CN110283210B - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法 - Google Patents
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110283210B CN110283210B CN201910737595.1A CN201910737595A CN110283210B CN 110283210 B CN110283210 B CN 110283210B CN 201910737595 A CN201910737595 A CN 201910737595A CN 110283210 B CN110283210 B CN 110283210B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tenofovir disoproxil
- disoproxil fumarate
- solvent
- cooling
- crystallizing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 title claims abstract description 73
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000007670 refining Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims abstract description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 claims 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 abstract description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法。所述方法包括如下步骤：(1)将富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品加入反应釜中，加入第一溶剂，搅拌加热至50‑55℃，待富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品溶解得到澄清溶液后，继续搅拌25‑30min，加入第二溶剂，停止搅拌；(2)降温至35‑38℃，加入富马酸替诺福韦二吡呋酯晶种，析晶；(3)降温至25‑30℃，继续析晶；(4)用冰水浴冷却至0‑5℃，继续析晶；(5)抽滤获得滤饼，并用所述第二溶剂少量多次淋洗，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯精制产品。所述精制方法得到的富马酸替诺福韦二吡呋酯精制产品的纯度达到99％以上，且回收率高，操作简单，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1活性。富马酸替诺福韦二吡呋酯是目前第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，并被推荐为一线抗病毒用药。另外，富马酸替诺福韦二吡呋酯具有抑制乙肝病毒复制和稳定病情的作用，并在一定程度上降低转氨酶，起到保护肝脏的功效，对乙肝的治疗有比较好的作用。
现有技术中富马酸替诺福韦二吡呋酯合成方法得到的粗品中含有较多有机残留，需对富马酸替诺福韦二吡呋酯进行精制。重结晶是理想的分离纯化方法，通过固液分离，产品和杂质能有效分开，从而获得较高纯度的产品。但重结晶过程中采用的溶剂及重结晶条件不同，析出的固体颗粒粒径也不同，这会直接影响得到的精制产品的质量及工业化生产的成本。例如，如果重结晶析出的固体颗粒粒径比较小，为了尽可能将杂质去除，就需要采用更小孔径的过滤介质和高速离心机进行离心，这无疑会对采用的设备和技术带来更大的压力，增加生产成本，同时由于过滤介质孔径太小，又不利于快速的固液分离，会导致产品中残留有较多杂质。因此，需要优化富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，使得到的精制产品粒径大，纯度高。
发明内容
发明要解决的问题
为克服现有技术中富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品纯化效果较差的问题，本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法。
用于解决问题的方案
本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品加入反应釜中，加入第一溶剂，搅拌加热至50-55℃，待富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品溶解得到澄清溶液后，继续搅拌25-30min，加入第二溶剂，停止搅拌；
(2)降温至35-38℃，加入富马酸替诺福韦二吡呋酯晶种，析晶；
(3)降温至25-30℃，继续析晶；
(4)用冰水浴冷却至0-5℃，继续析晶；
(5)抽滤获得滤饼，并用所述第二溶剂少量多次淋洗，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯精制产品。
根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，步骤(1)中，所述第一溶剂为异丙醇与60％乙醇的混合物。所述第一溶剂是指对富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解性良好的溶剂。
根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，步骤(1)中，所述异丙醇和所述60％乙醇的体积比为1.5-2∶1。
根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，步骤(1)中，所述第二溶剂为乙酸乙酯和/或三氯甲烷。所述第二溶剂是指对富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解度较低的溶剂。
根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，步骤(1)中，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品与所述第一溶剂的质量比为1∶5-6。
根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，所述第一溶剂和所述第二溶剂的质量比为8-10∶1，有助于控制富马酸替诺福韦二吡呋酯结晶析出的速率，并有利于提高精制产品的粒径。
根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，降温速率为1.5-2℃/min。
根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，降温速率为1.8℃/min。
根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯精制产品的粒径D90为500-550μm，纯度为99％以上。D90是指样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。
发明的效果
