WO2018016376A1 - 有機化合物の製造方法 - Google Patents

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宏昭 安河内
満田　勝
西山　章
誠 舟橋
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株式会社カネカ
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an organic compound using a flow reactor.
  • the flow type reactor can perform the reaction in a much narrower space than the batch type reactor, enabling high-speed mixing, precise temperature control, precise residence time control, and easy containment of the reaction field. Therefore, it is possible to scale up reactions such as “ultra-low temperature reaction”, “high temperature / high pressure reaction”, “reaction dealing with highly toxic substances” which are difficult to scale up with a batch reactor.
  • it is possible to design a compact device it is possible to save energy and space, contributing to a reduction in capital investment, and many pharmaceutical, agrochemical and chemical manufacturers are considering introduction. Pharmaceuticals, pesticides, and their important raw materials are often produced commercially using organic synthesis reactions, and in order to carry out the aforementioned reactions that are difficult to scale up in batch reactors, It is meaningful to be able to scale up with a formula reactor.
  • Chlorine-containing compounds are used as reagents for various organic synthesis reactions due to their high reactivity. For example, they are used for nucleophilic substitution reactions on carbon atoms adjacent to chlorine atoms.
  • chlorine-containing compounds react with compounds having heteroatoms such as alcohols, thiols, amines, carboxylic acids and the like to produce corresponding ethers, sulfides, amines, esters, and the like.
  • a tertiary amine is often used as a catalyst to accelerate the reaction.
  • the reaction of the chlorine-containing compound by the flow reactor is restricted from the viewpoint of securing the solubility of amine hydrochloride, and it is difficult to freely select an organic solvent, for example.
  • an organic solvent for example.
  • the reaction of chlorine-containing compounds using a flow reactor is described in Patent Document 1, Non-Patent Documents 1 and 2, etc., but in any reaction, the solvent used is limited from the viewpoint of precipitation of amine hydrochloride. ing.
  • Patent Document 1 a divalent phenolic compound and a phosgene compound are continuously reacted in a fine channel in the presence of an inert organic solvent, and a hydroxide or base is used as a base.
  • Alkali metal carbonates are used.
  • the base is used as an aqueous solution, and a divalent phenolic compound is dissolved in the aqueous solution to carry out the reaction in an inert organic solvent / water two-phase system.
  • the alkali metal hydroxide salt cannot be dissolved in an organic solvent, and the use of water is indispensable for the reaction of Patent Document 1 from the viewpoint of ensuring its solubility.
  • Non-Patent Document 1 discloses a method for producing an acid chloride by reacting an O-benzylserine derivative with phosgene in the presence of diisopropylethylamine in a microreactor, and then reacting with benzylamine or diethylamine. Is disclosed.
  • Non-Patent Document 2 as in Non-Patent Document 1, an acid chloride is produced by reacting an O-benzylserine derivative with phosgene in the presence of diisopropylethylamine. In Non-Patent Document 2, it is then reacted with phenylalanine ester.
  • Non-Patent Document 1 uses methylene chloride, which is soluble even in a low-solubility amine salt. Also in Non-Patent Document 2, dimethylformamide (DMF) or acetonitrile having relatively high solubility is used.
  • methylene chloride has a problem in that it has a large environmental burden and is harmful to the human body. Depending on the reaction substrate, there are many problems in solubility and reactivity in methylene chloride. It is meaningful to solve the line blockage problem.
  • the diisopropylethylamine salt can be dissolved in DMF or acetonitrile, according to the study by the present inventors, in an ether solvent such as tetrahydrofuran (THF), methyl tert-butyl ether (MTBE), or isopropyl acetate.
  • ether solvent such as tetrahydrofuran (THF), methyl tert-butyl ether (MTBE), or isopropyl acetate.
  • THF tetrahydrofuran
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • isopropyl acetate Precipitation occurs in the ester solvent. That is, the usable solvent is limited to the water-soluble solvent, and there is a restriction that the reaction solution cannot be washed with water, for example.
  • the selection range of the solvent used is small, it is difficult to match the solvent used in the pre-process and post-process when applying the reaction by the flow reactor to a part of the
  • an object of the present invention is to provide a reaction of a chlorine-containing compound using a flow reactor that is not easily limited by the solvent used.
  • the present inventors have found that when a trialkylamine having 9 to 40 carbon atoms is used as a tertiary amine, a solid amine hydrochloride produced as a by-product does not precipitate from most solvents. As a result, the present inventors have succeeded in avoiding the line blockage problem of the flow reactor and maintaining the reactivity, and completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • a method for producing an organic compound comprising supplying a trialkylamine having 9 to 40 carbon atoms and an organic solvent to a flow reactor and reacting the reaction substrate with a chlorine-containing compound.
  • the flow type reactor has two or more raw material supply ports, a mixing unit for mixing the supplied raw materials, and a reactor unit for circulating the mixed liquid,
  • the production according to [1], wherein an organic solvent solution in which the reaction substrate and the trialkylamine are dissolved and an organic solvent solution in which the chlorine-containing compound is dissolved are separately supplied from the raw material supply port to the reactor unit.
  • the organic solvent is at least one selected from an aliphatic hydrocarbon solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, an ether solvent, an ester solvent, a ketone solvent, a nitrile solvent, and an amide solvent.
  • the reaction substrate is represented by the following formulas (a1) to (a3); (In the formula, R 4 represents a portion other than the functional group in the reaction substrate.
  • X is O, S, or NR 5 , where R 5 has a hydrogen atom or a substituent.
  • a heteroaryl group an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent; Represents a good aryloxy group having 6 to 20 carbon atoms, and R 4 and R 5 may be bonded to each other. When there are a plurality of X, they may be the same or different.
  • N and m each independently represent an integer of 1 to 3, and are at least one selected from the compounds represented by:
  • the chlorine-containing compound is represented by the following formulas (1) to (8); (Wherein R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each may have a substituent having an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and optionally having a carbon number 2 to An alkenyl group having 20 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • R 4 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or a divalent or trivalent group obtained by removing 1 to 2 hydrogen atoms from the alkyl group, or a substituent.
  • An alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms which may have a divalent or trivalent group in which 1 to 2 hydrogen atoms have been removed from this alkenyl group, or an optionally substituted 3 carbon atoms having a substituent A cycloalkyl group having 20 to 20 carbon atoms, a bivalent to trivalent group in which 1 to 2 hydrogen atoms are removed from the cycloalkyl group, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or A bivalent to trivalent group in which 1 to 2 hydrogen atoms are removed from an aralkyl group, an optionally substituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or 1 to 2 hydrogen atoms from this aryl group A divalent to trivalent group removed
  • a heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent; an aryloxy group which may having 6 to 20 carbon atoms have the R 4 and R 5 are each Combined it is also good group optionally method according to [6].
  • the reaction substrate is (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butyl alcohol, the chlorine-containing compound is a sulfonyl chloride compound, and The production method according to [6], wherein the organic compound obtained from the reaction is (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butylsulfonate.
  • the reaction substrate is (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, and the chlorine-containing compound is phosgene (5) or a synthetic equivalent thereof, obtained from these reactions.
  • the production method according to [6], wherein the organic compound to be obtained is (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinecarbonyl chloride.
  • the reaction substrate is represented by the following formulas (a4) to (a6); (Wherein R 6 , R 7 , and R 8 represent a moiety other than the functional group in the reaction substrate.
  • X is O, S, or NR 5 , where R 5 is a hydrogen atom.
  • a cycloalkyl group having 20 carbon atoms an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • a suitable heteroaryl group having 3 to 20 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent Represents an aryloxy group having 6 to 20 carbon atoms which may have a group, and when there are a plurality of X,
  • the chlorine-containing compound is phosgene or a synthetic equivalent thereof, and the organic compound obtained by reacting these is at least one selected from the following compounds: Formulas (35) to (37);
  • R 6 has an optionally substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, and a substituent.
  • R 7 and R 8 represent an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent
  • X represents O, S, or NR 5 , wherein R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or an optionally substituted carbon number 2 -20 alkenyl group, optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms, having substituent
  • the reaction substrate is N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine, 4-[( ⁇ (2S, 5R) -5-[(benzyloxy) amino] piperidine- 2-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate, 4-[( ⁇ (2S, 5R) -5-[(benzyloxy) amino] piperidin-2-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxyl Tert-butyl acid, benzyl (2S, 5R) -5-benzyloxyamino-piperidine-2-carboxylate, methyl (2S, 5R) -5-benzyloxyamino-piperidine-2-carboxylate, or (2S, 5R ) -5-benzyloxyamino-piperidine-2-carboxylic acid amide, the chlorine-containing compound is phosgene or triphosgene, and the organic compound obtained
  • a tertiary amine-derived hydrochloride added as a catalyst is precipitated from the system and the line is blocked. Serious manufacturing problems can be avoided without solvent.
  • the present invention relates to an organic compound obtained by reacting a reaction substrate having at least one functional group capable of reacting with chlorine (hereinafter sometimes referred to as “chlorine reactive group”) with a chlorine-containing compound in the presence of an amine. It is characterized in that the method for producing (hereinafter sometimes referred to as “product”) is carried out using a flow reactor.
  • Examples of the chlorine reactive group possessed by the reaction substrate include a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, a carboxyl group, a thiocarboxyl group, and an acid amide group.
  • the chlorine-reactive groups may be the same or different. In the case of having two or more chlorine-reactive groups, one is preferably an amino group, and the remainder is selected from an amino group and a carboxyl group.
  • the reaction substrate can be represented by, for example, the following formulas (a1), (a2), and (a3).
  • R 4 represents a portion other than the chlorine-reactive group in the reaction substrate.
  • n and m each independently represents an integer of 1 to 3.
  • n and m are preferably 1 to 2, and more preferably 1.
  • —XH or —C ( ⁇ O) XH corresponds to the chlorine-reactive group.
  • X is O, S, or NR 5
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or an optionally substituted carbon.
  • R 5 may be bonded to R 4 . When there are a plurality of X, they may be the same or different.
  • alkyl group for R 5 of NR 5 a group having 1 to 10 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group is preferable, and a group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • the alkenyl group for R 5 in NR 5 is preferably a group having 2 to 10 carbon atoms such as an ethenyl group, propenyl group, butenyl group, pentenyl group or hexenyl group, and more preferably a group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group to be R 5 in NR 5 is preferably a group having 3 to 10 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group, and more preferably a group having 5 to 6 carbon atoms.
  • the aralkyl group that becomes R 5 of NR 5 is preferably a group having 7 to 15 carbon atoms such as a benzyl group, a phenethyl group, or a phenylpropyl group, and more preferably a group having 7 to 10 carbon atoms.
  • the aryl group to be R 5 in NR 5 is preferably a group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl group, a toluyl group, or a naphthyl group, and more preferably a group having 6 to 8 carbon atoms.
  • Examples of the heteroaryl group that becomes R 5 of NR 5 include a pyridinyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, and a pyridazinyl group.
  • the alkoxy group that becomes R 5 of NR 5 is preferably a group having 1 to 10 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or a butoxy group, and more preferably a group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the aralkyloxy group that becomes R 5 of NR 5 is preferably a group having 7 to 15 carbon atoms such as a benzyloxy group or a phenethyloxy group, and more preferably a group having 7 to 10 carbon atoms.
  • the aryloxy group to be R 5 in NR 5 is preferably a group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyloxy group or a naphthyloxy group, and more preferably a group having 6 to 8 carbon atoms.
  • substituent that the R 5 group may have include a fluorine atom; an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a phenoxy group, and a benzyloxy group; a cyclic ether group such as an epoxy group; a methylthio group, and the like.
  • the substituent may be a divalent group and includes, for example, —CH 2 —O—. When the two bonds of —CH 2 —O— are bonded to the same carbon atom, an oxirane ring is formed. There is no limit to the number of substituents.
  • R 4 can take various complicated structures depending on the reaction substrate, but may have a simple structure.
  • R 4 may be, for example, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or 2 in which 1 to 2 hydrogen atoms are removed from this alkyl group.
  • Charcoal optionally having 1 to 2 divalent to trivalent groups or substituents Number 3 heteroaryl group or a hydrogen atom from the heteroaryl group to 20 include 1-2 removed 2-3 divalent group was.
  • Alkyl group R 4 an alkenyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group, an aryl group, the heteroaryl group include the same groups as R 5.
