JP7199546B2 - カルボニル化合物の製造方法、及びカルボニル化合物を製造するフロー式反応システム - Google Patents
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Description
本発明は、カルボニル化合物の製造方法に関する。また本発明は、カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムに関する。
ホスゲンは、活性水素を含有する種々の化合物へカルボニル基を導入するための反応剤として知られている。例えば、第一級アミンとの反応によりイソシアネート化合物、ウレア化合物などを得ることができ、水酸基を有する化合物との反応によりカーボネート化合物、クロロホルメート化合物などを得ることができる（例えば、特許文献１～３参照）。
ホスゲンは毒性が極めて高く、しかも室温でガス状であるために、その取扱いには細心の注意を要する。他方、ホスゲン三量体と等価な化合物としてトリホスゲンが知られている。トリホスゲンは室温で固体であり、比較的安全性が高い。
トリホスゲンを用いた反応では、第三級アミンなどを触媒としてトリホスゲンから３分子のホスゲンを生じ、このホスゲンと反応基質とを反応させて目的のカルボニル化合物を得る。したがって、トリホスゲンを用いても、ホスゲンへの変換が必須であり、反応系を密閉するなどの安全対策が必要である。
この問題に対処する技術として、特許文献１には上記反応にフロー式リアクターを適用することが記載されている。この技術では、トリホスゲンを含む溶液と、トリブチルアミン等の第三級アミン及びアルコール化合物を含む溶液とを、フロー式リアクターという事実上の閉鎖空間で混合して反応させる。特許文献１によれば、このような反応形態により、トリホスゲンと第三級アミンとが接触してホスゲンが発生したとき、このホスゲンがアルコール化合物によって速やかに消費され、その結果、毒性の高いホスゲンの反応液中における濃度上昇を安定的に防ぐことができるとされる。
なお、トリホスゲンのホスゲンへの変換触媒として作用する第三級アミンは、反応液中に生じる塩酸を中和する塩基としても作用する。
ホスゲンは毒性が極めて高く、しかも室温でガス状であるために、その取扱いには細心の注意を要する。他方、ホスゲン三量体と等価な化合物としてトリホスゲンが知られている。トリホスゲンは室温で固体であり、比較的安全性が高い。
トリホスゲンを用いた反応では、第三級アミンなどを触媒としてトリホスゲンから３分子のホスゲンを生じ、このホスゲンと反応基質とを反応させて目的のカルボニル化合物を得る。したがって、トリホスゲンを用いても、ホスゲンへの変換が必須であり、反応系を密閉するなどの安全対策が必要である。
この問題に対処する技術として、特許文献１には上記反応にフロー式リアクターを適用することが記載されている。この技術では、トリホスゲンを含む溶液と、トリブチルアミン等の第三級アミン及びアルコール化合物を含む溶液とを、フロー式リアクターという事実上の閉鎖空間で混合して反応させる。特許文献１によれば、このような反応形態により、トリホスゲンと第三級アミンとが接触してホスゲンが発生したとき、このホスゲンがアルコール化合物によって速やかに消費され、その結果、毒性の高いホスゲンの反応液中における濃度上昇を安定的に防ぐことができるとされる。
なお、トリホスゲンのホスゲンへの変換触媒として作用する第三級アミンは、反応液中に生じる塩酸を中和する塩基としても作用する。
特許文献１記載の技術によれば、ホスゲンに比べて安全性の高いトリホスゲンを用いて、閉鎖空間内でホスゲンを発生させて、発生したホスゲンとアルコール化合物とを高効率に、連続的に反応させることができるとされる。
しかし、本発明者らが検討を進めたところ、特許文献１記載のフロー式反応では、第三級アミンを触媒とするトリホスゲンのホスゲンへの変換効率が十分でないこと、この変換効率が十分でないと不純物が増加する傾向にあり、得られる目的のカルボニル化合物の純度向上には制約が生じることがわかってきた。
そこで本発明は、トリホスゲンと活性水素含有化合物とを出発原料として、目的のカルボニル化合物を安全に、連続的に、かつ高純度に得ることを可能とするカルボニル化合物の製造方法を提供することを課題とする。また本発明は、上記製造方法の実施に好適なフロー式反応システムを提供することを課題とする。
しかし、本発明者らが検討を進めたところ、特許文献１記載のフロー式反応では、第三級アミンを触媒とするトリホスゲンのホスゲンへの変換効率が十分でないこと、この変換効率が十分でないと不純物が増加する傾向にあり、得られる目的のカルボニル化合物の純度向上には制約が生じることがわかってきた。