(1)本发明所提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，配合使用所述第一溶剂和所述第二溶剂，以及适时加入的晶种，诱导晶体析出的同时控制析晶的速率，有利于得到粒径较大的结晶颗粒，后续容易分离杂质；
(2)本发明所提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法中，采用特定种类的所述第一溶剂和所述第二溶剂，在抽滤过程中最大限度地去除富马酸替诺福韦二吡呋酯合成过程中残留的有机溶剂及杂质，有助于提高精制产品的纯度。
(3)本发明所提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，采用分阶段、较为缓慢的降温方式，有利于富马酸替诺福韦二吡呋酯的缓慢析出，促进晶体粒径增大，后续容易分离杂质。
具体实施方式
以下，将对本发明的具体实施方式进行具体说明，需要说明的是，本发明的实施方式并非局限于以下说明，因此，以下说明也不应视为对本发明的所有可实施的形态进行了限制。另外，除非有特殊说明，下文出现的单位名称均为国际单位名称。
实施例1
(1)将10kg富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品加入反应釜中，加入50kg的异丙醇和60％乙醇混合物(质量比1.5：1)，搅拌加热至55℃，待富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品溶解得到澄清溶液后，继续搅拌30min，加入5kg乙酸乙酯，停止搅拌；
(2)降温至35℃，降温速率为1.8℃/min，加入富马酸替诺福韦二吡呋酯晶种，析晶；
(3)降温至25℃，降温速率为1.8℃/min，继续析晶；
(4)用冰水浴冷却至5℃，继续析晶；
(5)抽滤获得滤饼，并用异丙醇和60％乙醇少量多次淋洗，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯精制产品，HPLC纯度为99.3％，D90为450μm。
实施例2
(1)将10kg富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品加入反应釜中，加入60kg的异丙醇和60％乙醇混合物(质量比2∶1)，搅拌加热至53℃，待富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品溶解得到澄清溶液后，继续搅拌30min，加入7.5kg乙酸乙酯，停止搅拌；
(2)降温至38℃，降温速率为1.8℃/min，加入富马酸替诺福韦二吡呋酯晶种，析晶；
(3)降温至27℃，降温速率为1.8℃/min，继续析晶；
(4)用冰水浴冷却至3℃，继续析晶；
(5)抽滤获得滤饼，并用异丙醇和60％乙醇少量多次淋洗，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯精制产品，HPLC纯度为99.5％，D90为500μm。
对比例1
(1)将10kg富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品加入反应釜中，加入50kg的异丙醇，搅拌加热至55℃，待富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品溶解得到澄清溶液后，继续搅拌30min，加入5kg丙酮，停止搅拌；
(2)降温至35℃，降温速率为1.8℃/min，加入富马酸替诺福韦二吡呋酯晶种，析晶；
(3)降温至25℃，降温速率为1.8℃/min，继续析晶；
(4)用冰水浴冷却至5℃，继续析晶；
(5)抽滤获得滤饼，并用异丙醇少量多次淋洗，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯精制产品，HPLC纯度为98.4％，D90为400μm。
对比例2
(1)将10kg富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品加入反应釜中，加入50kg的异丙醇和60％乙醇混合物(质量比1∶1)，搅拌加热至55℃，待富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品溶解得到澄清溶液后，继续搅拌30min，加入10kg乙酸乙酯，停止搅拌；
(2)降温至35℃，降温速率为1.8℃/min，加入富马酸替诺福韦二吡呋酯晶种，析晶；
(3)降温至25℃，降温速率为1.8℃/min，继续析晶；
(4)用冰水浴冷却至5℃，继续析晶；
(5)抽滤获得滤饼，并用异丙醇和60％乙醇少量多次淋洗，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯精制产品，HPLC纯度为98.0％，D90为380μm。
对比例3
(1)将10kg富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品加入反应釜中，加入50kg的异丙醇和60％乙醇混合物(质量比1.5：1)，搅拌加热至55℃，待富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品溶解得到澄清溶液后，继续搅拌30min，加入5kg乙酸乙酯，停止搅拌；
(2)加入富马酸替诺福韦二吡呋酯晶种，自然降温至室温，析晶；
(3)抽滤获得滤饼，并用异丙醇和60％乙醇少量多次淋洗，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯精制产品，HPLC纯度为97.8％，D90为260μm。
Claims (6)
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品加入反应釜中，加入第一溶剂，搅拌加热至50-55℃，待富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品溶解得到澄清溶液后，继续搅拌25-30min，加入第二溶剂，停止搅拌；所述第一溶剂为异丙醇与60％乙醇的混合物，所述异丙醇和所述60％乙醇的质量比为1.5-2：1，所述第二溶剂为乙酸乙酯；
(2)降温至35-38℃，加入富马酸替诺福韦二吡呋酯晶种，析晶；
(3)降温至25-30℃，继续析晶；
(4)用冰水浴冷却至0-5℃，继续析晶；
(5)抽滤获得滤饼，并用所述第二溶剂少量多次淋洗，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯精制产品，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯精制产品的粒径D90为500-550μm。
2.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯粗产品与所述第一溶剂的质量比为1：5-6。
3.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，其特征在于，所述第一溶剂和所述第二溶剂的质量比为8-10：1。
4.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，其特征在于，降温速率为1.5-2℃/min。
5.根据权利要求4所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，其特征在于，降温速率为1.8℃/min。