  • the substituent for R 4 includes the same groups as R 5 .
  • R 5 and R 4 combine to form a ring containing at least one nitrogen atom (preferably 5 or less, more preferably 2 or less) as a ring component.
  • the ring formed by combining R 5 and R 4 is preferably 2 or more, more preferably 4 or more, and preferably 30 or less, more preferably 20 or less.
  • the ring formed by combining R 5 and R 4 is preferably a monocyclic system, a bicyclic system or a tricyclic system.
  • the ring formed by combining R 5 and R 4 may have a substituent.
  • substituents include an optionally substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms and a substituted group.
  • substituent which the group may have are exemplified, and preferably the carbon which may have a substituent 6 is an aryl group of 1-20, specific groups may be referred to R 5 as appropriate.
  • the number of the substituents is not particularly limited.
  • R 5 and R 4 are bonded to each other to form at least a nitrogen atom as a ring component.
  • a ring containing one or more is formed. Examples of the ring formed by H—NR 5 —R 4 by bonding R 5 and R 4 include the following rings.
  • R 5 and R 4 are bonded to form a ring.
  • the ring formed by H—NR 5 —C ( ⁇ O) —R 4 by bonding R 5 and R 4 include the following rings.
  • the reaction substrates (a1) to (a3) can be represented by the following formulas (a4) to (a6), for example.
  • R 6 , R 7 , and R 8 represent a portion of the reaction substrate other than the chlorine-reactive functional group.
  • X is the same as described above. When there are a plurality of X, they may be the same. Well, it can be different.
  • R 6 to R 8 can take various complicated structures depending on the reaction substrate, but may have a simple structure.
  • examples of R 6 include an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms that may have a substituent and an alkyl group having 2 to 20 carbon atoms that may have a substituent.
  • Alkyl group, an alkenyl group of R 6, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, the heteroaryl group include the same groups as R 5.
  • the substituent for R 6 may be the same group as R 5 .
  • R 5 and R 6 may be bonded to each other.
  • a ring containing a nitrogen atom as a constituent element is formed.
  • the ring include the same ring as that formed by combining R 5 and R 4. . That is, examples of the ring formed by combining R 5 and R 6 include the same rings as those having “X—R 4 ” in the structural formula.
  • R 7 and R 8 are each an optionally substituted alkylene group having 1 to 10 carbon atoms; a cyclopentane-1,2-diyl group, cyclohexane-1, A cycloalkanediyl group (particularly cycloalkane-1,2-diyl group) which may have a substituent having 4 to 10 carbon atoms such as a diyl group; or a substituent such as a benzene-1,2-diyl group; A divalent aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms which may be contained is preferable.
  • the alkylene group is preferably a group having 1 to 6 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butanediyl group, a pentanediyl group, or a hexanediyl group, and more preferably a group having 1 to 3 carbon atoms.
  • substituent for R 7 and R 8 include the same groups as R 5 .
  • those having a complex structure include N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine, 4-[( ⁇ (2S, 5R) -5-[(benzyloxy ) Amino] piperidin-2-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate, 4-[( ⁇ (2S, 5R) -5-[(benzyloxy) amino] piperidin-2-yl ⁇ carbonyl) amino] Tert-butyl piperidine-1-carboxylate, benzyl (2S, 5R) -5-benzyloxyamino-piperidine-2-carboxylate, methyl (2S, 5R) -5-benzyloxyamino-piperidine-2-carboxylate, Or (2S, 5R) -5-benzyloxyamino-piperidine-2-carboxylic acid amide and the like.
  • simple structure substrates include methanol, ethanol, benzyl alcohol, phenol, (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butyl alcohol, Benzenethiol, benzylamine, (R) -1-phenylethylamine, (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, aniline, acetic acid, benzoic acid, thioacetic acid, thiobenzoic acid, acetamide, etc. Is included.
  • N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine 4-[( ⁇ (2S, 5R) -5-[(benzyloxy) amino] piperidine-2- Yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylic acid benzyl, 4-[( ⁇ (2S, 5R) -5-[(benzyloxy) amino] piperidin-2-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl, benzyl (2S, 5R) -5-benzyloxyamino-piperidine-2-carboxylate, methyl (2S, 5R) -5-benzyloxyamino-piperidine-2-carboxylate, (2S, 5R) -5 -Benzyloxyamino-piperidine-2-carboxylic acid amide, (2R, 3R) -3- (2,4-difluor
  • Examples of the chlorine-containing compound capable of reacting with the reaction substrate include compounds having a carbon (particularly carbon having only a ⁇ bond) -chlorine bond, compounds having a silicon-chlorine bond, and compounds having an acid chloride structure (carboxylic acid chloride, carbonic acid).
  • Monoester chloride, carbonic acid bischloride (phosgene), N, N-disubstituted carbamic acid chloride, sulfonic acid chloride, phosphoric acid diester chloride, etc.) and synthetic equivalents thereof (for example, triphosgene which is a phosgene synthetic equivalent) Is included.
  • chloride (1) represented by the following formula (1) acid chloride (2) represented by the following formula (2), chlorocarbonate represented by the following formula (3) ( 3), carbamic acid chloride (4) represented by the following formula (4), phosgene (5) represented by the following formula (5), sulfonyl chloride (6) represented by the following formula (6), the following formula Examples include silyl chloride (7) represented by (7) and chlorophosphate (8) represented by the following formula (8).
  • These chlorine-containing compounds may be used alone or in combination of two or more, but are usually used alone.
  • R 1 , R 2 , and R 3 may be the same or different, and may have a substituent and have an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a substituent.
  • R 1 and R 2 , R 1 and R 3, and R 2 and R 3 may be bonded.
  • Examples of the alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, and heteroaryl group of R 1 to R 3 include the same groups as R 5 .
  • the substituents for R 1 to R 3 are the same groups as R 5 .
  • chlorine-containing compound examples include methyl chloride, ethyl chloride, butyl chloride, benzyl chloride, p-methylbenzyl chloride, p-methoxybenzyl chloride, p-nitrobenzyl chloride, allyl chloride, triphenylmethyl chloride, and the like.
  • Chloride Acid chlorides such as acetyl chloride, cyclopropanecarbonyl chloride, cyclohexanecarbonyl chloride, benzoyl chloride; methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isopropyl carbonate, allyl chlorocarbonate, benzyl chlorocarbonate, phenyl chlorocarbonate, phenyl chlorocarbonate 9- Chlorocarbonates such as fluorenylmethyl; carbamoyl chlorides such as N, N-dimethylcarbamoyl chloride, N, N-diethylcarbamoyl chloride, pyrrolidine carbonyl chloride Phosgene; sulfonyl chlorides such as methanesulfonyl chloride, cyclopropanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride; silyl chlorides
  • the reaction by the flow type reactor has a high closing property, and even a reaction using a highly toxic compound such as phosgene or a synthetic equivalent thereof (triphosgene) can be carried out relatively safely.
  • the amount of the chlorine-containing compound used is such that the amount of chlorine in the compound (preferably the amount of chlorine that becomes part of the structure represented by the formulas (1) to (8)) is the chlorine reactivity in the reaction substrate.
  • the usage-amount of synthetic equivalents (such as triphosgene) is determined in terms of a chlorine-containing compound having an equivalent relationship. For example, 1/3 mol of triphosgene is converted to 1 mol of phosgene, and the amount of use is determined based on the above criteria.
  • a product is obtained from the reaction substrate and the chlorine-containing compound.
  • the products include various products depending on the combination of the reaction substrate and the chlorine-containing compound.
  • R 1 to R 4 , X, n and m are the same as described above.
  • the reaction substrate and the chlorine-containing compound can be appropriately combined, and the following combinations are particularly preferable.
  • the products obtained at that time are as follows.
  • (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butyl alcohol (one of the compounds of the formula (a1)), which is a preferred reaction substrate, is converted into a sulfonyl chloride compound (
  • (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butylsulfonate (reacted with methanesulfonyl chloride) (one of the compounds of formula (6))
  • (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butylmethanesulfonate) (one of the compounds of formula (15)) is obtained as the product.
  • two chlorine-reactive groups may react and bind to one phosgene.
  • two XH groups of reaction substrates (a4) to (a6) react with one phosgene (5), compounds represented by the following (35) to (37) are obtained as products.
  • R 6 to R 8 and X are the same as above
  • preferred reaction substrates N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine (one of the compounds of formula (a6)), 4-[( ⁇ (2S, 5R) -5-[(Benzyloxy) amino] piperidin-2-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate (one of the compounds of formula (a5)), 4-[( ⁇ (2S, 5R) -5 -[(Benzyloxy) amino] piperidin-2-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate (one of the compounds of formula (a5)), (2S, 5R) -5-benzyloxyamino- Benzyl piperidine-2-carboxylate (one of the compounds of formula (a5)), methyl (2S, 5R) -5-benzyloxyamino-piperidine-2-carboxylate (one of the compounds of formula (
  • a trialkylamine having 9 to 40 carbon atoms is used when the reaction is carried out in a flow reactor.
  • the risk that the chloride precipitates as a solid is greatly reduced, and the risk of blocking the reaction in the flow reactor is reduced.
  • the trialkylamine is preferably an acyclic trialkylamine.
  • the carbon number of the trialkylamine may be 10 or more, 12 or more, 40 or less, 30 or less, or 24 or less.
  • Examples of the trialkylamine include tripropylamine, tributylamine, tripentylamine, trihexylamine, triheptylamine, trioctylamine, tridodecylamine, dodecyldimethylamine, hexyldibutylamine, and diisopropylbutylamine. .
  • These trialkylamines may be used alone or in combination of two or more. When they are mixed, the mixing ratio is not limited. From the viewpoint of easy availability, tripropylamine, tributylamine, trihexylamine, and trioctylamine are preferable, and tributylamine is more preferable.
  • the amount of the trialkylamine used is, for example, 0.1 mol or more, preferably 0.5 mol or more, more preferably 0.8 mol or more, per 1 mol of the chlorine-reactive group of the reaction substrate. For example, it is 15 mol or less, preferably 8 mol or less, more preferably 4 mol or less.
  • the amount of trialkylamine used is, for example, 0.2 mol or more, preferably 0.5 mol or more, more preferably 0.8 mol or more, with respect to 1 mol of chlorine atoms in the chlorine-containing compound. 4 mol or less, preferably 3 mol or less, more preferably 2 mol or less.
  • the reaction is carried out in an organic solvent.
  • an organic solvent since a specific trialkylamine is used, the possibility that the chloride precipitates in the flow reactor and clogs the reactor can be reduced. Therefore, the selection range of the organic solvent can be widened, and various organic solvents can be used.
  • organic solvent examples include aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, cyclohexane, and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether , Tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 4-methyltetrahydropyran, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether, and other ether solvents; methylene chloride, chloroform, 1,1,1-trichloroethane, chlorobenzene, etc.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • diethyl ether, diisopropyl ether Tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 4-methyltetrahydropyran, methyl tert-but
  • Halogen solvents such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; acetonitrile, propionitrile, butyronitrile and the like Tolyl solvents; N, N- dimethylformamide, N, N- dimethylacetamide, an amide-based solvents such as N- methylpyrrolidone and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more, and the mixing ratio is not particularly limited.
  • non-halogen solvents particularly aliphatic hydrocarbon solvents, aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents, ester solvents, ketone solvents, nitrile solvents, amide solvents, and the like are preferable.
  • halogen-based solvents precipitation can be suppressed even with diisopropylethylamine hydrochloride, but with non-halogen-based solvents, there is a possibility of precipitation.
  • amine of the present invention precipitation of hydrochloride can be suppressed even with a non-halogen solvent.
  • a solvent other than a halogen solvent, an aromatic hydrocarbon solvent, a ketone solvent, a nitrile solvent, and an amide solvent for example, an aliphatic hydrocarbon solvent, an ether solvent, and Ester solvents and the like are preferable, and ether solvents and ester solvents are particularly preferable.
  • any solvent can be selected to prevent clogging, and therefore, a preferable solvent can be freely selected from the viewpoints other than prevention of clogging, such as reactivity and post-treatment.
  • an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 4-methyltetrahydropyran, methyl t-butyl ether, 1,4- Ether solvents such as dioxane and cyclopentyl methyl ether, and nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile, and butyronitrile are preferable, and toluene, tetrahydrofuran, and acetonitrile are more preferable.
  • water may coexist if necessary. If water coexists, precipitation of amine hydrochloride can be further prevented. However, in the present invention, precipitation of amine hydrochloride can be suppressed without coexisting water. That is, even when water is not preferred, there is an advantage of the present invention in that the reaction can be performed without worrying about blockage due to precipitation of amine hydrochloride.
  • the concentration of water in all the solvents is, for example, 10% by weight or less, preferably 5% by weight or less, more preferably 1% by weight or less.
  • the amount of the solvent used can be determined within a range in which the reaction substrate and the product can be dissolved during the reaction, that is, in the coexistence of the reaction substrate, the chlorine-containing compound, and the trialkylamine.
  • the amount of the solvent when the reaction substrate, the chlorine-containing compound and the trialkylamine coexist is, for example, 0.1 parts by weight or more, preferably 0.5 parts by weight or more, more preferably 1 part by weight with respect to 1 part by weight of the reaction substrate. It is 100 parts by weight or less, preferably 50 parts by weight or less, more preferably 30 parts by weight or less, and particularly preferably 10 parts by weight or less.
  • the amount of the trialkylamine during the reaction is, for example, 3 parts by weight or more, preferably 10 parts by weight or more with respect to 100 parts by weight of the solvent.
  • the amount is preferably 15 parts by weight or more, particularly preferably 20 parts by weight or more, and most preferably 25 parts by weight or more, for example, 60 parts by weight or less, preferably 50 parts by weight or less, more preferably 45 parts by weight or less.
  • the flow reactor is an apparatus having two or more raw material supply ports, a mixing unit for mixing the supplied raw materials, and a reactor unit for circulating the mixed liquid.
  • the reactor section has a structure in which minute flow pipes have a coil structure, a structure in which minute flow paths are engraved in a plate-shaped plate, or a structure in which these plate plates are stacked in layers.
  • the reaction proceeds while the mixed liquid flows through the reactor section.
  • the raw material is supplied in the form of a liquid (including a solution), and liquid feeding is usually performed using a pump such as a diaphragm pump, a syringe pump, or a plunger pump.
  • the raw material supply port, the mixing unit, and the reactor unit are connected in a liquid-tight manner.
  • the reaction substrate, the chlorine-containing compound, and the trialkylamine are all supplied as an organic solvent solution from the raw material supply port toward the mixing unit.
  • the reaction substrate, the chlorine-containing compound, and the trialkylamine may all be dissolved separately and supplied from separate supply ports.
  • an organic solvent solution containing a reaction substrate, a chlorine-containing compound, and a part of a trialkylamine, particularly a reaction substrate and a trialkylamine is prepared in advance, and this partially mixed solution and the remaining raw material (especially a chlorine-containing compound). )
  • the organic solvent solution may be supplied from separate supply ports.
  • the same organic solvent may be used, or different organic solvents may be used.
  • a known mixer can be used for the mixing section, and there are two inflow systems and one outflow path.
  • the mixer include a T-shaped mixer (including a T-shaped tube), a Y-shaped A mixer (including a Y-shaped tube) can be used, and a mixer (mixer) having three or more inflow systems can be used.
  • These mixing units (mixers) may be static mixers or helix mixers.
  • the number of mixing sections is appropriately set according to the number of inflow channels and the number of raw material supply ports that one mixing section has. For example, when there are three raw material supply ports and each of the reaction substrate solution, the chlorine-containing compound solution, and the trialkylamine solution is separately absorbed, if a mixing unit having three inflow lines is used, one mixing unit The liquid which mixed all the components with can be prepared. Further, when the reaction substrate solution, the chlorine-containing compound solution, and the trialkylamine solution are separately absorbed, a mixing unit having two inflow lines can be used.
  • the mixing unit The reaction substrate solution and the chlorine-containing compound solution may be mixed in the first mixing section, and the effluent from the first mixing section and the trialkylamine liquid may be mixed in the next mixing section (first step). 1 method), the reaction substrate solution and the trialkylamine solution may be mixed in the first mixing portion, and the effluent from the first mixing portion and the chlorine-containing compound solution may be mixed in the next mixing portion (first method). 2 method).
  • the second method is more excellent in that it is possible to avoid the reaction of the chlorine-containing compound before starting the mixing of all components.
  • a mixture of the reaction substrate and trialkylamine and a chlorine-containing compound solution are taken from the raw material supply ports, respectively. , Mix.
  • the mixed solution prepared in the mixing unit is supplied to the reactor unit, and the reaction proceeds while flowing through the reactor unit.
  • the shape of the reactor part is not particularly limited, and even if a minute flow pipe has a coil structure or a structure in which minute flow paths are carved in a plate-like plate, these plate plates are laminated. It may have a structure overlapping.
  • the reaction time is controlled by the length and flow rate of the reactor section (retention line).
  • the length of the reactor part is, for example, 1 cm to 500 m, preferably 10 cm to 300 m, and more preferably 1 m to 100 m.
  • the channel cross-sectional area of the mixing part and the reactor part is, for example, 10 ⁇ m 2 or more and 300 cm 2 or less, preferably 1 mm 2 or more and 70 cm 2 or less, more preferably 10 mm 2 or more and 30 cm 2 or less.
  • the linear velocity is, for example, 0.005 m / min to 180 m / min, preferably 0.05 m / min to 120 m / min, and more preferably 0.5 m / min to 60 m / min.
  • the reaction time (residence time) is, for example, 30 minutes or less, preferably 20 minutes or less, more preferably 15 minutes or less, for example, 5 minutes or more, preferably 3 minutes or more, more preferably 1 minute or more.
  • the reaction temperature can be set in the range below the boiling point of the solvent and above the freezing point, for example, 100 ° C. or less, preferably 80 ° C. or less, more preferably 60 ° C. or less, for example ⁇ 50 ° C. or more, preferably ⁇ 30 ° C. or more. More preferably, it is ⁇ 10 ° C. or higher.
  • the temperature of the mixture and the upstream side thereof may be set as appropriate, for example, the temperature may be equal to the reaction temperature. Moreover, you may make it lower than reaction temperature in order to improve heat removal efficiency.
  • the material of the mixing part and the reactor part is not particularly limited, and may be appropriately selected according to demands such as solvent resistance, pressure resistance, heat resistance and the like.
  • metals such as stainless steel, hastelloy, titanium, copper, nickel, and aluminum, glass, ceramics, PEEK resin, silicone resin, and fluorine resin can be used.
  • the flow reactor known devices such as a microreactor, a cyclone reactor, and a stacked microfluidic chip can be appropriately used.
  • the reaction solution flowing out from the reactor is appropriately post-treated as necessary.
  • the reaction solution is quenched with water or an aqueous solution such as water; an acidic aqueous solution containing hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, etc .; an alkaline aqueous solution containing sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • the target product may be extracted by adding an organic solvent such as ethyl acetate or toluene.
  • the amount of water, acidic aqueous solution, or alkaline aqueous solution used for quenching is not particularly limited, but usually the lower limit is 0.1 times weight, preferably 0.5 times weight, more preferably 1 time, relative to the reaction substrate.
  • the upper limit is 100 times weight, preferably 50 times weight, more preferably 20 times weight.
  • quenching may be carried out in a two-layer system of water-organic solvent by adding an organic solvent such as ethyl acetate or toluene.
  • the extract may be further washed with acidic water, inorganic salt water, or water as necessary.
  • the reaction solvent and the extraction solvent are distilled off from the resulting extract by an operation such as heating under reduced pressure, the desired product is obtained.
  • the target product obtained as described above has a sufficient purity that can be used in the subsequent steps.
  • general purification techniques such as crystallization, fractional distillation, column chromatography, etc.
  • the purity may be further increased.
  • TSA Triethylamine
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TPA tripropylamine
  • TAA tributylamine
  • TOA trioctylamine
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec- 7-ene
  • LTD 2,6-lutidine
  • THF Tetrahydrofuran
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • IPRA isopropyl acetate
  • ACE acetone
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • AN acetonitrile
  • Tol chloride Methylene
  • Evaluation method 1 In Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2 below, from (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butyl alcohol and methanesulfonyl chloride (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butylmethanesulfonate was prepared. The product was quantified by HPLC method and the yield was calculated. The HPLC conditions are as follows.
  • Example 1 (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butyl alcohol (3.00 g) was mixed with toluene (5.54 g) and tributylamine (4.44 g) to obtain a uniform solution. It was. Further, 10.68 g of toluene was added to 2.57 g of methanesulfonyl chloride to obtain a uniform solution, which was designated as solution B.
  • Example 2 (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butyl alcohol (3.00 g) was mixed with toluene (5.54 g) and tributylamine (4.44 g) to obtain a uniform solution. It was. Further, 10.68 g of toluene was added to 2.57 g of methanesulfonyl chloride to obtain a uniform solution, which was designated as solution B.
  • Example 3 (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butyl alcohol (3.00 g) was mixed with toluene (5.54 g) and tripropylamine (3.44 g) to obtain a homogeneous solution. Liquid. Further, 9.68 g of toluene was added to 2.57 g of methanesulfonyl chloride to obtain a uniform solution, which was designated as solution B.
  • (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2 Obtained 46.90 g of organic layer containing 4.17 g of butyl methanesulfonate (yield 100%). During the reaction, no crystals were precipitated, and the reaction solution was a clear solution.
  • Example 4 (2R, 3R) -3- (2,4-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butyl alcohol (3.00 g) was charged with 5.54 g of toluene and 8.48 g of trioctylamine to obtain a homogeneous solution. Liquid. Further, 14.68 g of toluene was added to 2.57 g of methanesulfonyl chloride to obtain a uniform solution, which was designated as B solution.
  • Example 5 5.00 g of toluene and 6.68 g of tributylamine were added to 3.00 g of benzyl alcohol to obtain a uniform solution, which was designated as solution A. Moreover, 11.79g of toluene was put into 4.68g of benzoyl chloride, and it was set as the uniform solution, and it was set as B liquid.
  • the reaction solution was continuously quenched into 10.00 g of water in the flask with stirring, and after liquid separation, 36.58 g of an organic layer containing 5.71 g of benzyl benzoate was obtained (yield 97%). During the reaction, no crystals were precipitated, and the reaction solution was a clear solution.
  • the reaction solution was continuously quenched into 10.00 g of water in a flask while stirring, and after about 40 ml of toluene and about 10 ml of water were added for liquid separation, an organic layer containing 5.71 g of benzyl benzoate was separated. .99 g was obtained (yield 97%). During the reaction, no crystals were precipitated, and the reaction solution was a clear solution.
  • Example 7 (R) -1-Phenylethylamine (3.00 g) was mixed with tetrahydrofuran (5.11 g) and tributylamine (5.97 g) to obtain a uniform solution, which was designated as solution A. Further, 11.53 g of tetrahydrofuran was added to 4.18 g of benzoyl chloride to prepare a uniform solution, which was designated as solution B.
  • reaction solution was continuously quenched into 30.00 g of water in a flask with stirring to obtain 5.58 g of (R) -N-benzoyl- ⁇ -phenylethylamine (yield 100%). During the reaction, no crystals were precipitated, and the reaction solution was a clear solution.
  • Example 8 (R) -1-Phenylethylamine (3.00 g) was mixed with tetrahydrofuran (5.11 g) and tributylamine (5.97 g) to obtain a uniform solution, which was designated as solution A. Further, 11.53 g of tetrahydrofuran was added to 4.18 g of benzoyl chloride to prepare a uniform solution, which was designated as solution B.
  • reaction solution was continuously quenched into 30.00 g of water in a flask with stirring to obtain 5.58 g of (R) -N-benzoyl- ⁇ -phenylethylamine (yield 100%). During the reaction, no crystals were precipitated, and the reaction solution was a clear solution.
  • Example 9 A liquid A was prepared by adding 13.50 g of tetrahydrofuran and 1.09 g of tributylamine to 1.50 g of N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine. Further, 15.50 g of toluene was added to 0.64 g of triphosgene to obtain a uniform solution, which was designated as solution B.
  • reaction solution was continuously quenched with stirring into 75.00 g of 18% aqueous phosphoric acid in a flask, and after separation, N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L- 40.21 g of an organic layer containing 1.25 g of alanyl-N-carboxylic acid anhydride was obtained (76% yield). During the reaction, no crystals were precipitated, and the reaction solution was a clear solution.
  • Example 10 A liquid A was prepared by adding 13.50 g of tetrahydrofuran and 1.09 g of tributylamine to 1.50 g of N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine. Further, 15.50 g of toluene was added to 0.64 g of triphosgene to obtain a uniform solution, which was designated as solution B.
  • reaction solution was continuously quenched with stirring into 75.00 g of 18% aqueous phosphoric acid in a flask, and after separation, N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L- 46.59 g of an organic layer containing 1.25 g of alanyl-N-carboxylic anhydride was obtained (76% yield). During the reaction, no crystals were precipitated, and the reaction solution was a clear solution.
  • Example 11 A liquid A was prepared by adding 13.50 g of tetrahydrofuran and 1.09 g of tributylamine to 1.50 g of N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine. Further, 15.50 g of toluene was added to 0.64 g of triphosgene to obtain a uniform solution, which was designated as solution B.
  • the reaction solution was continuously quenched with stirring into 75.00 g of 18% aqueous phosphoric acid in a flask, and after separation, N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L- 45.00 g of an organic layer containing 1.13 g of alanyl-N-carboxylic anhydride was obtained (yield 69%). During the reaction, no crystals were precipitated, and the reaction solution was a clear solution.
  • Example 12 To 250 mg of benzyl 4-[( ⁇ (2S, 5R) -5-[(benzyloxy) amino] piperidin-2-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate is added 2.53 g of tetrahydrofuran and 317.9 mg of tributylamine. To make a uniform solution. Further, 2.97 g of tetrahydrofuran was added to 127.2 mg of triphosgene to obtain a homogeneous solution, which was designated as solution B.
  • the reaction solution was continuously quenched into a mixed solution of 1.56 g of 13% aqueous phosphoric acid and 4.00 g of toluene in a flask under stirring, to give 4-( ⁇ [(2S, 5R) -6- (benzyloxy ) -7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1.] Oct-2-yl] carbamoyl ⁇ amino) piperidine-1-carboxylate 212 mg was obtained (yield 80%). During the reaction, no crystals were precipitated, and the reaction solution was a clear solution.
  • Example 13 To 250 mg of benzyl 4-[( ⁇ (2S, 5R) -5-[(benzyloxy) amino] piperidin-2-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate is added 2.53 g of tetrahydrofuran and 317.9 mg of tributylamine. To make a uniform solution. Further, 2.97 g of tetrahydrofuran was added to 127.2 mg of triphosgene to obtain a homogeneous solution, which was designated as solution B.
  • the T-shaped mixer inner diameter: 2 mm, material: polytetrafluoroethylene (PTFE)
  • the residence line tube inner diameter: 2 mm, material: polytetrafluoroethylene (PTFE)
  • the reaction solution was continuously quenched into a mixed solution of 1.56 g of 13% aqueous phosphoric acid and 4.00 g of toluene in a flask under stirring, to give 4-( ⁇ [(2S, 5R) -6- (benzyloxy 224 mg of benzyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1.] Oct-2-yl] carbamoyl ⁇ amino) piperidine-1-carboxylate was obtained (yield 85%). During the reaction, no crystals were precipitated, and the reaction solution was a clear solution.
  • Example 14 To 250 mg of benzyl 4-[( ⁇ (2S, 5R) -5-[(benzyloxy) amino] piperidin-2-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate is added 2.53 g of tetrahydrofuran and 317.9 mg of tributylamine. To make a uniform solution. Further, 2.97 g of tetrahydrofuran was added to 127.2 mg of triphosgene to obtain a homogeneous solution, which was designated as solution B.
  • T-shaped mixer inner diameter: 2 mm, material: polytetrafluoroethylene (PTFE)
  • residence line tube inner diameter: 2 mm, material: polytetrafluoroethylene (PTFE)
  • the reaction solution was continuously quenched into a mixed solution of 1.56 g of 13% aqueous phosphoric acid and 4.00 g of toluene in a flask under stirring, to give 4-( ⁇ [(2S, 5R) -6- (benzyloxy 190 mg of benzyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1.] Oct-2-yl] carbamoyl ⁇ amino) piperidine-1-carboxylate was obtained (yield 72%). During the reaction, no crystals were precipitated, and the reaction solution was a clear solution.
  • Example 15 (S) -1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (2.00 g) was mixed with toluene (10.25 g) and tributylamine (5.31 g) to obtain a uniform solution, which was designated as solution A. Moreover, 16.55g of toluene was put into 2.27g of triphosgene, and it was set as the uniform solution, and it was set as B liquid.

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Abstract

本開示では、使用溶媒の制限を受けにくいフロー式リアクターを用いた塩素含有化合物の反応を提供する。　本開示では、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、及びチオカルボキシル基、酸アミド基からなる群より選ばれる、塩素と反応し得る官能基を少なくとも１つ有する反応基質と塩素含有化合物とを、炭素数９～４０のトリアルキルアミンと有機溶媒と共にフロー式リアクターに供給し、前記反応基質と塩素含有化合物とを反応させて有機化合物を製造する。

Description

有機化合物の製造方法
　本発明はフロー式リアクターを用いた有機化合物の製造方法に関するものである。
　フロー式リアクターはバッチ式リアクターと比べて、はるかに狭小な空間で反応を実施できることから、高速混合、精密温度制御、精密滞留時間制御が可能となり、反応場の封じ込めも容易である。従って、バッチ式リアクターではスケールアップが困難とされる「超低温反応」、「高温・高圧反応」、「毒性の高い物質を扱う反応」などの反応でもスケールアップが可能である。更にはコンパクトな装置設計も可能なため、省エネルギー化、省スペース化が可能であり、設備投資額の削減にも貢献し、多くの医薬・農薬・化学メーカーが導入を検討している。医薬、農薬、及びそれらの重要な原料は有機合成反応を用いて商業生産している場合が多く、バッチ式リアクターでスケールアップが困難とされる前述した反応を商業的に実施するには、フロー式リアクターによるスケールアップを可能にすることが有意義である。
特開２０１１－６３６７号公報
Fuse et al, Chem.Commun., 2011, 47, 12661-12663 Fuse et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 851-855
　塩素含有化合物はその反応性の高さから様々な有機合成反応の試剤として使用されており、例えば、塩素原子に隣接する炭素原子上で求核置換反応させる為に使用される。特に塩素含有化合物は、アルコール、チオール、アミン、カルボン酸等のヘテロ原子を有する化合物と反応して、対応するエーテル、スルフィド、アミン、エステル等を生成する。またこれら反応では、第３級アミンを触媒として用いることで反応を加速することが多い。しかし、塩素含有化合物とヘテロ原子を有する化合物との反応では、副生成物として塩化水素が発生し、この塩化水素が前記第３級アミンと結合し、アミン塩酸塩が副生する。このアミン塩酸塩は多くの場合に固体であり、一般によく用いられる汎用的な溶媒からはアミン塩酸塩の固体が析出して反応系がスラリーとなる。バッチ式リアクターで該反応を実施する場合は特に問題とならないが、フロー式リアクターでは流路内で析出した固体がラインを閉塞させ、安定的に試剤を送液できない等の重大な問題が生じる。すなわちフロー式リアクターによる塩素含有化合物の反応は、アミン塩酸塩の溶解性を確保する観点から制約を受け、例えば自由に有機溶媒を選ぶことが難しい。例えば、フロー式リアクターを用いた塩素含有化合物の反応が特許文献１、非特許文献１～２などに記載されているが、いずれの反応でも、アミン塩酸塩の析出の観点から使用溶媒が制限されている。
　具体的に説明すると、特許文献１には、２価のフェノール性化合物とホスゲン化合物とを不活性有機溶媒の存在下、微細流路にて連続的に反応させており、塩基として水酸化物やアルカリ金属炭酸塩が使用されている。そして前記塩基は水溶液として用いられ、この水溶液に２価のフェノール性化合物を溶解させることで、不活性有機溶媒／水の２相系で反応を実施している。アルカリ金属水酸化物塩は有機溶媒に溶解することはできず、その溶解性を確保する観点から特許文献１の反応は水の使用が必須になっている。
　非特許文献１には、マイクロリアクター中、ジイソプロピルエチルアミン存在下にＯ－ベンジルセリン誘導体とホスゲンを反応させて酸クロリドを製造し、続いてベンジルアミンやジエチルアミンと反応させることにより酸アミドを製造する方法が開示されている。また非特許文献２にも、非特許文献１と同様、ジイソプロピルエチルアミン存在下にＯ－ベンジルセリン誘導体とホスゲンを反応させて酸クロリドを製造している。なお非特許文献２では、その後、フェニルアラニンエステルと反応させている。そしてこれら非特許文献１や非特許文献２の反応で用いられているジイソプロピルエチルアミン塩酸塩は、本発明者らの検討によれば、多くの一般的な有機溶媒への溶解性が低い。そのためか、非特許文献１では低溶解性のアミン塩でも溶解可能な塩化メチレンが使用されている。また非特許文献２でも、溶解能が比較的高いジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やアセトニトリルが使用されている。しかしながら、塩化メチレンは環境負荷が大きく、且つ人体に有害である点に課題を有しており、反応基質によっては塩化メチレンへの溶解性や反応性に問題がある場合も多く、種々の反応溶媒でライン閉塞問題を解決することは有意義である。またジイソプロピルエチルアミン塩はＤＭＦやアセトニトリルに溶解可能であったとしても、本発明者らの検討によれば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などのエーテル系溶媒中や酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒中では、析出が生じる。すなわち使用可能な溶媒は水溶性溶媒に限られており、例えば反応液を水洗することができないなどの制約がある。また使用溶媒の選択範囲が少ないため、複数のステップを経て最終生成物を製造する工程の一部にフロー式リアクターによる反応を適用する時、前工程や後工程に使用溶媒を合わせることが難しくなり、溶媒置換をする必要が生じてコスト高になる。
　従って本発明の目的は、使用溶媒の制限を受けにくいフロー式リアクターを用いた塩素含有化合物の反応を提供することにある。
　本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、第３級アミンとして炭素数９～４０のトリアルキルアミンを用いると副生するアミン塩酸塩の固体が殆どの溶媒から析出しない事を見出し、フロー式リアクターのライン閉塞問題を回避するとともに反応性を維持することにも成功し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
　［１］水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、チオカルボキシル基、及び酸アミド基からなる群より選ばれる、塩素と反応し得る官能基を少なくとも１つ有する反応基質と塩素含有化合物とを、炭素数９～４０のトリアルキルアミンと有機溶媒と共にフロー式リアクターに供給し、前記反応基質と塩素含有化合物とを反応させる有機化合物の製造方法。
　［２］前記フロー式リアクターが２以上の原料供給口と、供給された原料を混合する混合部と、混合液を流通するリアクター部とを有しており、
　前記反応基質と前記トリアルキルアミンとを溶解した有機溶媒溶液と、前記塩素含有化合物を溶解した有機溶媒溶液とを別々に前記原料供給口から前記リアクター部に供給する前記［１］に記載の製造方法。
　［３］前記有機溶媒が、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアミド系溶媒から選ばれる少なくとも一種である、前記［１］又は［２］に記載の製造方法。
　［４］前記トリアルキルアミンの量が、溶媒１００重量部に対して、３重量部以上である前記［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
　［５］前記トリアルキルアミンがトリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、又はトリオクチルアミンである、前記［１］～［４］のいずれかに記載の製造方法。
　［６］前記反応基質が下記式（ａ１）～（ａ３）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ4は、反応基質のうち前記官能基以外の部分を表す。Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ5であり、ここで前記Ｒ5は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリールオキシ基を表し、前記Ｒ4とＲ5は互いに結合していてもよい。Ｘが複数ある場合、それらは同一でもよく、異なっていてもよい。ｎ、ｍは、それぞれ独立して１～３の整数を表す。）で表される化合物から選ばれる少なくとも１種であり、
　前記塩素含有化合物が下記式（１）～（８）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。尚、Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＲ3及びＲ2とＲ3は結合していてもよい。）で表される化合物及びそれらの合成等価体から選ばれる少なくとも１種であり、これらを反応させて得られる前記有機化合物が下記式（９）～（３４）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ1～Ｒ4、Ｘ、ｎ及びｍは前記に同じ）で表される化合物から選ばれる少なくとも１種である、前記［１］～［５］のいずれかに記載の製造方法。
　［７］前記Ｒ4が、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、又はこのアルキル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、又はこのアルケニル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、又はこのシクロアルキル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又はこのアラルキル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、又はこのアリール基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、或いは置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、又はこのヘテロアリール基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基を表し、前記Ｘが、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ5であり、前記Ｒ5が、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリールオキシ基を表し、前記Ｒ4とＲ5は互いに結合していてもよい基である、前記［６］に記載の製造方法。
　［８］前記反応基質が（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコールであり、前記塩素含有化合物がスルホニルクロリド化合物であり、これらの反応から得られる前記有機化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルスルホネートである、前記［６］に記載の製造方法。
　［９］前記反応基質が（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンであり、前記塩素含有化合物がホスゲン（５）又はその合成等価体であり、これらの反応から得られる前記有機化合物が塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルである、［６］に記載の製造方法。
　［１０］前記反応基質が下記式（ａ４）～（ａ６）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、反応基質のうち前記官能基以外の部分を表す。Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ5であり、ここで前記Ｒ5が、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリールオキシ基を表す。Ｘが複数ある場合、それらは同一でもよく、異なっていてもよい）で表される化合物から選ばれる少なくとも１種であり、前記塩素含有化合物がホスゲン又はその合成等価体であり、これらを反応させて得られる前記有機化合物が下記式（３５）～（３７）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ6～Ｒ8及びＸは前記に同じ）で表される化合物から選ばれる少なくとも１種である前記［１］～［５］のいずれかに記載の製造方法。
　［１１］前記Ｒ6が、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基を表し、前記Ｒ7及びＲ8は、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキレン基を表し、ＸがＯ、Ｓ、又はＮＲ5であり、ここで前記Ｒ5が、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリールオキシ基を表し、前記Ｒ5とＲ6は互いに結合していてもよい基である、前記［１０］に記載の製造方法。
　［１２］前記反応基質がＮ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニン、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸ベンジル、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸メチル、又は(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸アミドであり、前記塩素含有化合物がホスゲン又はトリホスゲンであり、これらの反応から得られる前記有機化合物がＮ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物、４－({[(２Ｓ，５Ｒ)－６－(ベンジロキシ)－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１．]オクト－２－イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、４－({[(２Ｓ，５Ｒ)－６－(ベンジロキシ)－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１．]オクト－２－イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、（４Ｒ，６Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１，３－ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン－６－カルボン酸ベンジル、（４Ｒ，６Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１，３－ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン－６－カルボン酸メチル、（４Ｒ，６Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１，３－ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン－６－カルボン酸アミドである、前記［１０］に記載の製造方法。
　本発明によれば、塩素含有化合物を用いて種々の有機化合物をフロー式リアクターで製造する際に、触媒として加えた第３級アミン由来の塩酸塩が系中から析出し、ラインが閉塞するといった製造上の重大な問題を溶媒によることなく回避できる。
　本発明は、塩素と反応し得る官能基（以下、「塩素反応性基」と称する場合がある）を少なくとも１つ有する反応基質と塩素含有化合物とを、アミンの存在下で反応して有機化合物（以下、「生成物」と称する場合がある）を製造する方法をフロー式リアクターを用いて実施する点に特徴がある。
　前記反応基質が有する塩素反応性基としては、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、チオカルボキシル基、酸アミド基などが挙げられる。反応基質が塩素反応性基を２つ以上有する場合、塩素反応性基は同一であってもよく、異なっていてもよい。塩素反応性基を２つ以上有する場合、好ましくは１つがアミノ基であり、残りはアミノ基、カルボキシル基から選ばれる。
　前記反応基質は、例えば、下記式（ａ１）、（ａ２）、及び（ａ３）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　ここでＲ4は、反応基質のうち前記塩素反応性基以外の部分を表す。ｎ、ｍは、それぞれ独立して１～３の整数を表す。ｎ及びｍは、好ましくは１～２であり、より好ましくは１である。
　前記式において、－ＸＨ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＸＨが、前記塩素反応性基に該当する。従ってＸは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ5であり、前記Ｒ5は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリールオキシ基を表すのが好ましい。なおＲ5は、Ｒ4と結合していてもよい。Ｘが複数ある場合、それらは同一でもよく、異なっていてもよい。
　ＮＲ5のＲ5となるアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１～１０の基が好ましく、炭素数１～４の基がより好ましい。
　ＮＲ5のＲ5となるアルケニル基としては、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等の炭素数２～１０の基が好ましく、炭素数２～４の基がより好ましい。
　ＮＲ5のＲ5となるシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３～１０の基が好ましく、炭素数５～６の基がより好ましい。
　ＮＲ5のＲ5となるアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７～１５の基が好ましく、炭素数７～１０の基がより好ましい。
　ＮＲ5のＲ5となるアリール基としては、フェニル基、トルイル基、ナフチル基等の炭素数６～１０の基が好ましく、炭素数６～８の基がより好ましい。
　ＮＲ5のＲ5となるヘテロアリール基としては、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
　ＮＲ5のＲ5となるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１～１０の基が好ましく、炭素数１～４の基がより好ましい。
　ＮＲ5のＲ5となるアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等の炭素数７～１５の基が好ましく、炭素数７～１０の基がより好ましい。
　ＮＲ5のＲ5となるアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等の炭素数６～１０の基が好ましく、炭素数６～８の基がより好ましい。
　前記Ｒ5の基が有していてもよい置換基としては、例えば、フッ素原子；メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；エポキシ基等の環状エーテル基；メチルチオ基等のアルキルチオ基；トリフルオロメチル基；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジル基等のジアルキルアミノ基；ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等の保護アミノ基等が挙げられる。また置換基は２価の基であってもよく、例えば、－ＣＨ2－Ｏ－などが含まれる。－ＣＨ2－Ｏ－の２つの結合手が同一の炭素原子に結合する場合、オキシラン環が形成される。置換基の数に制限はない。
　Ｒ4は、反応基質に応じて種々の複雑な構造をとることが可能であるが、単純な構造であってもよい。反応基質が単純構造の基質の場合、Ｒ4としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基又はこのアルキル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基又はこのアルケニル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基又はこのシクロアルキル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基又はこのアラルキル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基又はこのアリール基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、或いは置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基又はこのヘテロアリール基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基が挙げられる。
　Ｒ4のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基としては、Ｒ5と同様の基が挙げられる。またＲ4の置換基もＲ5と同様の基が挙げられる。
　Ｒ5とＲ4は結合して、環の構成要素として窒素原子を少なくとも１以上（好ましくは５以下、より好ましくは２以下）含む環を形成する。Ｒ5とＲ4が結合して形成される環は、好ましくは２以上、より好ましくは４以上であり、好ましくは３０以下、より好ましくは２０以下の炭素原子を有することが好ましい。Ｒ5とＲ4が結合して形成される環は、好ましくは単環系、二環系または三環系である。
　Ｒ5とＲ4が結合して形成される環は、置換基を有していてもよく、該置換基としては、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリールオキシ基、及びＲ5の基が有していてもよい置換基等が例示され、好ましくは置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基であり、具体的な基はＲ5を適宜参照することができる。また前記置換基の数は特に制限されない。
　式（ａ１）または式（ａ３）のように、構造式中に「Ｘ－Ｒ4」を有する反応基質の場合、Ｒ5とＲ4は結合して、環の構成要素として窒素原子を少なくとも１個以上（好ましくは５以下、より好ましくは２以下）含む環が形成される。Ｒ5とＲ4が結合することによりＨ－ＮＲ5－Ｒ4が形成する環としては、例えば、下記の環が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　一方、式（ａ２）または式（ａ３）のように、構造式中に「Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ4」を有する反応基質の場合、Ｒ5とＲ4は結合して、環の構成要素として、＞Ｃ（＝Ｏ）及び窒素原子を少なくとも１個以上（好ましくは５以下、より好ましくは２以下）含む環が形成される。Ｒ5とＲ4が結合することによりＨ－ＮＲ5－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ4が形成する環としては、例えば、下記の環が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　反応基質（ａ１）～（ａ３）は、その一態様において、例えば、下記式（ａ４）～（ａ６）の様に表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、反応基質のうち前記塩素反応性官能基以外の部分を表す。Ｘは、前記と同じである。Ｘが複数ある場合、それらは同一でもよく、異なっていてもよい。）
　Ｒ6～Ｒ8も、Ｒ4と同様、反応基質に応じて種々の複雑な構造をとることが可能であるが、単純な構造であってもよい。反応基質が単純構造の基質の場合、Ｒ6としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基が挙げられる。Ｒ6のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基としては、Ｒ5と同様の基が挙げられる。またＲ6の置換基もＲ5と同様の基が挙げられる。
　なおＸがＮＲ5である時、Ｒ5とＲ6は互いに結合してもよい。Ｒ5とＲ6が結合した場合、窒素原子を構成要素として含む環が形成されるが、該環としては、Ｒ5とＲ4が結合して形成される環と同様の環が例示される。すなわち、Ｒ5とＲ6が結合して形成される環としては、構造式中に「Ｘ－Ｒ4」を有する場合と同様の環が挙げられる。
　また反応基質が単純構造の基質の場合、Ｒ7及びＲ8は、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキレン基；シクロペンタン－１，２－ジイル基、シクロヘキサン－１，２－ジイル基などの炭素数４～１０の置換基を有してもよいシクロアルカンジイル基（特にシクロアルカン－１，２－ジイル基）；又はベンゼン－１，２－ジイル基などの置換基を有してもよい炭素数が６～１０の２価の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。前記アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブタンジイル基、ペンタンジイル基、ヘキサンジイル基等の炭素数１～６の基がより好ましく、炭素数１～３の基がさらに好ましい。Ｒ7及びＲ8の置換基もＲ5と同様の基が挙げられる。
　好ましい反応基質のうち複雑構造の基質としては、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニン、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸ベンジル、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸メチル、又は(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸アミド等が含まれる。また好ましい反応基質のうち単純構造の基質には、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコール、ベンゼンチオール、ベンジルアミン、（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、アニリン、酢酸、安息香酸、チオ酢酸、チオ安息香酸、アセトアミド等が含まれる。
　反応基質としては、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニン、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸ベンジル、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸メチル、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸アミド、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコール、または（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンが特に好ましく、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニン、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコール、または（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンが最も好ましい。
　前記反応基質と反応し得る塩素含有化合物としては、炭素（特にσ結合のみを有する炭素）－塩素結合を有する化合物、ケイ素－塩素結合を有する化合物、酸クロライド構造を有する化合物（カルボン酸クロライド、炭酸モノエステルクロライド、炭酸ビスクロライド（ホスゲン）、Ｎ，Ｎ－二置換カルバミン酸クロライド、スルホン酸クロライド、リン酸ジエステルクロライド等）及びそれらの合成等価体（例えば、ホスゲン合成等価体であるトリホスゲンなど）などが含まれる。具体的には、例えば、下記式（１）で表される塩化物（１）、下記式（２）で表される酸クロリド（２）、下記式（３）で表されるクロロ炭酸エステル（３）、下記式（４）で表されるカルバミン酸クロリド（４）、下記式（５）で表されるホスゲン（５）、下記式（６）で表されるスルホニルクロリド（６）、下記式（７）で表されるシリルクロリド（７）、下記式（８）で表されるクロロホスフェート（８）などが挙げられる。なおこれら塩素含有化合物は、単独で用いても２種以上を組み合わせてもよいが、通常、単独で用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　ここで式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一でもよく、又は異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。なお、Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＲ3及びＲ2とＲ3は結合していてもよい。
　Ｒ1～Ｒ3のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基としては、Ｒ5と同様の基が挙げられる。またＲ1～Ｒ3の置換基もＲ5と同様の基が挙げられる。
　塩素含有化合物としては、具体的には、メチルクロリド、エチルクロリド、ブチルクロリド、ベンジルクロリド、ｐ－メチルベンジルクロリド、ｐ－メトキシベンジルクロリド、ｐ－ニトロベンジルクロリド、アリルクロリド、トリフェニルメチルクロリド等の塩化物；アセチルクロリド、シクロプロパンカルボニルクロリド、シクロヘキサンカルボニルクロリド、ベンゾイルクロリド等の酸クロリド；クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸アリル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸９－フルオレニルメチル等のクロロ炭酸エステル；Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルクロリド、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルクロリド、ピロリジンカルボニルクロリド等のカルバモイルクロリド；ホスゲン；メタンスルホニルクロリド、シクロプロパンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリド；トリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、トリフェニルシリルクロリド等のシリルクロリド：ジエチルクロロホスフェート、ジフェニルクロロホスフェート等のクロロホスフェートが例示できる。より好ましくはベンジルクロリド、アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸アリル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸９－フルオレニルメチル、ホスゲン、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリドであり、特に好ましくはベンゾイルクロリド、ホスゲン、メタンスルホニルクロリドである。フロー式リアクターによる反応は閉鎖性が高く、ホスゲン又はその合成等価体（トリホスゲン）の様な毒性の高い化合物を用いた反応でも、比較的安全に行うことができる。
