CN109689611A - 有机化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种不易受到使用溶剂的限制的使用了流动式反应器的含氯化合物的反应。在本公开中，将具有至少1个能与氯反应的官能团的反应底物和含氯化合物与碳原子数9～40的三烷基胺和有机溶剂一起供给至流动式反应器，使上述反应底物与含氯化合物反应，从而制造有机化合物，其中，上述能与氯反应的官能团选自羟基、硫醇基、氨基、羧基、及硫代羧基、酸酰胺基。

Description

有机化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及使用了流动式反应器的有机化合物的制造方法。
背景技术
流动式反应器与间歇式反应器相比，可以于非常狭小的空间实施反应，因此，能够实现高速混合、精密温度控制、精密滞留时间控制，反应场所的封闭也容易。因此，在间歇式反应器中，即使是规模扩大困难的“超低温反应”、“高温/高压反应”、“使用毒性高的物质的反应”等反应，也能实现规模扩大。进而，也能够实现紧凑的装置设计，因此，能够节能化、节约空间化，对设备投资额的削减也有贡献，大量医药/农药/化学制造商正在对其导入进行研究。医药、农药、及它们的重要原料使用有机合成反应进行商业生产的情况多，对于在商业上实施通过间歇式反应器难以扩大规模的上述的反应，能实现利用流动式反应器的规模扩大是有意义的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2011-6367号公报
非专利文献
非专利文献1：Fuse et al,Chem.Commun.,2011,47,12661-12663
非专利文献2：Fuse et al,Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,851-855
发明内容
发明所要解决的问题
含氯化合物由于其反应性高，因此作为各种有机合成反应的试剂使用，例如，用于在与氯原子相邻的碳原子上进行亲核取代反应。特别是含氯化合物与具有醇、硫醇、胺、羧酸等杂原子的化合物，生成对应的醚、硫化物、胺、酯等。另外，在这些反应中，通过使用叔胺作为催化剂从而使反应加速的情况较多。然而，含氯化合物与具有杂原子的化合物的反应中，产生作为副产物的氯化氢，该氯化氢与上述叔胺键合，生成副产物胺盐酸盐。该胺盐酸盐在多数情况下为固体，胺盐酸盐的固体通常从常用的通用溶剂中析出，反应体系成为浆料。在通过间歇式反应器实施该反应的情况下，没有特别的问题，但在流动式反应器中，产生在流路内析出的固体将管路堵塞、不能稳定地对试剂进行送液等重大的问题。即利用流动式反应器的含氯化合物的反应从确保胺盐酸盐的溶解性的观点出发，受到限制，例如难以自由选择有机溶剂。例如，使用了流动式反应器的含氯化合物的反应在专利文献1、非专利文献1～2等中有所记载，但在任一反应中，从胺盐酸盐的析出的观点出发，使用溶剂都受到限制。
若具体说明，在专利文献1中，使2价的酚式化合物与光气化合物在非活性有机溶剂的存在下通过微细流路连续地反应，使用作为碱的氢氧化物、碱金属碳酸盐。而且，上述碱以水溶液的形式使用，在该水溶液中溶解2价的酚式化合物，由此通过用非活性有机溶剂/水的2相体系实施反应。碱金属氢氧化物盐在有机溶剂中不能溶解，从确保其溶解性的观点出发，专利文献1的反应必须使用水。
在非专利文献1中公开了下述方法：在微型反应器中、在二异丙基乙胺存在下使O-苄基丝氨酸衍生物与光气反应，制造酸氯化物，接下来，使苄胺、二乙胺反应，由此制造酸酰胺。另外，在非专利文献2中也与非专利文献1同样，在二异丙基乙胺存在下使O-苄基丝氨酸衍生物与光气反应，制造酸氯化物。需要说明的是，在非专利文献2中，之后与苯基丙氨酸酯反应。而且，根据本发明人等的研究，这些非专利文献1、非专利文献2的反应中使用的二异丙基乙胺盐酸盐在多数一般的有机溶剂中的溶解性低。因此，在非专利文献1中，使用即使是低溶解性的胺盐也能溶解的二氯甲烷。另外，在非专利文献2中，也使用溶解能力比较高的二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈。然而，二氯甲烷在环境负荷大、且对人体有害的方面存在问题，根据反应底物，对二氯甲烷的溶解性、反应性存在问题的情况也较多，通过各种反应溶剂解决管路堵塞问题是有意义的。另外，二异丙基乙胺盐即使可溶解于DMF、乙腈，根据本发明人等的研究，在四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)等醚系溶剂中、乙酸异丙酯等酯系溶剂中，发生析出。即，可使用的溶剂仅限于水溶性溶剂，存在例如不能对反应液进行水洗等限制。另外，使用溶剂的选择范围少，因此，在经过多个工序制造最终生成物的工序的一部分中适用利用流动式反应器的反应时，难以在前工序、后工序中将使用溶剂混合，产生进行溶剂置换的需要，成本变高。
因此，本发明的目的在于，提供一种不易受到使用溶剂的限制、且使用了流动式反应器的含氯化合物的反应。
解决问题的方法
本发明人们为了解决上述问题而进行深入研究的结果，发现使用碳原子数9～40的三烷基胺作为叔胺时生成的副产物胺盐酸盐的固体不会从大多数的溶剂中析出，避免流动式反应器的管路堵塞问题，同时也成功地保持反应性，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[1]一种有机化合物的制造方法，该方法包括下述工序：
将具有至少1个能与氯反应的官能团的反应底物和含氯化合物与碳原子数9～40的三烷基胺和有机溶剂一起供给至流动式反应器，使上述反应底物与含氯化合物反应，
其中，上述能与氯反应的官能团选自羟基、硫醇基、氨基、羧基、硫代羧基、及酸酰胺基。
[2]根据上述[1]所述的制造方法，其中，
上述流动式反应器具有2个以上的原料供给口、混合所供给的原料的混合部、以及流通混合液的反应器部，
将溶解有上述反应底物和上述三烷基胺的有机溶剂溶液、和溶解有上述含氯化合物的有机溶剂溶液分别从上述原料供给口供给至上述反应器部。
[3]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，
上述有机溶剂是选自脂肪族烃系溶剂、芳香族烃系溶剂、醚系溶剂、酯系溶剂、酮系溶剂、腈系溶剂、及酰胺系溶剂中的至少一种。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，
上述三烷基胺的量相对于溶剂100重量份为3重量份以上。
[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，
上述三烷基胺为三丙胺、三丁胺、三己胺、或三辛基胺。
[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，
上述反应底物为选自下述式(a1)～(a3)表示的化合物中的至少一种，
式中，R4表示反应底物中除上述官能团以外的部分，X为O、S、或NR5，此处所述的R5表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷氧基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷氧基、或任选具有取代基的碳原子数6～20的芳氧基，上述R4与R5任选相互键合，在具有多个X的情况下，它们可以相同，也可以不同。n、m分别独立地表示1～3的整数，
上述含氯化合物为选自下述式(1)～(8)表示的化合物及它们的合成等价物中的至少1种，
式中，R1、R2、R3可以相同或不同，表示任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、或任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基，而且，R1与R2、R1与R3、及R2与R3任选键合，
使上述反应底物与上述含氯化合物反应而得到的上述有机化合物为选自下述式(9)～(34)表示的化合物中的至少1种，
式中，R1～R4、X、n及m与上述含义相同。
[7]根据上述[6]所述的制造方法，其中，
上述R4表示任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、或从该烷基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、或从该烯基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、或从该环烷基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、或从该芳烷基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、或从该芳基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、或者任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、或从该杂芳基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团，
上述X为O、S、或NR5，上述R5表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷氧基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷氧基、或任选具有取代基的碳原子数6～20的芳氧基，上述R4与R5是任选相互键合的基团。
[8]根据上述[6]所述的制造方法，其中，
上述反应底物为(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇，
上述含氯化合物为磺酰氯化合物，
通过上述反应底物与上述含氯化合物的反应得到的上述有机化合物为(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基磺酸酯。
[9]根据[6]所述的制造方法，其中，
上述反应底物为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，
上述含氯化合物为光气(5)或其合成等价物，
通过上述反应底物与上述含氯化合物的反应得到的上述有机化合物为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉碳酰氯。
[10]根据上述[1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，
上述反应底物为选自下述式(a4)～(a6)表示的化合物中的至少1种，
式中，R6、R7、及R8表示反应底物中除上述官能团以外的部分，X为O、S、或NR5，此处所述的R5表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷氧基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷氧基、或任选具有取代基的碳原子数6～20的芳氧基，在具有多个X的情况下，它们可以相同，也可以不同，
上述含氯化合物为光气或其合成等价物，
使上述反应底物与上述含氯化合物反应而得到的上述有机化合物为下述式(35)～(37)表示的化合物中的至少1种，
式中，R6～R8及X与上述含义相同。
[11]根据上述[10]所述的制造方法，其中，
上述R6表示任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、或任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基，
上述R7及R8表示任选具有取代基的碳原子数1～10的亚烷基，
X为O、S、或NR5，
此处所述的R5表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷氧基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷氧基、或任选具有取代基的碳原子数6～20的芳氧基，上述R5和R6是任选相互键合的基团。
[12]根据上述[10]所述的制造方法，其中，
上述反应底物为N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸、4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯、4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸苄酯、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸甲酯、或(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸酰胺，
上述含氯化合物为光气或三光气，
通过上述反应底物与上述含氯化合物的反应得到的上述有机化合物为N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-甲酸酐、4-({[(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1.]辛-2-基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯、4-({[(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1.]辛-2-基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、(4R,6S)-3-(苄氧基)-2-氧代-1,3-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-6-甲酸苄酯、(4R,6S)-3-(苄氧基)-2-氧代-1,3-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-6-甲酸甲酯、(4R,6S)-3-(苄氧基)-2-氧代-1,3-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-6-甲酸酰胺。
发明的效果
根据本发明，使用含氯化合物并通过流动式反应器制造各种有机化合物时，不存在因溶剂导致的制造上的重大问题，能够避免这些重大问题的发生，所述制造上的重大问题是作为催化剂添加的来自叔胺的盐酸盐从体系中析出、管路堵塞这样的问题。
具体实施方式
本发明的特征在于，使用流动式反应器，实施使具有至少1个能与氯反应的官能团(以下，有时称为“氯反应性基团”)的反应底物与含氯化合物在胺的存在下反应从而制造有机化合物(以下，有时称为“生成物”)的方法。
作为上述反应底物所具有的氯反应性基团，可列举羟基、硫醇基、氨基、羧基、硫代羧基、酸酰胺基等。在反应底物具有2个以上氯反应性基团的情况下，氯反应性基团可以相同，也可以不同。在具有2个以上氯反应性基团的情况下，优选1个为氨基、其余为氨基、羧基。
上述反应底物可以例如由下述式(a1)、(a2)、及(a3)表示。
[化学式6]
此处，R4表示反应底物中除上述氯反应性基团以外的部分。n、m分别独立地表示1～3的整数。n及m优选为1～2、更优选为1。
上述式中，-XH、或-C(＝O)XH相当于上述氯反应性基团。因此，优选X为O、S、或NR5，上述R5表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷氧基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷氧基、或任选具有取代基的碳原子数6～20的芳氧基。需要说明的是，R5任选与R4键合。在具有多个X的情况下，它们可以相同，也可以不同。
作为成为NR5的R5的烷基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等碳原子数1～10的基团、更优选碳原子数1～4的基团。
作为成为NR5的R5的烯基，优选乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等碳原子数2～10的基团、更优选碳原子数2～4的基团。
作为成为NR5的R5的环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳原子数3～10的基团、更优选碳原子数5～6的基团。
作为成为NR5的R5的芳烷基，优选苄基、苯乙基、苯丙基等碳原子数7～15的基团、更优选碳原子数7～10的基团。
作为成为NR5的R5的芳基，优选苯基、甲苯基、萘基等碳原子数6～10的基团、更优选碳原子数6～8的基团。
作为成为NR5的R5的杂芳基，可列举吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等。
作为成为NR5的R5的烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数1～10的基团、更优选碳原子数1～4的基团。
作为成为NR5的R5的芳烷氧基，优选苄氧基、苯乙氧基等碳原子数7～15的基团、更优选碳原子数7～10的基团。
作为成为NR5的R5的芳氧基，优选苯氧基、萘氧基等碳原子数6～10的基团、更优选碳原子数6～8的基团。
作为上述R5的基团任选具有的取代基，可列举例如：氟原子；甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基等烷氧基；环氧基等环状醚基；甲基硫基等烷基硫基；三氟甲基；乙酰基；苯甲酰基；氰基；硝基；甲氧基羰基、乙氧基羰基等烷氧基羰基；二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基等二烷基氨基；苄氧基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰氨基等保护氨基等。另外，取代基可以为2价基团，包括例如-CH2-O-等。在-CH2-O-的2个键合键在同一碳原子上键合的情况下，形成环氧环。取代基的数量没有限制。
R4可以根据反应底物设为各种复杂结构，但也可以是简单结构。在反应底物为简单结构的底物的情况下，作为R4，可列举例如：任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基或从该烷基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基或从该烯基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基或从该环烷基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基或从该芳烷基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基或从该芳基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、或者任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基或从该杂芳基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团。
作为R4的烷基、烯基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基，可列举与R5同样的基团。另外，R4的取代基也可列举与R5同样的基团。
R5与R4键合，形成包含至少1个以上(优选为5个以下、更优选为2个以下)氮原子的环作为环的构成要素。R5与R4键合而形成的环优选具有2个以上、更优选4个以上、且优选30个以下、更优选20个以下的碳原子。R5与R4键合而形成的环优选为单环系、二环系或三环系。
R5与R4键合形成的环任选具有取代基，作为该取代基，可例示任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷氧基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷氧基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳氧基、及R5的基团任选具有的取代基等，优选为任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基，具体的基团可以适当参照R5。另外，上述取代基的数量没有特别限制。
像式(a1)或式(a3)那样，在结构式中具有“X-R4”的反应底物的情况下，R5与R4键合，形成包含至少1个以上(优选为5个以下、更优选为2个以下)氮原子的环作为环的构成要素。作为R5与R4键合、从而使H-NR5-R4形成的环，可列例示如下述的环。
[化学式7]
另一方面，像式(a2)或式(a3)那样，在结构式中具有“X-C(＝O)-R4”的反应底物的情况下，R5与R4键合，形成至少1个以上(优选为5个以下、更优选为2个以下)>C(＝O)及氮原子的环作为环的构成要素。作为R5与R4键合、从而使H-NR5-C(＝O)-R4形成的环，可例示例如下述的环。
[化学式8]
反应底物(a1)～(a3)在其一方式中，例如，可以像下述式(a4)～(a6)那样表示。
[化学式9]
式中，R6、R7、及R8表示反应底物中除上述氯反应性官能团以外的部分。X与上述含义相同。在具有多个X的情况下，它们可以相同，也可以不同。
R6～R8也与R4同样，可以根据反应底物设为各种复杂结构，但也可以为简单结构。在反应底物为简单结构的底物的情况下，作为R6，可列举例如：任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、或任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基。作为R6的烷基、烯基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基，可列举与R5同样的基团。另外，R6的取代基也可列举与R5同样的基团。
需要说明的是，X为NR5时，R5与R6任选相互键合。在R5与R6键合的情况下，形成包含氮原子作为构成要素的环，作为该环，可例示与R5与R4键合形成的环同样的环。即，作为R5与R6键合形成的环，可列举与在结构式中具有“X-R4”的情况同样的环。
另外，在反应底物为简单结构的底物的情况下，R7及R8优选为任选具有取代基的碳原子数1～10的亚烷基；环戊烷-1,2-二基、环己烷-1,2-二基等碳原子数4～10的任选具有取代基的环烷烃二基(特别是环烷烃-1,2-二基)；或苯-1,2-二基等任选具有取代基的碳原子数为6～10的2价的芳香族烃基。作为上述亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、丁二基、戊二基、己二基等碳原子数1～6的基团，进一步优选碳原子数1～3的基团。R7及R8的取代基也可列举与R5同样的基团。
优选的反应底物中，作为复杂结构的底物，包括N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸、4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯、4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸苄酯、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸甲酯、或(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸酰胺等。另外，优选的反应底物中，简单结构的底物中包括甲醇、乙醇、苯甲醇、苯酚、(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇、苯硫醇、苄胺、(R)-1-苯基乙胺、(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、苯胺、乙酸、苯甲酸、硫代乙酸、硫代苯甲酸、乙酰胺等。
作为反应底物，特别优选N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸、4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯、4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸苄酯、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸甲酯、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸酰胺、(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇、或(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，最优选N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸、4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯、(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇、或(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
作为可与上述反应底物反应的含氯化合物，包括具有碳(特别是仅具有σ键的碳)-氯键的化合物、具有硅-氯键的化合物、具有酸氯化物结构的化合物(羧酸氯化物、碳酸单酯氯化物、碳酰二氯(光气)、N,N-二取代氨基甲酰氯、磺酰氯、磷酸二酯氯化物等)及它们的合成等价物(例如，作为光气合成等价物的三光气等)等。具体而言，可列举例如：下述式(1)表示的氯化物(1)、下述式(2)表示的酸氯化物(2)、下述式(3)表示的氯碳酸酯(3)、下述式(4)表示的氨基甲酰氯(4)、下述式(5)表示的光气(5)、下述式(6)表示的磺酰氯(6)、下述式(7)表示的甲硅烷氯化物(7)、下述式(8)表示的氯磷酸酯(8)等。需要说明的是，这些含氯化合物可以单独使用1种，也可也组合2种以上，但通常单独使用。
[化学式10]
此处，式中，R1、R2、R3可以相同或不同，且表示任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、或任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基。需要说明的是，R1与R2、R1与R3、及R2与R3任选键合。
作为R1～R3的烷基、烯基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基，可列举与R5同样的基团。另外，R1～R3的取代基也可列举与R5同样的基团。
作为含氯化合物，具体而言，可例示甲基氯、乙基氯、丁基氯、苄基氯、对甲基苄基氯、对甲氧基苄基氯、对硝基苄基氯、烯丙基氯、三苯基甲基氯等氯化物；乙酰氯、环丙基甲酰氯、环己基甲酰氯、苯甲酰氯等酸氯化物；氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丙酯、氯碳酸烯丙酯、氯碳酸苄酯、氯碳酸苯酯、氯碳酸9-芴基甲酯等氯碳酸酯；N,N-二甲基氨基甲酰氯、N,N-二乙基氨基甲酰氯、吡咯烷甲酰氯等氨基甲酰氯；光气；甲基磺酰氯、环丙基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等磺酰氯；三甲基甲硅烷氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷氯化物、三苯基甲硅烷氯化物等甲硅烷氯化物：二乙基氯磷酸酯、二苯基氯磷酸酯等氯磷酸酯。更优选苄基氯、乙酰氯、苯甲酰氯、氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丙酯、氯碳酸烯丙酯、氯碳酸苄酯、氯碳酸苯酯、氯碳酸9-芴基甲酯、光气、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯，特别优选苯甲酰氯、光气、甲磺酰氯。利用流动式反应器的反应的封闭性高，即使是使用光气或其合成等价物(三光气)这样的毒性高的化合物的反应，也可也比较安全地进行。
含氯化合物的用量是使该化合物中的氯的量(优选成为式(1)～式(8)表示的结构的一部分氯的量)相对于反应底物中的氯反应性基团1摩尔例如为0.1摩尔以上、优选为0.3摩尔以上、更优选为0.5摩尔以上、特别优选为0.7摩尔以上、且例如为15摩尔以下、优选为10摩尔以下、更优选为5摩尔以下、特别优选为3摩尔以下的量。需要说明的是，合成等价物(三光气等)的用量换算成存在等价关系的含氯化合物而确定。例如，三光气通过将其1/3摩尔换算成光气1摩尔、并基于上述基准确定用量。
通过上述反应底物和含氯化合物得到生成物。可根据生成物反应底物和含氯化合物的组合列举各种物质，可列举例如：醚、硫化物、胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、氯碳酸酯、氯碳酸硫代酯、氨基甲酰氯、异氰酸酯、磺酸酯、甲硅烷基醚、膦酸酯、酯、硫代酯、酰胺、酸酐、酰亚胺、甲硅烷基酯等。
具体而言，通过上述式(a1)～(a3)表示的反应底物与式(1)～(8)表示的含氯化合物或它们的合成等价物可以得到例如式(9)～(34)表示的化合物作为生成物。
[化学式11]
此处，式中，R1～R4、X、n及m与上述含义相同。
需要说明的是，反应底物和含氯化合物可以适当组合，特别优选以下的组合，此时得到的生成物如下所述。
[化学式12]
[化学式13]
[化学式14]
[化学式15]
[化学式16]
[化学式17]
[化学式18]
[化学式19]
例如，作为优选的反应底物的(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇(式(a1)的化合物的一种)与磺酰氯化合物(特别是甲磺酰氯)(式(6)的化合物的一种)反应，从而得到(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基磺酸酯(特别是(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基甲磺酸酯)(式(15)的化合物的一种)作为生成物。
另外，作为反应底物的苯甲醇(式(a1)的化合物的一种)与氯化苯甲酰(式(2)的化合物的一种)反应，从而得到苯甲酸苄酯(式(10)的化合物的一种)作为生成物。
在作为反应底物的(R)-1-苯基乙胺(式(a1)的化合物的一种)与氯化苯甲酰(式(2)的化合物的一种)反应的情况下，得到(R)-N-苯甲酰-α-苯基乙胺(式(10)的化合物的一种)作为生成物。
在作为反应底物的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(式(a1)的化合物的一种)与光气(5)或其合成等价物反应的情况下，得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉碳酰氯(式(13)的化合物的一种)作为生成物。
作为可以通过式(a1)～(a3)表示的反应底物得到的生成物，优选苯甲酸苄酯、(R)-N-苯甲酰-α-苯基乙胺、(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉碳酰氯、(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基甲磺酸酯，特别优选(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基甲磺酸酯。
另外，碱性化合物为光气(5)或其合成等价物时，2个氯反应性基团任选与1个光气反应/键合。例如，在反应底物(a4)～(a6)所具有的2个XH基与1个光气(5)反应的情况下，得到以下的(35)～(37)表示的化合物作为生成物。
[化学式20]
式(35)～(37)中、R6～R8及X与上述含义相同。
例如，作为优选的反应底物的N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸(式(a6)的化合物的一种)、4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(式(a5)的化合物的一种)、4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(式(a5)的化合物的一种)、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸苄酯(式(a5)的化合物的一种)、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸甲酯(式(a5)的化合物的一种)、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸酰胺(式(a5)的化合物的一种)与光气或三光气反应，从而得到N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-甲酸酐(式(37)的化合物的一种)、4-({[(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1.]辛-2-基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(式(36)的化合物的一种)、4-({[(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1.]辛-2-基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式(36)的化合物的一种)、(4R,6S)-3-(苄氧基)-2-氧代-1,3-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-6-甲酸苄酯(式(36)的化合物的一种)、(4R,6S)-3-(苄氧基)-2-氧代-1,3-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-6-甲酸甲酯(式(36)的化合物的一种)、(4R,6S)-3-(苄氧基)-2-氧代-1,3-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-6-甲酸酰胺(式(36)的化合物的一种)作为生成物。
而且，在本发明中，通过流动式反应器实施上述反应时，使用碳原子数9～40的三烷基胺。如果使用碳原子数9～40的三烷基胺，则其氯化物以固体的形式析出的危险大幅降低，在流动式反应器中的反应堵塞的忧虑降低。另外，从减少固体的析出的观点来说，上述三烷基胺优选为非环状的三烷基胺。
三烷基胺的碳原子数可以为10以上、可以为12以上、可以为40以下、可以为30以下、也可以为24以下。作为上述三烷基胺，可列举例如：三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、三(十二烷基)胺、十二烷基二甲胺、己基二丁胺、二异丙基丁胺等。这些三烷基胺可以单独使用，也可以组合2种以上使用，在混合的情况下，其混合比率没有限制。从获取容易的观点出发，优选三丙胺、三丁胺、三己胺、三辛基胺，更优选三丁胺。
三烷基胺的用量相对于上述反应底物所具有的氯反应性基团1摩尔例如为0.1摩尔以上、优选为0.5摩尔以上、更优选为0.8摩尔以上，且例如为15摩尔以下、优选为8摩尔以下、更优选为4摩尔以下。
另外，三烷基胺的用量相对于含氯化合物中的氯原子1摩尔例如为0.2摩尔以上、优选为0.5摩尔以上、更优选为0.8摩尔以上，且例如为4摩尔以下、优选为3摩尔以下、更优选为2摩尔以下。
上述反应在有机溶剂中实施。在本发明中，使用特定的三烷基胺，因此，其氯化物在流动式反应器中析出，可以降低堵塞反应器的忧虑。因此，可以拓宽有机溶剂的选择范围，可使用各种有机溶剂。作为本发明中可使用的有机溶剂，可列举例如：正己烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃系溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、4-甲基四氢吡喃、甲基叔丁基醚、1,4-二烷、环戊基甲基醚等醚系溶剂；二氯甲烷、氯仿、1,1,1-三氯乙烷、氯苯等卤素系溶剂；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂；乙腈、丙腈、丁腈等腈系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺系溶剂等。需要说明的是，这些溶剂可以单独使用，也可以组合2种以上使用，混合比率没有特殊限制。
在本发明中，优选非卤素系溶剂、特别是脂肪族烃系溶剂、芳香族烃系溶剂、醚系溶剂、酯系溶剂、酮系溶剂、腈系溶剂、及酰胺系溶剂等。在卤素系溶剂中，即使是二异丙基乙胺的盐酸盐，也可以抑制析出，但在非卤素系溶剂中，存在析出的可能性。根据本发明的胺，即使是非卤素系溶剂，也可以抑制盐酸盐的析出。
从同样的观点出发，在本发明中，优选除卤素系溶剂、芳香族烃系溶剂、酮系溶剂、腈系溶剂、及酰胺系溶剂以外的溶剂、例如脂肪族烃系溶剂、醚系溶剂、及酯系溶剂等，特别优选醚系溶剂、及酯系溶剂。
另外，在本发明中，选择哪种溶剂都可以防止堵塞，因此，从堵塞防止以外的观点、例如反应性、后处理等观点出发，可自由选择优选的溶剂。从这样的观点出发，优选苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、4-甲基四氢吡喃、甲基叔丁基醚、1,4-二烷、环戊基甲基醚等醚系溶剂、乙腈、丙腈、丁腈等腈系溶剂，更优选甲苯、四氢呋喃、乙腈。
需要说明的是，在本发明中，根据需要，也可以使水共存。如果水共存，则可以进一步高度防止胺盐酸盐的析出。然而，在本发明中，即使不使水共存，也可以抑制胺盐酸盐的析出。即，在水不优选的情况，在可以不担心由胺盐酸盐的析出导致的堵塞而进行反应的方面，也存在本发明的优点。在不使水共存的情况下，全部溶剂中的水的浓度(特别是反应中的浓度)例如为10重量％以下、优选为5重量％以下、更优选为1重量％以下。
溶剂的用量可以在反应中、即反应底物、含氯化合物和三烷基胺的共存中，在反应底物、生成物可溶解的范围内确定。反应底物、含氯化合物和三烷基胺共存时的溶剂的量相对于反应底物1重量份例如为0.1重量份以上、优选为0.5重量份以上、更优选为1重量份以上，例如为100重量份以下、优选为50重量份以下、更优选为30重量份以下、特别优选为10重量份以下。
另外，反应中(即反应底物、含氯化合物和三烷基胺共存时)的三烷基胺的量相对于溶剂100重量份例如为3重量份以上、优选为10重量份以上、更优选为15重量份以上、特别优选为20重量份以上、最优选为25重量份以上，且例如为60重量份以下、优选为50重量份以下、更优选为45重量份以下。
在本发明中，通过流动式反应器实施上述反应。上述流动式反应器是指，具有2个以上原料供给口、混合所供给的原料的混合部、以及流通混合液的反应器部的装置。上述反应器部存在下述各种形状：微小的流通管制成线圈结构、设为在板状的板上雕刻微小的流路的结构、设为这些板(plate板)重合成层叠状的结构等，在混合液流通反应器部的时候反应进行。此处，作为上述原料，以液体(包括溶液)的形态供给，送液通常使用隔膜泵、注射泵、柱塞泵等泵进行。另外，原料供给口、混合部、及反应器部液密地连接。
上述反应底物、含氯化合物、及三烷基胺都作为有机溶剂溶液从上述原料供给口向混合部供给。反应底物、含氯化合物、及三烷基胺都可以分别溶解，从其它供给口供给。另外，可以预先制备反应底物、含氯化合物、及三烷基胺的一部分、特别是包含反应底物和三烷基胺的有机溶剂溶液，将该一部分混合液与其余原料(特别是含氯化合物)的有机溶剂溶液从其它供给口供给。对于分别溶解的原料液而言，可以使用相同的有机溶剂，也可以使用相互不同的有机溶剂。
对于混合部，可以使用公知的混合器，作为流入系统为2个、流出路为1个的混合器，可使用例如：T字型混合器(包含T字管)、Y字型混合器(包含Y字管)，另外，作为混合部(混合器)，可使用流入系统有3个以上的混合部。这些混合部(混合器)可以是静态型混合器、螺旋型混合器。
混合部(混合器)的数量根据1个混合部所具有的流入路系统数量和原料供给口的数量适当设定。例如，原料供给口存在3个、且分别对反应底物溶液、含氯化合物溶液、及三烷基胺溶液进行吸液的情况下，如果使用具有3个流入系统数的混合部，则可以用1个混合部制备混合有全部成分的液体。另外，在分别对反应底物溶液、含氯化合物溶液、及三烷基胺溶液进行吸液的情况下，也可以使用具有2个流入系统数的混合部，在该情况下，例如，可以准备2个混合部，用最初的混合部混合反应底物溶液和含氯化合物溶液，用接下来的混合部将来自最初的混合部的流出液和三烷基胺液混合(第1方法)，另外，可以用最初的混合部混合反应底物液和三烷基胺溶液，用接下来的混合部混合来自最初的混合部的流出液和含氯化合物液(第2方法)。在可以在全部成分混合前避免含氯化合物的反应开始的方面，更优选第2方法。此外，在存在2个原料供给口、且流入系统使用1个混合器的情况下，将反应底物与三烷基胺的混合液、和含氯化合物液分别从原料供给口导入混合即可。
通过上述混合部制备的混合液被供给至反应器部，在流通该反应器部的时候，反应进行。反应器部的形状没有特别限定，可以将微小的流通管制成线圈结构，可以设为在板状的板上雕刻微小的流路的结构，也可以设为这些板(plate板)重合成层叠状的结构。根据该反应器部(滞留管路)的长度和流速控制反应时间。反应器部的长度例如为1cm以上且500m以下、优选为10cm以上且300m以下、进一步优选为1m以上且100m以下。混合部及反应器部的流路截面积例如为10μm2以上且300cm2以下、优选为1mm2以上且70cm2以下、进一步优选为10mm2以上且30cm2以下。线速度例如为0.005m/分以上且180m/分以下、优选为0.05m/分以上且120m/分以下、进一步优选为0.5m/分以上且60m/分以下。反应时间(滞留时间)例如为30分钟以下、优选为20分钟以下、进一步优选为15分钟以下，且例如为5分钟以上、优选为3分钟以上、进一步优选为1分钟以上。
反应温度可以在溶剂的沸点以下且凝固点以上的范围内设定，例如为100℃以下、优选为80℃以下、进一步优选为60℃以下，且例如为-50℃以上、优选为-30℃以上、进一步优选为-10℃以上。需要说明的是，混合物及比其更上游侧的温度也可以适当设定，例如，可以设为与反应温度同等的温度。另外，为了提高除热效率，也可以设为比反应温度更低。
混合部及反应器部的材质没有特别限制，根据耐溶剂性、耐压性、耐热性等期望适当选择即可。可使用例如不锈钢、哈斯特洛依耐蚀耐热镍基合金、钛、铜、镍、铝等金属、玻璃、陶瓷、PEEK树脂、硅酮树脂、氟脂等的树脂。
作为上述流动式反应器，可以适当利用微型反应器、旋流型反应器、层叠型微流体芯片等公知的装置。
对从反应器部流出的反应液根据需要适当地进行后处理。例如，可以用水；包含盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸等的酸性水溶液；包含氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠等的碱性水溶液等水或水溶液将反应液淬灭后，根据需要添加乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂，提取目标物。淬灭中使用的水、酸性水溶液、碱性水溶液的用量没有特别限制，通常，相对于上述反应底物，下限为0.1倍重量、优选为0.5倍重量、更优选为1倍重量，且上限为100倍重量、优选为50倍重量、更优选为20倍重量。需要说明的是，也可以根据需要添加乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂，用水-有机溶剂的2层体系实施淬灭。提取液根据需要可以进一步通过酸性水、无机盐水、或水进行清洗。通过减压加热等操作，将反应溶剂及提取溶剂从得到的提取液中馏去，则可得到目标物。
如上所述地得到的目标物具有可用于后续工序的充分的纯度，但出于进一步提高纯度的目的，也可以通过晶析、分馏、柱色谱法等一般的精制手法，进一步提高纯度。
本申请基于2016年7月21日申请的日本专利申请第2016-143646号并主张优先权。2016年7月21日申请的日本专利申请第2016-143646号的说明书的全部内容被援引至本申请中，作为参考。
实施例
以下，列举实施例更具体地对本发明进行说明，但本发明当然不受下述实施例的限制，当然，也可以在合适的范围内在上述/后述的意图中适当进行变更而实施，这些都包括在本发明的技术范围内。
参考例1
将下述表1所示的各种胺1g添加于下述表1所示的各溶剂10mL中，制备了浓度10％(重量/容量)溶液。在该溶液中添加盐酸的正丙醇溶液(盐酸浓度34重量％)，直到成为1.1当量(＝氯化氢的摩尔量/胺的摩尔量)，在室温下搅拌1小时。搅拌后，通过目视确认有无固体析出。表中，○是指固体未析出，×是指固体析出。
※1：使用胺
三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、三丙胺(TPA)、三丁胺(TBA)、三辛基胺(TOA)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、2,6-二甲基吡啶(LTD)
※2：使用溶剂
四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸异丙酯(IPRA)、丙酮(ACE)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(AN)、甲苯(Tol)、二氯甲烷(DCM)
(1)(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基甲磺酸酯的制造
[化学式21]
评价方法1
在以下的实施例1～4及比较例1、2中，通过(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇和甲磺酰氯制造了(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基甲磺酸酯。通过HPLC法定量生成物，计算出收率。HPLC条件如下所述。
柱：SHISEIDO CAPCELLPAC C18TYPE MG(250×4.6mm)
流动相A：0.1％磷酸水
流动相B：乙腈
流速：1.0ml/分
检测波长：UV210nm
柱温：30℃
保持时间：(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基甲磺酸酯；28.1分钟
梯度条件
实施例1
在(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇3.00g中加入甲苯5.54g和三丁胺4.44g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在甲磺酰氯2.57g中加入甲苯10.68g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入50℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过隔膜泵(KNF公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通12分钟并进行反应(胺/溶剂＝27.5/100(重量比))。反应液在放入至烧瓶的水6.00g中边搅拌边连续地淬灭，分液后，获得了含有(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基甲磺酸酯4.08g的有机层47.08g(收率98％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
实施例2
在(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇3.00g中放入甲苯5.54g和三丁胺4.44g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在甲磺酰氯2.57g中放入甲苯10.68g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入0℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过隔膜泵(KNF公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通3分钟通流并进行反应(胺/溶剂＝27.5/100(重量比))。反应液在放入至烧瓶的水6.00g中边搅拌边连续地淬灭，分液后，获得含有(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基甲磺酸酯4.13g的有机层41.34g(收率99％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
实施例3
在(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇3.00g中加入甲苯5.54g和三丙胺3.44g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在甲磺酰氯2.57g中加入甲苯9.68g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入0℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过隔膜泵(KNF公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通12分钟并进行反应(胺/溶剂＝22.7/100(重量比))。反应液在放入至烧瓶的水6.00g中边搅拌边连续地淬灭，分液后，获得含有(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基甲磺酸酯4.17g的有机层46.90g(收率100％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