6.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法，其特征在于，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯精制产品的粒径D90为500-550μm，纯度为99％以上。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910737595.1A CN110283210B (zh) | 2019-08-12 | 2019-08-12 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910737595.1A CN110283210B (zh) | 2019-08-12 | 2019-08-12 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110283210A CN110283210A (zh) | 2019-09-27 |
| CN110283210B true CN110283210B (zh) | 2022-04-15 |
Family
ID=68025122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910737595.1A Active CN110283210B (zh) | 2019-08-12 | 2019-08-12 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110283210B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447868A (zh) * | 2014-12-06 | 2015-03-25 | 山东世博金都药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
| EP2860185A1 (en) * | 2013-10-09 | 2015-04-15 | Zentiva, k.s. | An improved process for the preparation of Tenofovir disoproxil and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN107417727A (zh) * | 2017-04-25 | 2017-12-01 | 成都倍特药业有限公司 | 一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法 |
| CN110041369A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-07-23 | 湖北益泰药业股份有限公司 | 一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
-
2019
- 2019-08-12 CN CN201910737595.1A patent/CN110283210B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2860185A1 (en) * | 2013-10-09 | 2015-04-15 | Zentiva, k.s. | An improved process for the preparation of Tenofovir disoproxil and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN104447868A (zh) * | 2014-12-06 | 2015-03-25 | 山东世博金都药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
| CN107417727A (zh) * | 2017-04-25 | 2017-12-01 | 成都倍特药业有限公司 | 一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法 |
| CN110041369A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-07-23 | 湖北益泰药业股份有限公司 | 一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110283210A (zh) | 2019-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110862362B (zh) | 一种d-泛解酸内酯的精制方法 | |
| CN114933288A (zh) | 一种高纯磷酸二氢钾及其制备方法 | |
| CN110283210B (zh) | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制方法 | |
| CN112062802A (zh) | 鹅去氧胆酸乙酸丁酯提取液和制备方法、以及鹅去氧胆酸铵盐和鹅去氧胆酸的制备方法 | |
| EP4215538A1 (en) | Method for purifying sucralose | |
| US20220204522A1 (en) | Process for separating and purifying artemisinin | |
| CN115232002B (zh) | 全水相提取莽草酸的方法 | |
| CN116396312A (zh) | 一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法 | |
| CN112608313B (zh) | 一种三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法 | |
| CN112457354B (zh) | 一种vb12的精制方法 | |
| CN114014835A (zh) | 一种乙交酯的纯化工艺 | |
| CN108440324B (zh) | 一种门冬氨酸鸟氨酸及其结晶方法 | |
| CN108864090B (zh) | 一种阿哌沙班n-1晶体的制备方法 | |
| CN110655535A (zh) | 一种替诺福韦的纯化方法 | |
| CN105439892B (zh) | 一种赖诺普利氢化物的精制方法 | |
| CN112142740A (zh) | 亚胺培南的制备方法 | |
| KR20170036231A (ko) | 도데칸디오익산 정제 방법 | |
| CN114716411B (zh) | 一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法 | |
| CN111517918B (zh) | 一种D-甘露醇alpha晶型的制备方法 | |
| CN117343097A (zh) | 一种用于对氨磷汀粗品进行提纯的方法 | |
| CN115745897B (zh) | 一种氯氮平重结晶方法 | |
| US6683164B1 (en) | Recovery of isoquercetin from bioflavanoid pastes | |
| CN108530516B (zh) | 高手性纯度匹多莫德的合成提纯工艺 | |
| CN108069971B (zh) | 一种普拉曲沙中间体的精制方法 | |
| CN117603196A (zh) | 2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇的纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |