CN110041369A - 一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 - Google Patents
一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药合成技术领域，具体是涉及一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。该种方法包括以下步骤：替诺福韦二吡呋酯合成，除杂精制，富马酸替诺福韦二吡呋酯合成，除杂精制。通过对替诺福韦二吡呋酯及富马酸替诺福韦二吡呋酯的除杂精制提升产物纯度，降低杂质含量，所选用的试剂廉价易得，反应时间短，副反应少，适用于工业生产，反应过程三废少，利于环保。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体是涉及一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1活性。替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性的与天然脱氧核糖底物结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA终止链。替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。替诺福韦二吡呋酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。替诺福韦酯具有抑制乙肝病毒复制和稳定病情的作用，并在一定程度上能降低转氨酶，起到保护肝脏的功效，对乙肝的治疗有比较好的作用。虽然目前我国艾滋病病毒感染者占总人口的比例很低，但已有逐年增长趋势，富马酸替诺福韦二吡呋酯作为国家免费艾滋病抗病毒治疗一线药物，并其具抗乙肝病毒疗效。需求量会明显增加。因此改进优化富马酸替诺福韦二吡呋酯的生产工艺对社会和企业都有重要意义。
富马酸替诺福韦二吡呋酯，分子量为635.51。分子式C19H30N5O10P·C4H4O4。富马酸替诺福韦二吡呋酯分子中有一个手性中心，为R-对应体，结构式为：
富马酸替诺福韦二吡呋酯的现合成过程如下：
现有合成技术中，替诺福韦酯化是先进行单酯化，然后继续双酯化。因此反应中一直有单酯存在而影响反应收率，并且因为单酯大量存在，后处理困难，影响产品纯度，且处理过程中易生成其他副反应产物。
发明内容
本发明公开了一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，用以解决现有的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法生产出的马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度不高的问题。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将包括R-9-(2-磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤、氯甲基碳酸异丙酯的原料加入N-甲基吡咯烷酮中加热搅拌至反应结束，得含有替诺福韦二吡呋酯的产物一；
(2)向产物一中加入溶剂一，充分搅拌后过滤，取滤液；向滤液中加入纯化水搅拌洗涤，洗涤数次后，合并水相用溶剂二萃取两次，取所有有机相合并后用纯化水洗涤至少一次，干燥有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物二；
(3)重复步骤(2)至少一次，得到产物N；
(4)将富马酸的异丙醇溶液加入产物N中，加热搅拌后降温，加入晶种；
(5)降温析晶，析晶结束后，加入溶剂三搅拌，离心，得富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品；
(6)取富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品加入溶剂四搅拌，离心，去除溶剂后得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
进一步地，所述步骤(2)中溶剂一和溶剂二为异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种。
进一步地，所述步骤(2)中减压蒸馏的温度为25～60℃。
进一步地，所述步骤(4)中富马酸的异丙醇溶液浓度为0.2～0.7mol/L。
进一步地，所述产物N与富马酸的异丙醇溶液的质量体积比为1：2～1：10。
进一步地，所述步骤(4)中加热搅拌后自然降温至35～45℃后，加入富马酸替诺福韦二吡呋酯的晶种。
进一步地，所述步骤(5)中降温析晶的具体工艺为降温至0～25℃，静置析晶0～72小时。
进一步地，所述溶剂三和溶剂四为甲醇、乙醇、正己烷、石油醚、异丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种。
进一步地，所述步骤(6)中富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品和溶剂四的质量体积比为1：1～1：10。
进一步地，一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将包括R-9-(2-磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤、氯甲基碳酸异丙酯的原料加入N-甲基吡咯烷酮中加热搅拌至反应结束，得含有替诺福韦二吡呋酯的产物一；
(2)向产物一中加入3L溶剂一，充分搅拌后过滤，取滤液；保持体系温度为0～15℃，每次使用2.2L纯化水洗涤滤液，洗涤1～5次后，合并水相每次用 0.6L溶剂二萃取，萃取两次后，取有机相合并后用0.6L纯化水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥有机相后，在25～60℃条件下减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物二；
(3)重复步骤(2)至少一次，得到产物N；
(4)将富马酸的异丙醇溶液加入产物N中，加热至50～65℃，搅拌0～4小时后，自然降温至35～45℃后，加入质量分数为0.01～1％的晶种，所述晶种为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐；
(5)降温析晶，析晶结束后，加入溶剂三，充分搅拌，离心，得富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品；
