸在搅拌下调节酸碱值为7.0。
实施方式4.实施方式1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述S02中， 水层用40wt％NaOH溶液调酸碱值为3。
实施方式5.实施方式1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述S01的 投量比为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤：叔丁醇镁：对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：N-甲基吡咯 烷酮为(4.5-5.5)kg：(7.0-8.0)kg：(9-11)kg：20L。
实施方式6.实施方式1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述S01中 的投量比为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤：叔丁醇镁：对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：N-甲基吡 咯烷酮为5kg：7.5kg：10kg：20L。
实施方式7.实施方式1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述S03中 的投量比为替诺福韦：氯甲基碳酸异丙酯：三乙胺：N-甲基吡咯烷酮为(4-4.5)kg：(11-11.2)kg： (4.4-4.5)kg：16L。
实施方式8.实施方式1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述S03中 的投量比为替诺福韦：氯甲基碳酸异丙酯：三乙胺：N-甲基吡咯烷酮为4.22kg：11.15kg：4.44kg：16L。
实施方式9.实施方式1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述S03中， 所述替诺福韦粗品的预处理的方法为将替诺福韦和基体进行自组装。
实施方式10.实施方式1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述S04 中的投量比为替诺福韦二吡呋酯：富马酸：异丙醇为(7.5-8.0)kg：(1.8-1.9)kg：20L。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，购于国药化学试剂。
实施例1：本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括 如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入5kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20L N-甲基吡咯烷酮，在 匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲 苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应 至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅 拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到 150L乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃ 下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5L环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基 丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空 减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15L纯化水，用20L乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％NaOH 溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2L冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16L N-甲基吡咯烷酮，4.44kg 三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反 应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12L环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷， 下层的滤液转移到反应釜中，加入30L水和20L乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10L乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20L 10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠， 搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦 二吡呋酯粗品。
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，向反应釜中，加入20L异丙醇，加热到50℃后，机械搅拌下加入1.87kg富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时；离心至 干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
步骤S03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mL的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶； 将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g 甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙 二醇酯以及50mL乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气， 然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20mL水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中， 加入1.5g步骤(3)得到的产物和80mL蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物； 将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时 后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤S02制备得到)混合，即可制备到的 预处理过的替诺福韦。
步骤S04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸 酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应 液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨 基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所 述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐 酸二氧六环溶液。
实施例2：本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括 如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入4.5kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20L N-甲基吡咯烷酮， 在匀速搅拌下缓慢加入7.0kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入9kg对甲 苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应 至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅 拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到 150L乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃ 下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5L环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基 丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空 减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15L纯化水，用20L乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％NaOH 溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2L冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16L N-甲基吡咯烷酮，4.44kg 三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反 应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12L环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷， 下层的滤液转移到反应釜中，加入30L水和20L乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10L乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20L 10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠， 搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦 二吡呋酯粗品。
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，向反应釜中，加入20L异丙醇，加热到50℃后，机械搅拌下加入1.87kg富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时；离心至 干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
步骤S03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mL的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶； 将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g 甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙 二醇酯以及50mL乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气， 然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20mL水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中， 加入1.5g步骤(3)得到的产物和80mL蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物； 将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时 后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤S02制备得到)混合，即可制备到的 预处理过的替诺福韦。
步骤S04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸 酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应 液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨 基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所 述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐 酸二氧六环溶液。
实施例3：本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括 如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入5.5kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20L N-甲基吡咯烷酮， 在匀速搅拌下缓慢加入8.0kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入11kg对 甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反 应至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在 搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到 150L乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃ 下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5L环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基 丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空 减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15L纯化水，用20L乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％NaOH 溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2L冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16L N-甲基吡咯烷酮，4.44kg 三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反 应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12L环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷， 下层的滤液转移到反应釜中，加入30L水和20L乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10L乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20L 10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠， 搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦 二吡呋酯粗品。