　塩素含有化合物の使用量は、当該化合物中の塩素の量（好ましくは式（１）～式（８）で表される構造の一部になる塩素の量）が、反応基質中の塩素反応性基１モルに対して、例えば、０．１モル以上、好ましくは０．３モル以上、より好ましくは０．５モル以上、特に好ましくは０．７モル以上であり、例えば、１５モル以下、好ましくは１０モル以下、より好ましくは５モル以下、特に好ましくは３モル以下となる量である。なお合成等価体（トリホスゲンなど）の使用量は、等価関係にある塩素含有化合物に換算して定められる。例えば、トリホスゲンは、その１／３モルがホスゲン１モルに換算され、前記基準に基づいて使用量が定められる。
　前記反応基質と塩素含有化合物から、生成物が得られる。生成物は、反応基質と塩素含有化合物の組み合わせに応じて様々なものが挙げられ、例えば、エーテル、スルフィド、アミン、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、ウレア、クロロ炭酸エステル、クロロ炭酸チオエステル、カルバミン酸クロリド、イソシアネート、スルホネート、シリルエーテル、ホスホン酸エステル、エステル、チオエステル、アミド、酸無水物、イミド、シリルエステルなどが挙げられる。
　具体的には、前記式（ａ１）～（ａ３）で表される反応基質と、式（１）～（８）で表される塩素含有化合物又はそれらの合成等価体とからは、例えば、式（９）～（３４）で表される化合物が生成物として得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　ここで式中、Ｒ1～Ｒ4、Ｘ、ｎ及びｍは前記に同じである。
　なお反応基質と塩素含有化合物とは適当に組み合わせることが可能であり、特に以下の組み合わせが好ましく、その時に得られる生成物は以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　例えば、好ましい反応基質である（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコール（式（ａ１）の化合物の一つ）がスルホニルクロリド化合物（特にメタンスルホニルクロリド）（式（６）の化合物の一つ）と反応することで、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルスルホネート（特に（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルメタンスルホネート）（式（１５）の化合物の一つ）が生成物として得られる。
　また反応基質としてのベンジルアルコール（式（ａ１）の化合物の一つ）が塩化ベンゾイル（式（２）の化合物の一つ）と反応することで、安息香酸ベンジル（式（１０）の化合物の一つ）が生成物として得られる。
　反応基質としての（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン（式（ａ１）の化合物の一つ）が塩化ベンゾイル（式（２）の化合物の一つ）と反応する場合は、（Ｒ）－Ｎ－ベンゾイル－α－フェニルエチルアミン（式（１０）の化合物の一つ）が生成物として得られる。
　反応基質としての（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（式（ａ１）の化合物の一つ）がホスゲン（５）又はその合成等価体と反応する場合は、塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニル（式（１３）の化合物の一つ）が生成物として得られる。
　式（ａ１）～（ａ３）で表される反応基質から得られる生成物としては、好ましくは安息香酸ベンジル、（Ｒ）－Ｎ－ベンゾイル－α－フェニルエチルアミン、塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニル、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルメタンスルホネートであり、特に好ましくは（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルメタンスルホネートである。
　また塩基性化合物がホスゲン（５）又はその合成等価体である時、１つのホスゲンに２つの塩素反応性基が反応・結合してもよい。例えば、反応基質（ａ４）～（ａ６）が有する２つのＸＨ基が１つのホスゲン（５）と反応する場合、以下の（３５）～（３７）で表される化合物が生成物として得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式（３５）～（３７）中、Ｒ6～Ｒ8及びＸは前記に同じ）
　例えば、好ましい反応基質であるＮ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニン（式（ａ６）の化合物の一つ）、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（式（ａ５）の化合物の一つ）、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（式（ａ５）の化合物の一つ）、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸ベンジル（式（ａ５）の化合物の一つ）、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸メチル（式（ａ５）の化合物の一つ）、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸アミド（式（ａ５）の化合物の一つ）がホスゲン又はトリホスゲンと反応することで、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物（式（３７）の化合物の一つ）、４－({[(２Ｓ，５Ｒ)－６－(ベンジロキシ)－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１．]オクト－２－イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（式（３６）の化合物の一つ）、４－({[(２Ｓ，５Ｒ)－６－(ベンジロキシ)－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１．]オクト－２－イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（式（３６）の化合物の一つ）、（４Ｒ，６Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１，３－ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン－６－カルボン酸ベンジル（式（３６）の化合物の一つ）、（４Ｒ，６Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１，３－ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン－６－カルボン酸メチル（式（３６）の化合物の一つ）、（４Ｒ，６Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１，３－ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン－６－カルボン酸アミド（式（３６）の化合物の一つ）が生成物として得られる。
　そして本発明では、前記反応をフロー式リアクターで実施するに際して、炭素数９～４０のトリアルキルアミンを使用する。炭素数９～４０のトリアルキルアミンを使用すると、その塩化物が固体として析出する危険性が大きく低減し、フロー式リアクターでの反応が閉塞する恐れが低くなる。また、固体の析出を低減する観点からいえば、前記トリアルキルアミンは、非環状のトリアルキルアミンであることが好ましい。
　トリアルキルアミンの炭素数は、１０以上でも、１２以上でもよく、４０以下でも、３０以下でも、２４以下でもよい。前記トリアルキルアミンとしては、例えば、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミン、トリドデシルアミン、ドデシルジメチルアミン、ヘキシルジブチルアミン、ジイソプロピルブチルアミン等が挙げられる。これらのトリアルキルアミンは、単独で用いても２種以上併用してもよく、混合する場合はその混合比率に制限は無い。入手容易な観点からトリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリオクチルアミンが好ましく、更に好ましくはトリブチルアミンである。
　トリアルキルアミンの使用量は、前記反応基質が有する塩素反応性基１モルに対して、例えば、０．１モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは０．８モル以上であり、例えば、１５モル以下、好ましくは８モル以下、より好ましくは４モル以下である。
　またトリアルキルアミンの使用量は、塩素含有化合物中の塩素原子１モルに対して、例えば、０．２モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは０．８モル以上であり、例えば、４モル以下、好ましくは３モル以下、より好ましくは２モル以下である。
　前記反応は、有機溶媒中で実施される。本発明では、特定のトリアルキルアミンを用いているため、その塩化物がフロー式リアクター中で析出して、リアクターを閉塞する虞を低減できる。そのため有機溶媒の選択の幅を広くすることができ、種々の有機溶媒が使用できる。本発明で使用可能な有機溶媒としては、例えば、ｎ－へキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１－トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒などを挙げることができる。尚、これらの溶媒は、単独で用いても２種以上併用してもよく、混合比率に特に制限は無い。
　本発明では非ハロゲン系溶媒、特に脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアミド系溶媒などが好ましい。ハロゲン系溶媒では、ジイソプロピルエチルアミンの塩酸塩であっても析出を抑制できるが、非ハロゲン系溶媒では、析出の可能性がある。本発明のアミンによれば、非ハロゲン系溶媒であっても、塩酸塩の析出を抑制できる。
　同様の観点から、本発明では、ハロゲン系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアミド系溶媒以外の溶媒、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、及びエステル系溶媒などが好ましく、特にエーテル系溶媒、及びエステル系溶媒が好ましい。
　また本発明では、どの溶媒を選んでも閉塞を防止できるため、閉塞防止以外の観点、例えば、反応性、後処理等の観点から自由に好ましい溶媒を選択できる。こうした観点からは、好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、メチルｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒であり、更に好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルである。
　なお本発明では、必要に応じて、水を共存させてもよい。水が共存すれば、アミン塩酸塩の析出をさらに高度に防止できる。しかし、本発明では、水を共存させなくてもアミン塩酸塩の析出を抑制可能である。すなわち水が好ましくない場合であっても、アミン塩酸塩の析出による閉塞を心配することなく反応できる点にも本発明の利点がある。水を共存させない場合、全溶媒中の水の濃度（特に反応中の濃度）は、例えば、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、より好ましくは１重量％以下である。
　溶媒の使用量は、反応中、すなわち反応基質と塩素含有化合物とトリアルキルアミンの共存中に反応基質や生成物が溶解可能な範囲で定めることができる。反応基質と塩素含有化合物とトリアルキルアミンの共存時の溶媒の量は、反応基質１重量部に対して、例えば、０．１重量部以上、好ましくは０．５重量部以上、より好ましくは１重量部以上であり、例えば、１００重量部以下、好ましくは５０重量部以下、より好ましくは３０重量部以下、特に好ましくは１０重量部以下である。
　また反応中（すなわち反応基質と塩素含有化合物とトリアルキルアミンの共存時）のトリアルキルアミンの量は、溶媒１００重量部に対して、例えば、３重量部以上、好ましくは１０重量部以上、より好ましくは１５重量部以上、特に好ましくは２０重量部以上、最も好ましくは２５重量部以上であり、例えば、６０重量部以下、好ましくは５０重量部以下、より好ましくは４５重量部以下である。
　本発明では、上記反応をフロー式リアクターで実施する。前記フロー式リアクターとは、２以上の原料供給口と、供給された原料を混合する混合部と、混合液を流通するリアクター部を有する装置である。前記リアクター部は微小な流通管がコイル構造をしていたり、プレート状の板に微小な流路が刻まれた構造をしていたり、これらのプレート板が積層状に重なった構造をしていたりするなど様々な形状があり、リアクター部を混合液が流通する間に反応が進行する。ここで、前記原料としては液体（溶液を含む）の形態で供給され、送液は、通常、ダイヤフラムポンプ、シリンジポンプ、プランジャーポンプなどのポンプを用いて行われる。また原料供給口、混合部、及びリアクター部は、液密に接続している。
　上記反応基質、塩素含有化合物、及びトリアルキルアミンは、いずれも有機溶媒溶液として前記原料供給口から混合部に向けて供給される。反応基質、塩素含有化合物、及びトリアルキルアミンは、いずれも別々に溶解し、別々の供給口から供給してもよい。また、反応基質、塩素含有化合物、及びトリアルキルアミンの一部、特に反応基質とトリアルキルアミンとを含む有機溶媒溶液を予め調製し、この一部混合液と、残りの原料（特に塩素含有化合物）の有機溶媒溶液とを別々の供給口から供給してもよい。別々に溶解される原料液では、同じ有機溶媒を用いてもよく、互いに異なる有機溶媒を用いてもよい。
　混合部には、公知の混合器が使用でき、流入系統が２つであり、流出路が１つである混合器としては、例えば、Ｔ字型ミキサー（Ｔ字管を含む）、Ｙ字型ミキサー（Ｙ字管を含む）を使用でき、また混合部（混合器）としては、流入系統が３つ以上あるものも使用できる。これら混合部（混合器）はスタティック型ミキサーやヘリックス型ミキサーであってもよい。
　混合部（混合器）の数は、１つの混合部が有する流入路系統数と原料供給口の数に応じて、適宜設定される。例えば、原料供給口が３つ存在し、反応基質溶液、塩素含有化合物溶液、及びトリアルキルアミン溶液を別々に吸液する場合、３つの流入系統数を有する混合部を用いれば、１つの混合部で全成分を混合した液を調製できる。また反応基質溶液、塩素含有化合物溶液、及びトリアルキルアミン溶液を別々に吸液する場合であって、２つの流入系統数を有する混合部を用いることもでき、この場合には、例えば、混合部を２つ用意し、初めの混合部で反応基質溶液と塩素含有化合物溶液を混合し、次の混合部で始めの混合部からの流出液とトリアルキルアミン液とを混合してもよく（第１法）、また、初めの混合部で反応基質液とトリアルキルアミン溶液を混合し、次の混合部で始めの混合部からの流出液と塩素含有化合物液とを混合してもよい（第２法）。全成分混合前に塩素含有化合物の反応が開始するのを避けることが可能である点では、第２法がより優れている。さらに原料供給口が２つ存在し、流入系統が１つの混合器を１つ使用する場合には、反応基質とトリアルキルアミンとの混合液と、塩素含有化合物液とをそれぞれ原料供給口から取り入れ、混合すればよい。
　前記混合部で調製された混合液は、リアクター部に供給され、このリアクター部を流通する間に反応が進行する。リアクター部の形状は特に限定されず、微小な流通管がコイル構造をしていても、プレート状の板に微小な流路が刻まれた構造をしていても、これらのプレート板が積層状に重なった構造をしていてもよい。このリアクター部（滞留ライン）の長さと流速によって反応時間がコントロールされる。リアクター部の長さは、例えば、１ｃｍ以上５００ｍ以下、好ましくは１０ｃｍ以上３００ｍ以下、さらに好ましくは１ｍ以上１００ｍ以下である。混合部及びリアクター部の流路断面積は、例えば、１０μｍ2以上３００ｃｍ2以下、好ましくは１ｍｍ2以上７０ｃｍ2以下、さらに好ましくは１０ｍｍ2以上３０ｃｍ2以下である。線速度は、例えば、０．００５ｍ／分以上１８０ｍ／分以下、好ましくは０．０５ｍ／分以上１２０ｍ／分以下、さらに好ましくは０．５ｍ／分以上６０ｍ／分以下である。反応時間（滞留時間）は、例えば、３０分以下、好ましくは２０分以下、さらに好ましくは１５分以下であり、例えば、５分以上、好ましくは３分以上、さらに好ましくは１分以上である。
　反応温度は溶媒の沸点以下、凝固点以上の範囲で設定でき、例えば、１００℃以下、好ましくは８０℃以下、さらに好ましくは６０℃以下であり、例えば、－５０℃以上、好ましくは－３０℃以上、さらに好ましくは－１０℃以上である。なお混合物及びそれよりも上流側の温度も適宜設定してもよく、例えば、反応温度と同等の温度にしてもよい。また除熱効率を向上させるべく、反応温度よりも低くしてもよい。
　混合部及びリアクター部の材質は特に制限されず、耐溶剤性、耐圧性、耐熱性等の要望に応じて適宜選択すればよい。例えば、ステンレス鋼、ハステロイ、チタン、銅、ニッケル、アルミニウム等の金属、ガラス、セラミックス、ＰＥＥＫ樹脂、シリコーン樹脂、フッ素脂等の樹脂を使用できる。
　前記フロー式リアクターとしては、マイクロリアクター、サイクロン型反応器、積層型マイクロ流体チップ等の公知の装置を適宜利用できる。
　リアクター部から流出する反応液は、必要に応じて適切に後処理される。例えば、反応液を、水；塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸等を含む酸性水溶液；水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を含むアルカリ性水溶液などの水又は水溶液でクエンチした後、必要に応じて酢酸エチルやトルエン等の有機溶媒を添加して目的物を抽出してもよい。クエンチに使用する水、酸性水溶液、アルカリ性水溶液の使用量は特に制限されないが、通常、前記反応基質に対して、下限は０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量であり、上限は１００倍重量、好ましくは５０倍重量、より好ましくは２０倍重量である。尚、必要に応じて酢酸エチルやトルエン等の有機溶剤を加えて、水―有機溶剤の２層系でクエンチを実施してもよい。抽出液は更に必要に応じて、酸性水、無機塩水、又は水によって洗浄することもできる。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
　以上のようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度を更に高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
　本願は、２０１６年７月２１日に出願された日本国特許出願第２０１６－１４３６４６号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１６年７月２１日に出願された日本国特許出願第２０１６－１４３６４６号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
　参考例１
　下記表１に示す種々のアミン１ｇを下記表１に示す各溶媒１０ｍＬに加え、濃度１０％（重量／容量）溶液を調製した。この溶液に、塩酸のｎ－プロパノール溶液（塩酸濃度３４重量％）を１．１当量（＝塩化水素のモル量／アミンのモル量）となるまで添加し、室温で１時間攪拌した。攪拌後、固体の析出の有無を目視で確認した。表中、○は固体が析出していなかった事を意味し、×は固体が析出していた事を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　※１：使用アミン
　トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリプロピルアミン（ＴＰＡ）、トリブチルアミン（ＴＢＡ）、トリオクチルアミン（ＴＯＡ）、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、２，６－ルチジン（ＬＴＤ）
　※２：使用溶媒
　テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＲＡ）、アセトン（ＡＣＥ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＮ）、トルエン（Ｔｏｌ）、塩化メチレン（ＤＣＭ）
　（１）（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルメタンスルホネートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　評価方法１