そこで本発明は、トリホスゲンと活性水素含有化合物とを出発原料として、目的のカルボニル化合物を安全に、連続的に、かつ高純度に得ることを可能とするカルボニル化合物の製造方法を提供することを課題とする。また本発明は、上記製造方法の実施に好適なフロー式反応システムを提供することを課題とする。
本発明者らは上記課題に鑑み鋭意検討を重ねた結果、トリホスゲンを３分子のホスゲンへと変換するための触媒を、トリホスゲン溶液が流通する流路内に固定化し、この流路内をトリホスゲン溶液が流通中にホスゲンを生じる形態とすることにより、トリホスゲンからホスゲンへの変換効率を飛躍的に高めることができ、上記課題を解決できることを見い出した。本発明は、これらの知見に基づきさらに検討を重ねて完成させるに至ったものである。
すなわち、本発明の課題は下記の手段により解決された。
〔１〕
フロー式反応によるカルボニル化合物の製造方法であって、
トリホスゲン溶液を流路（Ｉ）内に導入し、このトリホスゲン溶液が流路（Ｉ）内を流通中に、流路（Ｉ）内の少なくとも一部に固定化した固体触媒と接触してホスゲン溶液を生じ、このホスゲン溶液と流路（II）内を流通する活性水素含有化合物溶液とを合流し、第三級アミンの存在下で反応流路内を下流へと流通させて反応させ、合流液中にカルボニル化合物を得ることを含む、カルボニル化合物の製造方法。
〔２〕
上記反応流路内の温度を、反応に用いる溶媒のうち最も沸点の低い溶媒の沸点未満とする、〔１〕に記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔３〕
上記流路（Ｉ）に上記固体触媒を充填したカラムを組み込むことにより、上記流路（Ｉ）内に上記固体触媒を固定化する、〔１〕又は〔２〕に記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔４〕
上記固体触媒が、上記トリホスゲン溶液中の溶媒に対して不溶性である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔５〕
上記固体触媒が重合体である、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔６〕
上記重合体がヘテロ原子を有する、〔５〕に記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔７〕
上記第三級アミンが環状構造を有する、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔８〕
上記第三級アミンの炭素数が６～４０である、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔９〕
上記活性水素含有化合物が、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、チオール、カルボン酸、及びアミノ酸の少なくとも１種である、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１０〕
上記活性水素含有化合物が第一級アミンである、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１１〕
上記フロー式反応で用いる流路の少なくとも一部に脱水剤を配する、〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１２〕
カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第２流路と、第１流路と第２流路が合流する合流部と、この合流部の下流に接続された反応管とを少なくとも有し、
上記第１流路内の少なくとも一部にトリホスゲンをホスゲンへと変換する固体触媒を固定化してなる、フロー式反応システム。
〔１３〕
上記合流部において、又は上記合流部の上流側において、第三級アミン溶液を導入する第３流路が合流する、〔１２〕に記載のフロー式反応システム。
〔１〕
フロー式反応によるカルボニル化合物の製造方法であって、
トリホスゲン溶液を流路（Ｉ）内に導入し、このトリホスゲン溶液が流路（Ｉ）内を流通中に、流路（Ｉ）内の少なくとも一部に固定化した固体触媒と接触してホスゲン溶液を生じ、このホスゲン溶液と流路（II）内を流通する活性水素含有化合物溶液とを合流し、第三級アミンの存在下で反応流路内を下流へと流通させて反応させ、合流液中にカルボニル化合物を得ることを含む、カルボニル化合物の製造方法。