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，向反应釜中，加入20L异丙醇，加热到50℃后，机械搅拌下加入1.87kg富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时；离心至 干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
步骤S03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mL的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶； 将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g 甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙 二醇酯以及50mL乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气， 然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20mL水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中， 加入1.5g步骤(3)得到的产物和80mL蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物； 将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时 后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤S02制备得到)混合，即可制备到的 预处理过的替诺福韦。
步骤S04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸 酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应 液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨 基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所 述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐 酸二氧六环溶液。
实施例4：本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括 如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入5kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20L N-甲基吡咯烷酮，在 匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲 苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应 至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅 拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到 150L乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃ 下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5L环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基 丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空 减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15L纯化水，用20L乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％NaOH 溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2L冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦，和16L N-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺和3.77kg 四丁基溴化铵，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅 拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12L环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30L水和20L乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分 层，水层用10L乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20L 10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水 硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得 替诺福韦二吡呋酯粗品。
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，向反应釜中，加入20L异丙醇，加热到50℃后，机械搅拌下加入1.87kg富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时；离心至 干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
步骤S04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸 酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应 液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨 基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所 述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐 酸二氧六环溶液。
实施例5：本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括 如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入5kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20L N-甲基吡咯烷酮，在 匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲 苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应 至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅 拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到 150L乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃ 下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5L环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基 丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空 减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15L纯化水，用20L乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％NaOH 溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2L冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦，和16L N-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降 温淬灭，降温后分两次加入12L环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤 液转移到反应釜中，加入30L水和20L乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10L乙 酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20L 10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥， 离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗 品。
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，向反应釜中，加入20L异丙醇，加热到50℃后，机械搅拌下加入1.87kg富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时；离心至 干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
步骤S04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸 酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应 液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨 基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所 述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐 酸二氧六环溶液。
实施例6：本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括 如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入5kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20L N-甲基吡咯烷酮，在 匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲 苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应 至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅 拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到 150L乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃ 下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5L环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基 丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空 减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15L纯化水，用20L乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％NaOH 溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2L冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16L N-甲基吡咯烷酮，4.44kg 三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反 应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12L环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷， 下层的滤液转移到反应釜中，加入30L水和20L乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10L乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20L 10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠， 搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦 二吡呋酯粗品。
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，向反应釜中，加入20L异丙醇，加热到50℃后，机械搅拌下加入1.87kg富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时；离心至 干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
步骤S03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)将10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g甲基丙烯酸、5.3g丙烯 酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙二醇酯以及50mL乙腈， 超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气，然后在氮气保护下进行， 将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(2)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20mL水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中， 加入1.5g步骤(1)得到的产物和80mL蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(3)将步骤(2)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物； 将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时 后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(4)将步骤(3)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤S02制备得到)混合，即可制备到的 预处理过的替诺福韦。
步骤S04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸 酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应 液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨 基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所 述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐 酸二氧六环溶液。