实施例4
在(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇3.00g中加入甲苯5.54g和三辛基胺8.48g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在甲磺酰氯2.57g中加入甲苯14.68g，制成均匀溶液，作为B液。T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入0℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过隔膜泵(KNF公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通12分钟并进行反应(胺/溶剂＝42.1/100(重量比))。反应液在放入至烧瓶的水6.00g中边搅拌边连续地淬灭，分液后，获得含有(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基甲磺酸酯3.96g的有机层62.38g(收率95％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
比较例1(间歇式)
在烧瓶中加入(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇1.00g、甲苯11.00g、THF10.20g及三乙胺0.66g，在搅拌下将内温调温至0℃。接下来，在保持内温的速度下缓慢添加甲磺酰氯0.69g，添加后，在0℃下搅拌1小时(胺/溶剂＝3.1/100(重量比))。接下来，在反应液中加入水2g而进行淬灭，分液后，获得含有(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基甲磺酸酯1.38g的有机层22.86g(收率99％)。需要说明的是，虽然胺浓度比参考例低，但反应中结晶析出，反应液为浆料。
比较例2(间歇式)
在烧瓶中加入(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇1.00g、甲苯9.42g及三乙胺0.66g，在搅拌下将内温调温至0℃。接下来，将甲磺酰氯0.69g在保持内温的速度下缓慢添加，添加后，在0℃下搅拌1小时(胺/溶剂＝7.0/100(重量比))。接下来，在反应液中加入水2g而进行淬灭，分液后，获得含有(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基甲磺酸酯1.31g的有机层10.84g(收率94％)。需要说明的是，虽然胺浓度比参考例低，但反应中结晶析出，反应液为浆料。
(2)苯甲酸苄酯的制造
[化学式22]
评价方法2
在以下的实施例5～6及比较例3中，通过苯甲醇和氯化苯甲酰制造苯甲酸苄酯。通过HPLC法对生成物进行定量，计算出收率。HPLC条件如下所述。
柱：Zorbax Eclipse Plus C18(50×4.6mm，1.8μm)
流动相A：0.1％磷酸水
流动相B：乙腈
流速：1.0ml/分
检测波长：UV254nm
柱温：40℃
保持时间：苯甲酸苄酯；13分钟
梯度条件
实施例5
在苯甲醇3.00g中加入甲苯5.00g和三丁胺6.68g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在氯化苯甲酰4.68g中加入甲苯11.79g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入20℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过隔膜泵(KNF公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通2分钟并进行反应(胺/溶剂＝39.8/100(重量比))。反应液在加入至烧瓶中的水10.00g中边搅拌边连续地淬灭，分液后，获得含有苯甲酸苄酯5.71g的有机层36.58g(收率97％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
实施例6
在苯甲醇3.00g中加入乙腈/甲苯＝10/1(重量比)的混液5.00g和三丙胺5.96g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在氯化苯甲酰5.46g中加入乙腈/甲苯＝10/1(重量比)的混液9.94g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入20℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过隔膜泵(KNF公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通8分钟通流并进行反应(胺/溶剂＝39.9/100(重量比))。反应液在加入至烧瓶中的水10.00g中边搅拌边连续地淬灭，追加甲苯约40ml及水约10ml并分液后，获得含有苯甲酸苄酯5.71g的有机层62.99g(收率97％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
比较例3(间歇式)
在烧瓶中加入苯甲醇1.00g、甲苯7.60g及三乙胺1.22g，在搅拌下将内温调温至0℃。接下来，将氯化苯甲酰1.56g在保持内温的速度下缓慢添加，添加后，在0℃下搅拌1小时(胺/溶剂＝16.1/100(重量比))。接下来，在反应液中加入水3.33g而进行淬灭，分液后，获得含有苯甲酸苄酯1.92g的有机层9.83g(收率98％)。需要说明的是，但反应中结晶析出，反应液为浆料。
(3)(R)-N-苯甲酰-α-苯基乙胺的制造
[化学式23]
评价方法3
在以下的实施例7～8及比较例4中，通过(R)-1-苯基乙胺和氯化苯甲酰制造(R)-N-苯甲酰-α-苯基乙胺。通过HPLC法对生成物进行定量，计算出收率。HPLC条件如下所述。
柱：Zorbax Eclipse Plus C18(50×4.6mm，1.8μm)
流动相A：0.1％磷酸水
流动相B：乙腈
流速：1.0ml/分
检测波长：UV254nm
柱温：40℃
保持时间：(R)-N-苯甲酰-α-苯基乙胺；15分钟、
梯度条件
实施例7
在(R)-1-苯基乙胺3.00g中加入四氢呋喃5.11g和三丁胺5.97g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在氯化苯甲酰4.18g中加入四氢呋喃11.53g，制成均匀溶液，作为B液。T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入0℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过隔膜泵(KNF公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通1分钟并进行反应(胺/溶剂＝35.9/100(重量比))。反应液在加入至烧瓶中的水30.00g中边搅拌下边连续地淬灭，由此，获得(R)-N-苯甲酰-α-苯基乙胺5.58g(收率100％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
实施例8
在(R)-1-苯基乙胺3.00g中加入四氢呋喃5.11g和三丁胺5.97g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在氯化苯甲酰4.18g中加入四氢呋喃11.53g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入20℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过隔膜泵(KNF公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通2分钟并进行反应(胺/溶剂＝35.9/100(重量比))。反应液在加入至烧瓶中的水30.00g中边搅拌下边连续地淬灭，由此，获得(R)-N-苯甲酰-α-苯基乙胺5.58g(收率100％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
比较例4(间歇式)
在烧瓶中加入(R)-1-苯基乙胺0.50g、四氢呋喃2.50g及三乙胺0.54g，在搅拌下将内温调温至0℃。接下来，在可保持内温的速度下缓慢添加氯化苯甲酰0.70g，添加后，在0℃下搅拌1小时(胺/溶剂＝21.6/100(重量比))。接下来，在反应液中加入水5.00g而进行淬灭，分液后，获得含有(R)-N-苯甲酰-α-苯基乙胺0.93g的有机层2.43g(收率100％)。需要说明的是，但反应中结晶析出，反应液为浆料。
(4)N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-甲酸酐的制造
[化学式24]
评价方法4
在以下的实施例9～11中，通过N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸和三光气制造N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-甲酸酐。通过HPLC法对生成物进行定量，计算出收率。HPLC条件如下所述。
柱：CHIRALPAC IA(250×4.6mm)
流动相：己烷/乙醇＝85/15
流速：0.8ml/分
检测波长：UV254nm
柱温：30℃
保持时间：N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-甲酸酐；12分钟
实施例9
在N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸1.50g中加入四氢呋喃13.50g和三丁胺1.09g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三光气0.64g中加入甲苯15.50g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入60℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过隔膜泵(KNF公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通3分钟并进行反应(胺/溶剂＝3.8/100(重量比))。反应液在加入至烧瓶中的18％磷酸水75.00g中边搅拌边连续地淬灭，分液后，获得含有N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-甲酸酐1.25g的有机层40.21g(收率76％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
实施例10
在N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸1.50g中加入四氢呋喃13.50g和三丁胺1.09g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三光气0.64g中加入甲苯15.50g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入60℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过隔膜泵(KNF公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通4分钟并进行反应(胺/溶剂＝3.8/100(重量比))。反应液在加入至烧瓶中的18％磷酸水75.00g中边搅拌边连续地淬灭，分液后，获得含有N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-甲酸酐1.25g的有机层46.59g(收率76％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
实施例11
在N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸1.50g中加入四氢呋喃13.50g和三丁胺1.09g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三光气0.64g中加入甲苯15.50g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入35℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过隔膜泵(KNF公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通4分钟并进行反应(胺/溶剂＝3.8/100(重量比))。反应液在加入至烧瓶中的18％磷酸水75.00g中边搅拌边连续地淬灭，分液后，获得含有N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-甲酸酐1.13g的有机层45.00g(收率69％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
(5)4-({[(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1.]辛-2-基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯的制造
[化学式25]
评价方法5
在以下的实施例12～14中，通过4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯和三光气制造4-({[(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1.]辛-2-基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯。通过HPLC法对生成物进行定量，计算出收率。HPLC条件如下所述
柱：Zorbax Eclipse Plus C18(50×4.6mm，1.8μm)
流动相A：0.1％磷酸水
流动相B：乙腈
流速：1.0ml/分
检测波长：UV210nm
柱温：40℃
保持时间：4-({[(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1.]辛-2-基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯；9分钟
梯度条件
实施例12
在4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯250mg中加入四氢呋喃2.53g和三丁胺317.9mg，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三光气127.2mg中加入四氢呋喃2.97g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入25℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过注射泵(YMC公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通2分钟并进行反应(胺/溶剂＝5.8/100(重量比))。反应液在加入至烧瓶中的13％磷酸水1.56g与甲苯4.00g的混液中边搅拌边连续地淬灭，由此，获得4-({[(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1.]辛-2-基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯212mg(收率80％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
实施例13
在4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯250mg中加入四氢呋喃2.53g和三丁胺317.9mg，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三光气127.2mg中加入四氢呋喃2.97g，制成均匀溶液，作为B液。T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入0℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过注射泵(YMC公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通2分钟并进行反应(胺/溶剂＝5.8/100(重量比))。反应液在加入至烧瓶中的13％磷酸水1.56g与甲苯4.00g的混液中边搅拌边连续地淬灭，由此，获得4-({[(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1.]辛-2-基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯224mg(收率85％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
实施例14
在4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯250mg中加入四氢呋喃2.53g和三丁胺317.9mg，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三光气127.2mg中加入四氢呋喃2.97g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入25℃的恒温浴后，将A液及B液分别以2ml/分的速度通过注射泵(YMC公司制)送液并在T字混合器内混合，在滞留管路内流通8分钟通流并进行反应(胺/溶剂＝5.8/100(重量比))。反应液在加入至烧瓶中的13％磷酸水1.56g与甲苯4.00g的混液中边搅拌边连续地淬灭，由此，获得4-({[(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1.]辛-2-基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯190mg(收率72％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。
(6)(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉碳酰氯的制造
[化学式26]
评价方法6
在以下的实施例15中，通过(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和三光气制造了(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉碳酰氯。通过HPLC法对生成物进行定量，计算出收率。HPLC条件如下所述。
柱：CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)
流动相：己烷/异丙基醇＝98/2
流速：0.7ml/分
检测波长：UV220nm
柱温：35℃
保持时间：(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉碳酰氯；10.5分钟
实施例15