〔２〕
上記反応流路内の温度を、反応に用いる溶媒のうち最も沸点の低い溶媒の沸点未満とする、〔１〕に記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔３〕
上記流路（Ｉ）に上記固体触媒を充填したカラムを組み込むことにより、上記流路（Ｉ）内に上記固体触媒を固定化する、〔１〕又は〔２〕に記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔４〕
上記固体触媒が、上記トリホスゲン溶液中の溶媒に対して不溶性である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔５〕
上記固体触媒が重合体である、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔６〕
上記重合体がヘテロ原子を有する、〔５〕に記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔７〕
上記第三級アミンが環状構造を有する、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔８〕
上記第三級アミンの炭素数が６～４０である、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔９〕
上記活性水素含有化合物が、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、チオール、カルボン酸、及びアミノ酸の少なくとも１種である、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１０〕
上記活性水素含有化合物が第一級アミンである、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１１〕
上記フロー式反応で用いる流路の少なくとも一部に脱水剤を配する、〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１２〕
カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第２流路と、第１流路と第２流路が合流する合流部と、この合流部の下流に接続された反応管とを少なくとも有し、
上記第１流路内の少なくとも一部にトリホスゲンをホスゲンへと変換する固体触媒を固定化してなる、フロー式反応システム。
〔１３〕
上記合流部において、又は上記合流部の上流側において、第三級アミン溶液を導入する第３流路が合流する、〔１２〕に記載のフロー式反応システム。
本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書において流路、合流部、ミキサー等の管内断面サイズ（等価直径）について説明する場合、流路同士の連結部分、流路と合流部との連結部分、流路とミキサーとの連結部分は除いたサイズである。すなわち、上記各連結部分のサイズは、連結部分の中を上流から下流へと流体が流れるように、連結チューブ等を用いて適宜に調整される。
本明細書において流路、合流部、ミキサー等の管内断面サイズ（等価直径）について説明する場合、流路同士の連結部分、流路と合流部との連結部分、流路とミキサーとの連結部分は除いたサイズである。すなわち、上記各連結部分のサイズは、連結部分の中を上流から下流へと流体が流れるように、連結チューブ等を用いて適宜に調整される。
本発明のカルボニル化合物の製造方法によれば、目的のカルボニル化合物を安全に、連続的に、かつ高純度に得ることができる。また、本発明のフロー式反応システムは、これを用いて上記製造方法を実施することにより、目的のカルボニル化合物を安全に、連続的に、かつ高純度に得ることができる。
［フロー式反応によるカルボニル化合物の製造］
本発明のカルボニル化合物の製造方法（以下、「本発明の製造方法」ともいう。）では、フロー式反応を採用する。このフロー式反応では、トリホスゲンを溶媒中に溶解してなるトリホスゲン溶液を一つの流路（Ｉ）内に導入して流路（Ｉ）内に流通させる。この流路（Ｉ）内の少なくとも一部（流路（Ｉ）内の一部又は全部）には、トリホスゲンをホスゲンへと変換する固体触媒が固定化されている。したがって、トリホスゲン溶液は流路（Ｉ）内を流通中に固体触媒と接触し、ホスゲンを生じる。つまり、ホスゲン溶液が生成する。
本発明のカルボニル化合物の製造方法（以下、「本発明の製造方法」ともいう。）では、フロー式反応を採用する。このフロー式反応では、トリホスゲンを溶媒中に溶解してなるトリホスゲン溶液を一つの流路（Ｉ）内に導入して流路（Ｉ）内に流通させる。この流路（Ｉ）内の少なくとも一部（流路（Ｉ）内の一部又は全部）には、トリホスゲンをホスゲンへと変換する固体触媒が固定化されている。したがって、トリホスゲン溶液は流路（Ｉ）内を流通中に固体触媒と接触し、ホスゲンを生じる。つまり、ホスゲン溶液が生成する。
本発明において固体触媒が流路内に「固定化」されているとは、トリホスゲン溶液が流通しても、固体触媒が当初に配された流路内に留まることを意味する。この固定化の形態に特に制限はない。例えば、流路壁面に固体触媒が固定化された形態が挙げられる。また、固体触媒をカラムに充填し、このカラムを流路（Ｉ）に組み込む形態（カラムを流路（Ｉ）の一部とする形態）も好ましい。また、流路（Ｉ）内に固体触媒を直接充填した形態とすることもできる。固体触媒は、接触するトリホスゲン溶液の溶媒に対して不溶性であることが好ましい。
また、固体触媒は、流路（Ｉ）内において非連続的に固定化されていてもよい。すなわち、流路（Ｉ）内の、流路（Ｉ）長さ方向において複数の領域に、断続的に、固体触媒が固定化されていてもよい。
また、固体触媒は、流路（Ｉ）内において非連続的に固定化されていてもよい。すなわち、流路（Ｉ）内の、流路（Ｉ）長さ方向において複数の領域に、断続的に、固体触媒が固定化されていてもよい。
他方、流路（Ｉ）とは別の流路（II）内には、ホスゲンと反応する反応基質である活性水素含有化合物を溶媒中に溶解してなる活性水素含有化合物溶液を導入し、流路（II）内を流通させる。本発明において「活性水素」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に結合した水素原子を意味する。
流路（Ｉ）と流路（II）とは、溶液の導入口とは反対の側で合流し、これにより、流路（Ｉ）内を流通するホスゲン溶液（トリホスゲン溶液のトリホスゲンが、固体触媒の作用でホスゲンへと変換されて生じたホスゲン溶液）と流路（II）内を流通する活性水素含有化合物溶液とが合流して反応流路内を下流へと流通する。この合流液中においてホスゲンと活性水素含有化合物との反応（流通反応）を生じ、目的のカルボニル化合物が生成する。
流路（Ｉ）と流路（II）とは、溶液の導入口とは反対の側で合流し、これにより、流路（Ｉ）内を流通するホスゲン溶液（トリホスゲン溶液のトリホスゲンが、固体触媒の作用でホスゲンへと変換されて生じたホスゲン溶液）と流路（II）内を流通する活性水素含有化合物溶液とが合流して反応流路内を下流へと流通する。この合流液中においてホスゲンと活性水素含有化合物との反応（流通反応）を生じ、目的のカルボニル化合物が生成する。
上記合流液中の反応では塩酸が生じるため、これを中和する必要がある。したがって、本発明では上記の流通反応を第三級アミンの存在下で行う。第三級アミンは塩酸とともにアンモニウム塩を形成する。
この第三級アミンは、流路（Ｉ）と流路（II）との合流部において添加する形態とすることができる。また、流路（Ｉ）と流路（II）との合流の前に、流路（Ｉ）内に添加する形態とすることも好ましい。流路（Ｉ）内に第三級アミンを添加する形態では、固体触媒よりも上流側に合流させてもよいし、下流側に合流させてもよい。好ましくは、固体触媒よりも下流側で合流する。この第三級アミンは、溶媒中に溶解して第三級アミン溶液の状態で添加することが好ましい。
また、上記第三級アミンは、活性水素含有化合物溶液中に溶解して流路（II）内を流通させることもできる。
上記のいずれの形態においても、ホスゲンと活性水素含有化合物との反応を第三級アミンの存在下で行うことができる。
この第三級アミンは、流路（Ｉ）と流路（II）との合流部において添加する形態とすることができる。また、流路（Ｉ）と流路（II）との合流の前に、流路（Ｉ）内に添加する形態とすることも好ましい。流路（Ｉ）内に第三級アミンを添加する形態では、固体触媒よりも上流側に合流させてもよいし、下流側に合流させてもよい。好ましくは、固体触媒よりも下流側で合流する。この第三級アミンは、溶媒中に溶解して第三級アミン溶液の状態で添加することが好ましい。
また、上記第三級アミンは、活性水素含有化合物溶液中に溶解して流路（II）内を流通させることもできる。
上記のいずれの形態においても、ホスゲンと活性水素含有化合物との反応を第三級アミンの存在下で行うことができる。