　以下の実施例１～４及び比較例１、２では、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコールとメタンスルホニルクロリドから（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルメタンスルホネートを製造した。ＨＰＬＣ法によって生成物を定量し、収率を算出した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
　カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ　ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣ　Ｃ１８　ＴＹＰＥ　ＭＧ（２５０×４．６ｍｍ）
　移動相Ａ：０．１％リン酸水
　移動相Ｂ：アセトニトリル
　流速：１．０ｍｌ／分
　検出波長：ＵＶ２１０ｎｍ
　カラム温度：３０℃
　保持時間：（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルメタンスルホネート；２８．１分
　グラジエント条件　　　　　　　　　　　
時間（分）　　Ａ液（％）　　Ｂ液（％）
　０　　　　　７０　　　　　３０
１５　　　　　７０　　　　　３０
２５　　　　　４０　　　　　６０
４５　　　　　４０　　　　　６０
５０　　　　　１０　　　　　９０
６０　　　　　１０　　　　　９０　　　
　実施例１
　（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコール３．００ｇにトルエン５．５４ｇとトリブチルアミン４．４４ｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、メタンスルホニルクロリド２．５７ｇにトルエン１０．６８ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を５０℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてダイアフラムポンプ（ＫＮＦ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で１２分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝２７．５／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った水６．００ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチし、分液後、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルメタンスルホネートを４．０８ｇ含有する有機層を４７．０８ｇ取得した（収率９８％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例２
　（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコール３．００ｇにトルエン５．５４ｇとトリブチルアミン４．４４ｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、メタンスルホニルクロリド２．５７ｇにトルエン１０．６８ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を０℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてダイアフラムポンプ（ＫＮＦ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で３分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝２７．５／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った水６．００ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチし、分液後、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルメタンスルホネートを４．１３ｇ含有する有機層を４１．３４ｇ取得した（収率９９％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例３
　（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコール３．００ｇにトルエン５．５４ｇとトリプロピルアミン３．４４ｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、メタンスルホニルクロリド２．５７ｇにトルエン９．６８ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を０℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてダイアフラムポンプ（ＫＮＦ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で１２分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝２２．７／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った水６．００ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチし、分液後、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルメタンスルホネートを４．１７ｇ含有する有機層を４６．９０ｇ取得した（収率１００％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例４
　（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコール３．００ｇにトルエン５．５４ｇとトリオクチルアミン８．４８ｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、メタンスルホニルクロリド２．５７ｇにトルエン１４．６８ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を０℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてダイアフラムポンプ（ＫＮＦ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で１２分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝４２．１／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った水６．００ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチし、分液後、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルメタンスルホネートを３．９６ｇ含有する有機層を６２．３８ｇ取得した（収率９５％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　比較例１（バッチ式）
　フラスコに（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコール１．００ｇ、トルエン１１．００ｇ、ＴＨＦ１０．２０ｇ及びトリエチルアミン０．６６ｇを入れて撹拌下、内温を０℃に温調した。次に、メタンスルホニルクロリド０．６９ｇを内温を維持する速度でゆっくりと添加し、添加後、０℃にて１時間撹拌した（アミン／溶媒＝３．１／１００（重量比））。続いて反応液に水を２ｇ入れてクエンチし、分液後、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルメタンスルホネートを１．３８ｇ含有する有機層を２２．８６ｇ取得した（収率９９％）。尚、アミン濃度が参考例より低くても、反応中に結晶が析出し、反応液はスラリーであった。
　比較例２（バッチ式）
　フラスコに（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコール１．００ｇ、トルエン９．４２ｇ及びトリエチルアミン０．６６ｇを入れて撹拌下、内温を０℃に温調した。次に、メタンスルホニルクロリド０．６９ｇを内温を維持する速度でゆっくりと添加し、添加後、０℃にて１時間撹拌した（アミン／溶媒＝７．０／１００（重量比））。続いて反応液に水を２ｇ入れてクエンチし、分液後、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルメタンスルホネートを１．３１ｇ含有する有機層を１０．８４ｇ取得した（収率９４％）。尚、アミン濃度が参考例より低くても、反応中に結晶が析出し、反応液はスラリーであった。
　（２）安息香酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　評価方法２
　以下の実施例５～６及び比較例３では、ベンジルアルコールと塩化ベンゾイルから安息香酸ベンジルを製造した。ＨＰＬＣ法によって生成物を定量し、収率を算出した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
　カラム：Ｚｏｒｂａｘ　Ｅｃｌｉｐｓｅ　Ｐｌｕｓ　Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ，１．８μｍ）
　移動相Ａ：０．１％リン酸水
　移動相Ｂ：アセトニトリル
　流速：１．０ｍｌ／分
　検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
　カラム温度：４０℃
　保持時間：安息香酸ベンジル；１３分
グラジエント条件
時間（分）　　Ａ液（％）　　Ｂ液（％）
　０　　　　　９０　　　　　１０
１０　　　　　４５　　　　　５５
１８　　　　　４５　　　　　５５
２３　　　　　　５　　　　　９５　　　
　実施例５　ベンジルアルコール３．００ｇにトルエン５．００ｇとトリブチルアミン６．６８ｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、塩化ベンゾイル４．６８ｇにトルエン１１．７９ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を２０℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてダイアフラムポンプ（ＫＮＦ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で２分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝３９．８／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った水１０．００ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチし、分液後、安息香酸ベンジルを５．７１ｇ含有する有機層を３６．５８ｇ取得した（収率９７％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例６
　ベンジルアルコール３．００ｇにアセトニトリル／トルエン＝１０／１（重量比）の混液５．００ｇとトリプロピルアミン５．９６ｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、塩化ベンゾイル５．４６ｇにアセトニトリル／トルエン＝１０／１（重量比）の混液９．９４ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を２０℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてダイアフラムポンプ（ＫＮＦ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で８分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝３９．９／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った水１０．００ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチし、トルエン約４０ｍｌ及び水約１０ｍｌを追加して分液後、安息香酸ベンジルを５．７１ｇ含有する有機層を６２．９９ｇ取得した（収率９７％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　比較例３（バッチ式）
　フラスコにベンジルアルコール１．００ｇ、トルエン７．６０ｇ及びトリエチルアミン１．２２ｇを入れて撹拌下、内温を０℃に温調した。次に、塩化ベンゾイル１．５６ｇを内温を維持する速度でゆっくりと添加し、添加後、０℃にて１時間撹拌した（アミン／溶媒＝１６．１／１００（重量比））。続いて反応液に水を３．３３ｇ入れてクエンチし、分液後、安息香酸ベンジルを１．９２ｇ含有する有機層を９．８３ｇ取得した（収率９８％）。尚、反応中に結晶が析出し、反応液はスラリーであった。
　（３）（Ｒ）－Ｎ－ベンゾイル－α－フェニルエチルアミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　評価方法３
　以下の実施例７～８及び比較例４では、（Ｒ）－１－フェニルエチルアミンと塩化ベンゾイルから（Ｒ）－Ｎ－ベンゾイル－α－フェニルエチルアミンを製造した。ＨＰＬＣ法によって生成物を定量し、収率を算出した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
　カラム：Ｚｏｒｂａｘ　Ｅｃｌｉｐｓｅ　Ｐｌｕｓ　Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ，１．８μｍ）
　移動相Ａ：０．１％リン酸水
　移動相Ｂ：アセトニトリル
　流速：１．０ｍｌ／分
　検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
　カラム温度：４０℃
　保持時間：（Ｒ）－Ｎ－ベンゾイル－α－フェニルエチルアミン；１５分、
グラジエント条件
時間（分）　　Ａ液（％）　　Ｂ液（％）
　０　　　　　９５　　　　　　５
　３　　　　　９５　　　　　　５
１８　　　　　４５　　　　　５５
２３　　　　　　５　　　　　９５　　　
　実施例７
　（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン３．００ｇにテトラヒドロフラン５．１１ｇとトリブチルアミン５．９７ｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、塩化ベンゾイル４．１８ｇにテトラヒドロフラン１１．５３ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を０℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてダイアフラムポンプ（ＫＮＦ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で１分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝３５．９／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った水３０．００ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、（Ｒ）－Ｎ－ベンゾイル－α－フェニルエチルアミン５．５８ｇを取得した（収率１００％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例８
　（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン３．００ｇにテトラヒドロフラン５．１１ｇとトリブチルアミン５．９７ｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、塩化ベンゾイル４．１８ｇにテトラヒドロフラン１１．５３ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を２０℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてダイアフラムポンプ（ＫＮＦ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で２分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝３５．９／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った水３０．００ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、（Ｒ）－Ｎ－ベンゾイル－α－フェニルエチルアミン５．５８ｇを取得した（収率１００％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　比較例４（バッチ式）
　フラスコに（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン０．５０ｇ、テトラヒドロフラン２．５０ｇ及びトリエチルアミン０．５４ｇを入れて撹拌下、内温を０℃に温調した。次に、塩化ベンゾイル０．７０ｇを内温が維持可能な速度でゆっくりと添加し、添加後、０℃にて１時間撹拌した（アミン／溶媒＝２１．６／１００（重量比））。続いて反応液に水を５．００ｇ入れてクエンチし、分液後、（Ｒ）－Ｎ－ベンゾイル－α－フェニルエチルアミンを０．９３ｇ含有する有機層を２．４３ｇ取得した（収率１００％）。尚、反応中に結晶が析出し、反応液はスラリーであった。
　（４）Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　評価方法４
　以下の実施例９～１１では、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニンとトリホスゲンからＮ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物を製造した。ＨＰＬＣ法によって生成物を定量し、収率を算出した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ　ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ）
　移動相：ヘキサン／エタノール＝８５／１５
　流速：０．８ｍｌ／分
　検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
　カラム温度：３０℃
　保持時間：Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物；１２分
　実施例９
　Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニン１．５０ｇにテトラヒドロフラン１３．５０ｇとトリブチルアミン１．０９ｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、トリホスゲン０．６４ｇにトルエン１５．５０ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を６０℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてダイアフラムポンプ（ＫＮＦ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で３分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝３．８／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った１８％リン酸水７５．００ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチし、分液後、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物を１．２５ｇ含有する有機層を４０．２１ｇ取得した（収率７６％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例１０
　Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニン１．５０ｇにテトラヒドロフラン１３．５０ｇとトリブチルアミン１．０９ｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、トリホスゲン０．６４ｇにトルエン１５．５０ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を６０℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてダイアフラムポンプ（ＫＮＦ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で４分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝３．８／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った１８％リン酸水７５．００ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチし、分液後、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物を１．２５ｇ含有する有機層を４６．５９ｇ取得した（収率７６％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例１１
　Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニン１．５０ｇにテトラヒドロフラン１３．５０ｇとトリブチルアミン１．０９ｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、トリホスゲン０．６４ｇにトルエン１５．５０ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を３５℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてダイアフラムポンプ（ＫＮＦ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で４分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝３．８／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った１８％リン酸水７５．００ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチし、分液後、Ｎ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物を１．１３ｇ含有する有機層を４５．００ｇ取得した（収率６９％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　（５）４－({[(２Ｓ，５Ｒ)－６－(ベンジロキシ)－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１．]オクト－２－イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　評価方法５
　以下の実施例１２～１４では、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルとトリホスゲンから４－({[(２Ｓ，５Ｒ)－６－(ベンジロキシ)－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１．]オクト－２－イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを製造した。ＨＰＬＣ法によって生成物を定量し、収率を算出した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
　カラム：Ｚｏｒｂａｘ　Ｅｃｌｉｐｓｅ　Ｐｌｕｓ　Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ，１．８μｍ）
　移動相Ａ：０．１％リン酸水
　移動相Ｂ：アセトニトリル
　流速：１．０ｍｌ／分
　検出波長：ＵＶ２１０ｎｍ
　カラム温度：４０℃
　保持時間：４－({[(２Ｓ，５Ｒ)－６－(ベンジロキシ)－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１．]オクト－２－イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル；９分　グラジエント条件
時間（分）　　Ａ液（％）　　Ｂ液（％）
　０　　　　　９５　　　　　　５
１５　　　　　　５　　　　　９５　　　
　実施例１２
　４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル２５０ｍｇにテトラヒドロフラン２．５３ｇとトリブチルアミン３１７．９ｍｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、トリホスゲン１２７．２ｍｇにテトラヒドロフラン２．９７ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を２５℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で２分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝５．８／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った１３％リン酸水１．５６ｇとトルエン４．００ｇの混液中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、４－({[(２Ｓ，５Ｒ)－６－(ベンジロキシ)－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１．]オクト－２－イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル２１２ｍｇを取得した（収率８０％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例１３
　４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル２５０ｍｇにテトラヒドロフラン２．５３ｇとトリブチルアミン３１７．９ｍｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、トリホスゲン１２７．２ｍｇにテトラヒドロフラン２．９７ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を０℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で２分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝５．８／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った１３％リン酸水１．５６ｇとトルエン４．００ｇの混液中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、４－({[(２Ｓ，５Ｒ)－６－(ベンジロキシ)－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１．]オクト－２－イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル２２４ｍｇを取得した（収率８５％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　実施例１４
　４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル２５０ｍｇにテトラヒドロフラン２．５３ｇとトリブチルアミン３１７．９ｍｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、トリホスゲン１２７．２ｍｇにテトラヒドロフラン２．９７ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））を２５℃の恒温バスに入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）で送液・Ｔ字ミキサー内で混合し、滞留ライン内で８分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝５．８／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った１３％リン酸水１．５６ｇとトルエン４．００ｇの混液中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、４－({[(２Ｓ，５Ｒ)－６－(ベンジロキシ)－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１．]オクト－２－イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル１９０ｍｇを取得した（収率７２％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
　（６）塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　評価方法６
　以下の実施例１５では、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンとトリホスゲンから塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルを製造した。ＨＰＬＣ法によって生成物を定量し、収率を算出した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）
　移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９８／２　流速：０．７ｍｌ／分
　検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ
　カラム温度：３５℃
　保持時間：塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニル；１０．５分
　実施例１５
　（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン２．００ｇにトルエン１０．２５ｇとトリブチルアミン５．３１ｇを入れて均一溶液とし、Ａ液とした。また、トリホスゲン２．２７ｇにトルエン１６．５５ｇを入れて均一溶液とし、Ｂ液とした。Ｔ字ミキサー（内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））及び滞留ライン中（チューブ内径：２ｍｍ、材質：ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））は１０℃の恒温バス内に入れた後、Ａ液及びＢ液をそれぞれ２．０ｍｌ／分の速度にてシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）で送液・ミキサー内で混合し、滞留ライン内で２分間通流して反応させた（アミン／溶媒＝１９．８／１００（重量比））。反応液はフラスコに入った２Ｎ塩酸水４０ｇ中に撹拌下、連続的にクエンチすることで、分液後、塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルを１．６４ｇ含有する有機層を３８．０４ｇ取得した（収率６３％）。尚、反応中に結晶は析出せず、反応液はクリアーな溶液であった。
 

Claims (12)

  1. 　水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、チオカルボキシル基、及び酸アミド基からなる群より選ばれる、塩素と反応し得る官能基を少なくとも１つ有する反応基質と塩素含有化合物とを、炭素数９～４０のトリアルキルアミンと有機溶媒と共にフロー式リアクターに供給し、前記反応基質と塩素含有化合物とを反応させる有機化合物の製造方法。
  2. 　前記フロー式リアクターが２以上の原料供給口と、供給された原料を混合する混合部と、混合液を流通するリアクター部とを有しており、
    　前記反応基質と前記トリアルキルアミンとを溶解した有機溶媒溶液と、前記塩素含有化合物を溶解した有機溶媒溶液とを別々に前記原料供給口から前記リアクター部に供給する請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記有機溶媒が、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアミド系溶媒から選ばれる少なくとも一種である、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　前記トリアルキルアミンの量が、溶媒１００重量部に対して、３重量部以上である請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　前記トリアルキルアミンがトリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、又はトリオクチルアミンである、請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　前記反応基質が下記式（ａ１）～（ａ３）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ4は、反応基質のうち前記官能基以外の部分を表す。Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ5であり、ここで前記Ｒ5は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリールオキシ基を表し、前記Ｒ4とＲ5は互いに結合していてもよい。Ｘが複数ある場合、それらは同一でもよく、異なっていてもよい。ｎ、ｍは、それぞれ独立して１～３の整数を表す。）で表される化合物から選ばれる少なくとも１種であり、
    　前記塩素含有化合物が下記式（１）～（８）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。尚、Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＲ3及びＲ2とＲ3は結合していてもよい。）で表される化合物及びそれらの合成等価体から選ばれる少なくとも１種であり、これらを反応させて得られる前記有機化合物が下記式（９）～（３４）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1～Ｒ4、Ｘ、ｎ及びｍは前記に同じ）で表される化合物から選ばれる少なくとも１種である、請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　前記Ｒ4が、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、又はこのアルキル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、又はこのアルケニル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、又はこのシクロアルキル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又はこのアラルキル基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、又はこのアリール基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基、或いは置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、又はこのヘテロアリール基から水素原子が１～２個除かれた２～３価の基を表し、前記Ｘが、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ5であり、前記Ｒ5が、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリールオキシ基を表し、前記Ｒ4とＲ5は互いに結合していてもよい基である、請求項６に記載の製造方法。
  8. 　前記反応基質が（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルアルコールであり、前記塩素含有化合物がスルホニルクロリド化合物であり、これらの反応から得られる前記有機化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－エポキシ－２－ブチルスルホネートである、請求項６に記載の製造方法。
  9. 　前記反応基質が（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンであり、前記塩素含有化合物がホスゲン（５）又はその合成等価体であり、これらの反応から得られる前記有機化合物が塩化（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンカルボニルである、請求項６に記載の製造方法。
  10. 　前記反応基質が下記式（ａ４）～（ａ６）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、反応基質のうち前記官能基以外の部分を表す。Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ5であり、ここで前記Ｒ5が、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリールオキシ基を表す。Ｘが複数ある場合、それらは同一でもよく、異なっていてもよい）で表される化合物から選ばれる少なくとも１種であり、前記塩素含有化合物がホスゲン又はその合成等価体であり、これらを反応させて得られる前記有機化合物が下記式（３５）～（３７）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ6～Ｒ8及びＸは前記に同じ）で表される化合物から選ばれる少なくとも１種である請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
  11. 　前記Ｒ6が、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基を表し、前記Ｒ7及びＲ8は、置換基を有してもよい炭素数１～１０のアルキレン基を表し、ＸがＯ、Ｓ、又はＮＲ5であり、ここで前記Ｒ5が、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリールオキシ基を表し、前記Ｒ5とＲ6は互いに結合していてもよい基である、請求項１０に記載の製造方法。
  12. 　前記反応基質がＮ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニン、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、４－[({(２Ｓ，５Ｒ)－５－[(ベンジロキシ)アミノ]ピペリジン－２－イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸ベンジル、(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸メチル、又は(２Ｓ，５Ｒ)－５－ベンジロキシアミノ－ピペリジン－２－カルボン酸アミドであり、前記塩素含有化合物がホスゲン又はトリホスゲンであり、これらの反応から得られる前記有機化合物がＮ－［１－（Ｓ）－エトキシカルボニル－３－フェニルプロピル］－Ｌ－アラニル－Ｎ－カルボン酸無水物、４－({[(２Ｓ，５Ｒ)－６－(ベンジロキシ)－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１．]オクト－２－イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル、４－({[(２Ｓ，５Ｒ)－６－(ベンジロキシ)－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ[３．２．１．]オクト－２－イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、（４Ｒ，６Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１，３－ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン－６－カルボン酸ベンジル、（４Ｒ，６Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１，３－ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン－６－カルボン酸メチル、（４Ｒ，６Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１，３－ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン－６－カルボン酸アミドである、請求項１０に記載の製造方法。
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