在(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉2.00g中加入甲苯10.25g和三丁胺5.31g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三光气2.27g中加入甲苯16.55g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留管路中(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入10℃的恒温浴内后，将A液及B液分别以2.0ml/分的速度通过注射泵(YMC公司制)送液并在混合器内混合，在滞留管路内流通2分钟并进行反应(胺/溶剂＝19.8/100(重量比))。反应液在加入至烧瓶中的2N盐酸水40g中边搅拌边连续地淬灭，由此，分液后，获得含有(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉碳酰氯1.64g的有机层38.04g(收率63％)。需要说明的是，反应中结晶未析出，反应液为清澈的溶液。

Claims (12)

1.一种有机化合物的制造方法，该方法包括下述工序：
将具有至少1个能与氯反应的官能团的反应底物和含氯化合物与碳原子数9～40的三烷基胺和有机溶剂一起供给至流动式反应器，使所述反应底物与含氯化合物反应，
其中，所述能与氯反应的官能团选自羟基、硫醇基、氨基、羧基、硫代羧基、及酰胺基。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
所述流动式反应器具有2个以上的原料供给口、混合所供给的原料的混合部、以及流通混合液的反应器部，
将溶解有所述反应底物和所述三烷基胺的有机溶剂溶液、和溶解有所述含氯化合物的有机溶剂溶液分别从所述原料供给口供给至所述反应器部。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
所述有机溶剂是选自脂肪族烃系溶剂、芳香族烃系溶剂、醚系溶剂、酯系溶剂、酮系溶剂、腈系溶剂、及酰胺系溶剂中的至少一种。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，
所述三烷基胺的量相对于溶剂100重量份为3重量份以上。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，
所述三烷基胺为三丙胺、三丁胺、三己胺、或三辛基胺。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，
所述反应底物为选自下述式(a1)～(a3)表示的化合物中的至少1种，
式中，R4表示反应底物中除上述官能团以外的部分，X为O、S、或NR5，此处所述的R5表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷氧基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷氧基、或任选具有取代基的碳原子数6～20的芳氧基，所述R4与R5任选相互键合，在具有多个X的情况下，它们可以相同，也可以不同，n、m分别独立地表示1～3的整数，
所述含氯化合物为选自下述式(1)～(8)表示的化合物及它们的合成等价物中的至少1种，
式中，R1、R2、R3可以相同或不同，表示任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、或任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基，而且，R1与R2、R1与R3、及R2与R3任选键合，
使所述反应底物与所述含氯化合物反应而得到的所述有机化合物为选自下述式(9)～(34)表示的化合物中的至少1种，
式中，R1～R4、X、n及m与上述含义相同。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其中，
所述R4表示任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、或从该烷基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、或从该烯基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、或从该环烷基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、或从该芳烷基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、或从该芳基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团、或者任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、或从该杂芳基中去除1～2个氢原子而成的2～3价的基团，
所述X为O、S、或NR5，所述R5表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷氧基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷氧基、或任选具有取代基的碳原子数6～20的芳氧基，所述R4与R5是任选相互键合的基团。
8.根据权利要求6所述的制造方法，其中，
所述反应底物为(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁醇，
所述含氯化合物为磺酰氯化合物，
通过所述反应底物与所述含氯化合物的反应得到的所述有机化合物为(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3,4-环氧-2-丁基磺酸酯。
9.根据权利要求6所述的制造方法，其中，
所述反应底物为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，
所述含氯化合物为光气(5)或其合成等价物，
通过所述反应底物与所述含氯化合物的反应得到的所述有机化合物为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉碳酰氯。
10.根据权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，
所述反应底物为选自下述式(a4)～(a6)表示的化合物中的至少1种，
式中，R6、R7、及R8表示反应底物中除所述官能团以外的部分，X为O、S、或NR5，此处所述的R5表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷氧基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷氧基、或任选具有取代基的碳原子数6～20的芳氧基，在具有多个X的情况下，它们可以相同，也可以不同，
所述含氯化合物为光气或其合成等价物，
使所述反应底物与所述含氯化合物反应而得到的所述有机化合物为选自下述式(35)～(37)表示的化合物中的至少1种，
式中，R6～R8及X与上述含义相同。
11.根据权利要求10所述的制造方法，其中，
所述R6表示任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、或任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基，
所述R7及R8表示任选具有取代基的碳原子数1～10的亚烷基，
X为O、S、或NR5，此处所述的R5表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷氧基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷氧基、或任选具有取代基的碳原子数6～20的芳氧基，所述R5和R6是任选相互键合的基团。
12.根据权利要求10所述的制造方法，其中，
所述反应底物为N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸、4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯、4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、(2S,5R)-5-苄氧基氨基哌啶-2-甲酸苄酯、(2S,5R)-5-苄氧基氨基哌啶-2-甲酸甲酯、或(2S,5R)-5-苄氧基氨基哌啶-2-甲酸酰胺，
所述含氯化合物为光气或三光气，
通过所述反应底物与所述含氯化合物的反应得到的所述有机化合物为N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-甲酸酐、4-({[(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1.]辛-2-基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸苄酯、4-({[(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1.]辛-2-基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、(4R,6S)-3-(苄氧基)-2-氧代-1,3-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-6-甲酸苄酯、(4R,6S)-3-(苄氧基)-2-氧代-1,3-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-6-甲酸甲酯、(4R,6S)-3-(苄氧基)-2-氧代-1,3-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-6-甲酸酰胺。
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