本明細書において「上流」及び「下流」との用語は、液体が流れる方向に対して用いられ、液体が導入される側（液体が流れて来る側）が上流であり、液体が流れ出て行く側が下流となる。
本発明のフロー式反応において、少なくとも反応流路内の温度を、反応に用いる溶媒のうち最も沸点の低い溶媒の沸点未満とすることが好ましい。これにより、より確実に液相状態で反応を行うことができる。なお、使用する溶媒が１種の場合は、上記「最も沸点の低い溶媒の沸点未満」は、この１種の溶媒の沸点未満である。
本発明に用いるフロー式反応システムの一実施形態を、図面を用いて説明する。なお、各図面は、本発明の理解を容易にするための説明図であり、各部材のサイズないし相対的な大小関係等は説明の便宜上大小を変えている場合があり、実際の関係をそのまま示すものではない。また、本発明で規定する事項以外はこれらの図面に示された外形、形状に限定されるものでもない。
図１は、本発明の製造方法に用いるフロー式反応システムの一例を示す概略図である。図１に示すフロー式反応システム（１００）は、トリホスゲン溶液を導入する導入口（ｉＡ）を備えた流路（Ｉ）、活性水素含有化合物溶液を導入する導入口（ｉＢ）を備えた流路（II）、流路（Ｉ）と流路（II）とが合流する合流部（Ｍ１）、この合流部（Ｍ１）の下流側端部に連結する反応管（IV）とを備える。図１のフロー式反応システムは、第三級アミン溶液を導入する導入口（ｉＣ）を備えた流路（III）を有し、合流部（Ｍ１）には流路（III）も合流する。
また、流路（Ｉ）の途中には、固体触媒を充填したカラム（Ｃ１）が配され、このカラム（Ｃ１）は流路（Ｉ）の一部を構成し、その内部にトリホスゲン溶液が流通する。
図１は、本発明の製造方法に用いるフロー式反応システムの一例を示す概略図である。図１に示すフロー式反応システム（１００）は、トリホスゲン溶液を導入する導入口（ｉＡ）を備えた流路（Ｉ）、活性水素含有化合物溶液を導入する導入口（ｉＢ）を備えた流路（II）、流路（Ｉ）と流路（II）とが合流する合流部（Ｍ１）、この合流部（Ｍ１）の下流側端部に連結する反応管（IV）とを備える。図１のフロー式反応システムは、第三級アミン溶液を導入する導入口（ｉＣ）を備えた流路（III）を有し、合流部（Ｍ１）には流路（III）も合流する。
また、流路（Ｉ）の途中には、固体触媒を充填したカラム（Ｃ１）が配され、このカラム（Ｃ１）は流路（Ｉ）の一部を構成し、その内部にトリホスゲン溶液が流通する。
導入口（ｉＡ）、（ｉＢ）及び（ｉＣ）にはそれぞれ、通常はシリンジポンプ等の送液ポンプ（図示していない）が接続され、このポンプを作動することにより、トリホスゲン溶液、活性水素含有化合物溶液及び第三級アミン溶液が各流路内を所望の流速で流通する形態とすることができる。
図１に示す実施形態の各構成についてより詳細に説明する。
＜流路（Ｉ）＞
流路（Ｉ）は、導入口（ｉＡ）から導入されたトリホスゲン溶液を、その内部に固定化した固体触媒によりホスゲン溶液へと変換し、上記合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。流路（Ｉ）に関する以降の説明は、特に断りのない限り、カラム（Ｃ１）を除いた部分に関する説明である。
流路（Ｉ）は、その等価直径を０．２～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（Ｉ）の等価直径を０．２ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（Ｉ）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ１）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（Ｉ）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
上記「等価直径」（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、相当（直）径とも呼ばれ、機械工学の分野で用いられる用語である。任意の管内断面形状の配管ないし流路に対し等価な円管を想定するとき、その等価円管の管内断面の直径を等価直径という。等価直径（ｄｅｑ）は、Ａ：配管の管内断面積、ｐ：配管のぬれぶち長さ（内周長）を用いて、ｄｅｑ＝４Ａ／ｐと定義される。円管に適用した場合、この等価直径は円管の管内断面の直径に一致する。等価直径は等価円管のデータを基に、その配管の流動あるいは熱伝達特性を推定するのに用いられ、現象の空間的スケール（代表的長さ）を表す。等価直径は、管内断面が一辺ａの正四角形管ではｄｅｑ＝４ａ２／４ａ＝ａ、一辺ａの正三角形管ではｄｅｑ＝ａ／３１／２、流路高さｈの平行平板間の流れではｄｅｑ＝２ｈとなる（例えば、（社）日本機械学会編「機械工学事典」１９９７年、丸善（株）参照）。