(6)取富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品加入溶剂四，保持温度-5～45℃，搅拌0～72小时后，离心，去除溶剂后得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，方法简单，原料来源广，价格便宜，反应条件温和，反应时间短，节省能源，反应产率高，产生杂质少，并且经过洗涤后产品纯度高，加入晶种后能提高析晶效率，保证稳定晶形；且产品易工业处理；本工艺使用溶剂和水可低温回收重复利用，减轻环保压力。
具体实施方式
实施例一：
一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)在5L反应釜中加入1.4L N-甲基吡咯烷酮、280g R-9-(2-磷酰甲氧基) 丙基)腺嘌呤和700g氯甲基碳酸异丙酯，加热至52±3℃，搅拌7±1小时，得含有替诺福韦二吡呋酯的产物一；
(2)向产物一中加入3L乙酸丁酯，充分搅拌后过滤，取滤液；保持体系温度为0～15℃，每次使用2.2L纯化水洗涤滤液，洗涤2～3次后，合并水相每次用0.6L乙酸丁酯萃取，萃取两次后，取有机相合并后用0.6L纯化水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥有机相后，在50～60℃条件下减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物二；
(3)向油状的产物二中加入1.5L三氯甲烷，充分搅拌后过滤，取滤液；保持体系温度为0～15℃，每次使用500mL纯化水洗涤滤液，洗涤1～5次后，合并水相每次用500mL三氯甲烷萃取，萃取一次后，取有机相合并后用300mL纯化水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥有机相后，在40～50℃条件下减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物三；
(4)将2L浓度为0.5mol/L的富马酸的异丙醇溶液加入产物三中，加热至55 ±5℃，搅拌一小时后，自然降温至35～45℃后，加入1g(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐作为晶种；
(5)降温至20～25℃，静置析晶40～48小时，析晶结束后，加入100mL乙酸乙酯和800mL石油醚混合溶剂，充分搅拌后过滤，得富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品；
(6)取300mL正己烷和2000mL石油醚混合溶剂加入富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品中，在20～30℃搅拌18～24小时，离心，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
上述方法制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯的产品HPLC纯度99.6％。
实施例二：
一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)在5L反应釜中加入1.4L N-甲基吡咯烷酮、280g R-9-(2-磷酰甲氧基) 丙基)腺嘌呤和700g氯甲基碳酸异丙酯，加热至52±3℃，搅拌7±1小时，得含有替诺福韦二吡呋酯的产物一；
(2)向产物一中加入3L三氯甲烷，充分搅拌后过滤，取滤液；保持体系温度为0～15℃，每次使用2.2L纯化水洗涤滤液，洗涤2～3次后，合并水相每次用0.6L三氯甲烷萃取，萃取两次后，取有机相合并后用0.6L纯化水洗涤两次，使用无水硫酸钠干燥有机相后，在40～50℃条件下减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物二；
(3)向油状的产物二中加入1.5L二氯甲烷，充分搅拌后过滤，取滤液；保持体系温度为0～15℃，每次使用500mL纯化水洗涤滤液，洗涤2～3次后，合并水相每次用500mL二氯甲烷萃取，萃取一次后，取有机相合并后用300mL纯化水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥有机相后，在25～35℃条件下减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物三；
(4)将4L浓度为0.3mol/L的富马酸的异丙醇溶液加入产物三中，加热至55 ±5℃，搅拌一小时后，自然降温至35～45℃后，加入3g(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐作为晶种；
(5)降温至10～15℃，静置析晶24～32小时，析晶结束后，加入200mL甲醛和500mL正己烷混合溶剂，充分搅拌后过滤，得富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品；
(6)取500mL正己烷和2500mL异丙醚混合溶剂加入富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品中，在15～25℃搅拌12～18小时，离心，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
上述方法制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯的产品HPLC纯度99.7％。
实施例三：
一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)在5L反应釜中加入1.4L N-甲基吡咯烷酮、280g R-9-(2-磷酰甲氧基) 丙基)腺嘌呤和700g氯甲基碳酸异丙酯，加热至52±3℃，搅拌7±1小时，得含有替诺福韦二吡呋酯的产物一；
(2)向产物一中加入3L二氯甲烷，充分搅拌后过滤，取滤液；保持体系温度为0～15℃，每次使用2.2L纯化水洗涤滤液，洗涤2～3次后，合并水相每次用0.6L二氯甲烷萃取，萃取两次后，取有机相合并后用0.6L纯化水洗涤两次，使用无水硫酸钠干燥有机相后，在25～35℃条件下减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物二；
(3)向油状的产物二中加入1.5L二氯甲烷，充分搅拌后过滤，取滤液；保持体系温度为0～15℃，每次使用500mL纯化水洗涤滤液，洗涤2～3次后，合并水相每次用500mL三氯甲烷萃取，萃取一次后，取有机相合并后用300mL纯化水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥有机相后，在25～35℃条件下减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物三；
(4)将1.4L浓度为0.7mol/L的富马酸的异丙醇溶液加入产物三中，加热至 55±5℃，搅拌一小时后，自然降温至35～45℃后，加入1g(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐作为晶种；
(5)降温至0～10℃，静置析晶12～18小时，析晶结束后，加入250mL乙酸乙酯和450mL异丙醚混合溶剂，充分搅拌后过滤，得富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品；
(6)取500mL乙醇和1800mL石油醚混合溶剂加入富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品中，在-5～10℃搅拌3～9小时，离心，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
上述方法制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯的产品HPLC纯度99.3％。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式，本发明并不局限于上述实施方式，在实施过程中可能存在局部微小的结构改动，如果对本发明的各种改动或变型不脱离本发明的精神和范围，且属于本发明的权利要求和等同技术范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型。
Claims (10)
1.一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将包括R-9-(2-磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤、氯甲基碳酸异丙酯的原料加入N-甲基吡咯烷酮中加热搅拌至反应结束，得含有替诺福韦二吡呋酯的产物一；
(2)向产物一中加入溶剂一，充分搅拌后过滤，取滤液；向滤液中加入纯化水搅拌洗涤，洗涤数次后，合并水相用溶剂二萃取两次，取所有有机相合并后用纯化水洗涤至少一次，干燥有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物二；
(3)重复步骤(2)至少一次，得到产物N；
(4)将富马酸的异丙醇溶液加入产物N中，加热搅拌后降温，加入晶种；
(5)降温析晶，析晶结束后，加入溶剂三搅拌，离心，得富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品；
(6)取富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品加入溶剂四搅拌，离心，去除溶剂后得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
2.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中溶剂一和溶剂二为异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中减压蒸馏的温度为25～60℃。
4.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中富马酸的异丙醇溶液浓度为0.2～0.7mol/L。
5.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述产物N与富马酸的异丙醇溶液的质量体积比为1：2～1：10。
6.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中加热搅拌后自然降温至35～45℃后，加入富马酸替诺福韦二吡呋酯的晶种。
7.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中降温析晶的具体工艺为降温至0～25℃，静置析晶0～72小时。
8.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂三和溶剂四为甲醇、乙醇、正己烷、石油醚、异丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品和溶剂四的质量体积比为1：1～1：10。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将包括R-9-(2-磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤、氯甲基碳酸异丙酯的原料加入N-甲基吡咯烷酮中加热搅拌至反应结束，得含有替诺福韦二吡呋酯的产物一；
(2)向产物一中加入3L溶剂一，充分搅拌后过滤，取滤液；保持体系温度为0～15℃，每次使用2.2L纯化水洗涤滤液，洗涤1～5次后，合并水相每次用0.6L溶剂二萃取，萃取两次后，取有机相合并后用0.6L纯化水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥有机相后，在25～60℃条件下减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物二；
(3)重复步骤(2)至少一次，得到产物N；
(4)将富马酸的异丙醇溶液加入产物N中，加热至50～65℃，搅拌0～4小时后，自然降温至35～45℃后，加入质量分数为0.01～1％的晶种，所述晶种为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐；
(5)降温析晶，析晶结束后，加入溶剂三，充分搅拌，离心，得富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品；
(6)取富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品加入溶剂四，保持温度-5～45℃，搅拌0～72小时后，离心，去除溶剂后得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
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