实施例7：本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括 如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入5kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20L N-甲基吡咯烷酮，在 匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲 苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应 至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅 拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到 150L乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃ 下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5L环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基 丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空 减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15L纯化水，用20L乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％NaOH 溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2L冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16L N-甲基吡咯烷酮，4.44kg 三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反 应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12L环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷， 下层的滤液转移到反应釜中，加入30L水和20L乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10L乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20L 10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠， 搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦 二吡呋酯粗品。
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，向反应釜中，加入20L异丙醇，加热到50℃后，机械搅拌下加入1.87kg富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时；离心至 干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
步骤S03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mL的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶； 将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g 甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙 二醇酯以及50mL乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气， 然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将步骤(3)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物； 将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时 后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(5)将步骤(4)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤S02制备得到)混合，即可制备到的 预处理过的替诺福韦。
步骤S04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸 酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应 液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨 基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所 述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐 酸二氧六环溶液。
实施例8：本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括 如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入5kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20L N-甲基吡咯烷酮，在 匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲 苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应 至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅 拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到 150L乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃ 下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5L环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基 丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空 减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15L纯化水，用20L乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％NaOH 溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2L冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16L N-甲基吡咯烷酮，4.44kg 三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反 应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12L环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷， 下层的滤液转移到反应釜中，加入30L水和20L乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10L乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20L 10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠， 搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦 二吡呋酯粗品。
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，向反应釜中，加入20L异丙醇，加热到50℃后，机械搅拌下加入1.87kg富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时；离心至 干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
步骤S03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mL的γ-氨丙基三甲氧基硅烷，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶；将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g 甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙 二醇酯以及50mL乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气， 然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20mL水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中， 加入1.5g步骤(3)得到的产物和80mL蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物； 将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时 后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤S02制备得到)混合，即可制备到的 预处理过的替诺福韦。
步骤S04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸 酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应 液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨 基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所 述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐 酸二氧六环溶液。
实施例9：本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括 如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入5kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20L N-甲基吡咯烷酮，在 匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲 苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应 至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅 拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到 150L乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃ 下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5L环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基 丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空 减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15L纯化水，用20L乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％NaOH 溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2L冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16L N-甲基吡咯烷酮，4.44kg 三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反 应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12L环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷， 下层的滤液转移到反应釜中，加入30L水和20L乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10L乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20L 10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠， 搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦 二吡呋酯粗品。
S04成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品加入反应釜中，加入20L异丙醇，加热到50℃后， 机械搅拌下加入1.87kg富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋 酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时；离心至干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
步骤S03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mL的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶； 将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g 甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙 二醇酯以及50mL乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气， 然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20mL水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中， 加入1.5g步骤(3)得到的产物和80mL蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物； 将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时 后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤S02制备得到)混合，即可制备到的 预处理过的替诺福韦。
实施例10：本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包 括如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入5kg(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20L N-甲基吡咯烷酮，在 匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲 苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应 至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅 拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到 150L乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃ 下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5L环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基 丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液。