流路（Ｉ）は、導入口（ｉＡ）から導入されたトリホスゲン溶液を、その内部に固定化した固体触媒によりホスゲン溶液へと変換し、上記合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。流路（Ｉ）に関する以降の説明は、特に断りのない限り、カラム（Ｃ１）を除いた部分に関する説明である。
流路（Ｉ）は、その等価直径を０．２～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（Ｉ）の等価直径を０．２ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（Ｉ）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ１）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（Ｉ）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
上記「等価直径」（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、相当（直）径とも呼ばれ、機械工学の分野で用いられる用語である。任意の管内断面形状の配管ないし流路に対し等価な円管を想定するとき、その等価円管の管内断面の直径を等価直径という。等価直径（ｄｅｑ）は、Ａ：配管の管内断面積、ｐ：配管のぬれぶち長さ（内周長）を用いて、ｄｅｑ＝４Ａ／ｐと定義される。円管に適用した場合、この等価直径は円管の管内断面の直径に一致する。等価直径は等価円管のデータを基に、その配管の流動あるいは熱伝達特性を推定するのに用いられ、現象の空間的スケール（代表的長さ）を表す。等価直径は、管内断面が一辺ａの正四角形管ではｄｅｑ＝４ａ２／４ａ＝ａ、一辺ａの正三角形管ではｄｅｑ＝ａ／３１／２、流路高さｈの平行平板間の流れではｄｅｑ＝２ｈとなる（例えば、（社）日本機械学会編「機械工学事典」１９９７年、丸善（株）参照）。
流路（Ｉ）の長さに特に制限はなく、例えば、長さが１０ｃｍ～１５ｍ程度（好ましくは３０ｃｍ～１０ｍ）のチューブにより構成することができる。
チューブの材質に特に制限はなく、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどが挙げられる。可撓性、耐薬品性の観点から、チューブの材質は、ＰＦＡ、テフロン（登録商標）、ステンレス、ニッケル合金又はチタンが好ましい。
チューブの材質に特に制限はなく、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどが挙げられる。可撓性、耐薬品性の観点から、チューブの材質は、ＰＦＡ、テフロン（登録商標）、ステンレス、ニッケル合金又はチタンが好ましい。
上記導入口（ｉＡ）からトリホスゲン溶液を導入する流速に特に制限はなく、流路の等価直径、トリホスゲン溶液の濃度、活性水素含有化合物溶液の濃度、活性水素含有化合物溶液の導入流量等を考慮し、目的に応じて適宜設定することができる。例えば、０．１～５０００ｍＬ／ｍｉｎ（分）が好ましく、０．５～３０００ｍＬ／ｍｉｎがより好ましく、１～３０００ｍＬ／ｍｉｎがさらに好ましい。
－トリホスゲン溶液－
流路（Ｉ）内に導入するトリホスゲン溶液は、溶媒中にトリホスゲンを溶解してなる溶液である。トリホスゲン溶液に含まれる溶媒は通常は有機溶媒である。この有機溶媒として、例えば、含ハロゲン溶媒、直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するエーテル溶媒、炭化水素溶媒などが挙げられる。
含ハロゲン溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン及びｏ－ジクロロベンゼンが挙げられる。
エーテル溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルターシャリーブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、及びこれらの誘導体などが挙げられる。
炭化水素溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、デカリン、テトラリン、及びこれらの誘導体などが挙げられる。