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应 釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空 减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15L纯化水，用20L乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％NaOH 溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2L冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦和16L N-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺和3.77kg 四丁基溴化铵，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅 拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12L环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30L水和20L乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分 层，水层用10L乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20L 10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水 硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得 替诺福韦二吡呋酯粗品。
S04成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品加入到反应釜中，再加入20L异丙醇，加热到50℃ 后，机械搅拌下加入1.87kg富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二 吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时；离心至干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
表1性能测试结果
其中，杂质的检测条件如下：
杂质A、杂质B：
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用苯基键合硅胶(Inerstil Phenyl-3，4.6×150mm，5μm)为 填充剂，以0.05mol/L醋酸铵缓冲液(用冰醋酸调节pH值至4.6)-乙腈(97∶3)为流动相 A，以0.05mol/L醋酸铵缓冲液(用冰醋酸调节pH值至4.6)-乙腈(40∶60)为流动相B， 照下表进行梯度洗脱，流速为1.5ml/min，检测波长为262nm。
称取杂质Mono-POC PMPA对照品适量，用乙腈-水(30∶70)超声溶解并稀释制成每1ml中含300μg的溶液，作为杂质Mono-POC PMPA贮备液。称取杂质nPOC-POC PMPA对 照品适量，用乙腈超声溶解并稀释制成每1ml中含50μg的溶液，作为杂质nPOC-POC PMPA 贮备液。精密称取富马酸替诺福韦二吡呋酯对照品约15mg，置10ml量瓶中，加入0.5ml 的杂质Mono-POC PMPA贮备液和1ml的杂质nPOC-POC PMPA贮备液，加乙腈适量，振 摇使溶解，并用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。量取5μl注入液相色谱 仪，替诺福韦二吡呋酯峰保留时间约为28分钟，Mono-POC PMPA的相对保留时间约为0.37， nPOC-POC PMPA的相对保留时间约为1.03，替诺福韦二吡呋酯峰和nPOC-POC PMPA之间 的分离度应不小于2.0。理论板数按替诺福韦二吡呋酯峰计算不得低于10000。
测定法取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含富马酸替诺 福韦二吡呋酯1.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，加乙腈稀释 至刻度，摇匀，作为对照溶液。照上述的色谱条件，取对照溶液5μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液与对照溶液 各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。除富马酸峰外，供试品溶液的色谱图中如有与杂质 Mono-POC PMPA保留时间一致的色谱峰，其峰面积乘以校正因子0.6后不得大于对照溶液主 峰面积的2倍(1.0％)；如有与杂质nPOC-POC PMPA保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得 大于对照溶液主峰面积的0.3倍(0.15％)；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积 的0.2倍(0.1％)；除杂质Mono-POC PMPA外，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面 积的2倍(1.0％)。
杂质C：
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验。
色谱条件与系统适用性试验：用DAICEL CHIRALPAK AD-H(4.6×250mm，5μm)手 性柱，以正己烷-异丙醇-二乙胺(50∶50∶0.1)为流动相；流速为每分钟0.8ml，检测波长 为260nm，柱温为35℃。称取富马酸替诺福韦二吡呋酯和富马酸替诺福韦二吡呋酯异构体对照品约12.5mg，分别置25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯溶液和富马酸替诺福韦二吡呋酯异构体溶液。量取富马酸替诺福韦二吡呋酯异构体溶 液25μl，置富马酸替诺福韦二吡呋酯溶液中，摇匀，作为系统适用性试验溶液。量取10μl注 入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为富马酸替诺福韦二吡呋酯.富马酸替诺福韦二 吡呋酯异构体(相对保留时间约为1.18)，其分离度应符合要求，理论板数按富马酸替诺福 韦二吡呋酯峰计算应不低于2000。
测定法：取本品，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含富马酸替诺福 韦二吡呋酯0.5mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释 至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成 分色谱峰的峰高约为满量程的5～10％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注 入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中含异构体峰不得大于对照溶液主成分峰 面积(0.5％)。
对实施例1的产品进行进一步的物化性能测试：
1、取本品目测外观，为白色或类白色结晶性粉末。
2、取本品，称取适量，依法测定(中国药典2010版二部凡例)，本品在甲醇中溶解，在乙腈中，略溶，在0.01mol/L盐酸水中微溶。
3、取本品，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液超声溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg 的溶液，依法测定(中国药典2015版四部通则0621旋光度测定法)，比旋度为-22°。
4、以硅油为传温液，初始温度设置为105℃，升温速率为1℃/min，参照熔点测定法(中 国药典2015版四部通则0612熔点测定法)，本品的熔点为115℃。
5、取本品1.0g，照水分测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧM第一法A)测定， 含水分不得过1.0％。
6、取本品0.5g，依法检查(中国药典2010年版二部附录ⅧH第三法)，含重金属不得过百万分之二十。
7、残留溶剂测试
乙醇、异丙醇、二氯甲烷、异丙醚、乙酸乙酯、环己烷、叔丁醇。
照残留溶剂测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧP第二法)测定
色谱条件与系统适用性试验：以6％氰丙基苯基-94％甲基聚硅氧烷(或极性相似，如 KB-624，30m×0.32mm×1.8μm)的毛细管柱为色谱柱，载气为氮气，检测器为氢离子火焰检 测器，柱温为45℃，维持8分钟，再以每分钟20℃速率升温至120℃，维持5分钟，进样 口温度为200℃，检测器温度为250℃，顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。
对照品液的配制：精密量取乙醇.异丙醇.二氯甲烷.异丙醚.乙酸乙酯.环己烷.叔丁醇适量 置同一量瓶中，用N，N-二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，配制成每1ml含乙醇500μg，异 丙醇500μg，二氯甲烷60μg，异丙醚500μg，乙酸乙酯500μg，环己烷388μg，叔丁醇500μg 的混合对照溶液。
供试品溶液的配制：精密称取供试品1.0g，置10ml量瓶中，加N，N-二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液。
测定法：精密量取对照溶液.供试品溶液各5ml分别置顶空瓶中，密封，顶空进样，记 录色谱图，按外标法计算，含乙醇不得过0.5％，异丙醇不得过0.5％，二氯甲烷不得过0.06％， 异丙醚不得过0.5％，乙酸乙酯不得过0.5％，环己烷不得过0.388％，叔丁醇不得过0.5％。
从上述数据可以看出，本发明提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，具有产率高、 易于纯化、适于工业化大量生产，且单杂低于0.10以下。
上述的实例仅是说明性的，用于解释本发明的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要 求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的 选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示 例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的 可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。
Claims (10)
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
S01醚化：在反应釜中依次加入(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、N-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入叔丁醇镁；升高温度后，缓慢加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反应至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值至反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在一定温度下减压浓缩无馏分析出，残余液加入环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液；
S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入三甲基溴硅烷，加热，搅拌，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加纯化水，用乙酸乙酯洗涤，水层用40wt％NaOH溶液调酸碱值，降温搅拌析晶，离心，用冰水洗涤，用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品；
S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和N-甲基吡咯烷酮，三乙胺，升温一定温度，搅拌，滴加氯甲基碳酸异丙酯，升温到一定温度，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后加入环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集乙酸乙酯洗涤液下层的N-甲基吡咯烷酮层，加入反应釜中；依次加入纯化水，乙酸乙酯，搅拌，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取多次，取乙酸乙酯层，合并有机层，用10wt％盐水洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯粗品；
S04精制、成盐：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后；向反应釜中，加入异丙醇，加热到一定温度后，机械搅拌下加入富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温，搅拌析晶；离心至干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
2.权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述S01中(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的反应温度为75-82℃。
3.权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述S01中加入乙酸在搅拌下调节酸碱值为7.0。
4.权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述S02中，水层用40wt％NaOH溶液调酸碱值为3。
5.权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述S01的投量比为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤：叔丁醇镁：对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：N-甲基吡咯烷酮为(4.5-5.5)kg：(7.0-8.0)kg：(9-11)kg：20L。
6.权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述S01中的投量比为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤：叔丁醇镁：对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：N-甲基吡咯烷酮为5kg：7.5kg：10kg：20L。
7.权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述S03中的投量比为替诺福韦：氯甲基碳酸异丙酯：三乙胺：N-甲基吡咯烷酮为(4-4.5)kg：(11-11.2)kg：(4.4-4.5)kg：16L。
8.权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述S03中的投量比为替诺福韦：氯甲基碳酸异丙酯：三乙胺：N-甲基吡咯烷酮为4.22kg：11.15kg：4.44kg：16L。
9.权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述S03中，所述替诺福韦粗品的预处理的方法为将替诺福韦和基体进行自组装。
10.权利要求1所述的一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述S04中的投量比为替诺福韦二吡呋酯：富马酸：异丙醇为(7.5-8.0)kg：(1.8-1.9)kg：20L。
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