また、上記有機溶媒として、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、γ－ブチロラクトンなどのラクトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒なども使用できる。
上記の溶媒は単独で用いても良く、２種類以上を混合した状態で用いても良い。
なかでも塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、及びアセトニトリルの少なくとも１種を用いることが好ましく、塩化メチレン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、メシチレン、及びアセトニトリルの少なくとも１種を用いることがより好ましく、塩化メチレン、トルエン、メシチレン、クロロベンゼン、及びアセトニトリルの少なくとも１種を用いることがさらに好ましい。
流路（Ｉ）内に導入するトリホスゲン溶液は、溶媒中にトリホスゲンを溶解してなる溶液である。トリホスゲン溶液に含まれる溶媒は通常は有機溶媒である。この有機溶媒として、例えば、含ハロゲン溶媒、直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するエーテル溶媒、炭化水素溶媒などが挙げられる。
含ハロゲン溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン及びｏ－ジクロロベンゼンが挙げられる。
エーテル溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルターシャリーブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、及びこれらの誘導体などが挙げられる。
炭化水素溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、デカリン、テトラリン、及びこれらの誘導体などが挙げられる。
また、上記有機溶媒として、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、γ－ブチロラクトンなどのラクトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒なども使用できる。
上記の溶媒は単独で用いても良く、２種類以上を混合した状態で用いても良い。
なかでも塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、及びアセトニトリルの少なくとも１種を用いることが好ましく、塩化メチレン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、メシチレン、及びアセトニトリルの少なくとも１種を用いることがより好ましく、塩化メチレン、トルエン、メシチレン、クロロベンゼン、及びアセトニトリルの少なくとも１種を用いることがさらに好ましい。
トリホスゲン溶液中のトリホスゲンの含有量に特に制限はなく、トリホスゲン溶液の導入流量、活性水素含有化合物溶液の濃度、活性水素含有化合物溶液の導入流量等を考慮し、適宜に調整されるものである。トリホスゲン溶液中のトリホスゲンの含有量は、例えば０．０１～１０Ｍ（モル／リットル）とすることができ、０．０３～３Ｍが好ましく、０．０５～１Ｍがより好ましい。
－固体触媒－
図１では、流路（Ｉ）の途中に固体触媒を充填したカラム（Ｃ１）が組み込まれ、これにより、流路（Ｉ）内の一部に固体触媒が固定化された状態となっている。固体触媒について以下に説明するが、この固体触媒の説明は、図１のカラムに充填した形態に限らず、本発明に包含されるすべての実施形態における固体触媒に適用される。
図１では、流路（Ｉ）の途中に固体触媒を充填したカラム（Ｃ１）が組み込まれ、これにより、流路（Ｉ）内の一部に固体触媒が固定化された状態となっている。固体触媒について以下に説明するが、この固体触媒の説明は、図１のカラムに充填した形態に限らず、本発明に包含されるすべての実施形態における固体触媒に適用される。
固体触媒はトリホスゲンに作用し、３分子のホスゲンを生じる変換触媒である。この固体触媒と接触する溶媒に対して不溶であることが好ましい。固体触媒を不溶化する方法として、ポリマー化、架橋構造の導入、マイクロカプセル化、コアシェル化、包接化、錯体化、分子内又は分子間における静電相互作用ないし水素結合の導入、溶媒と低親和性の材料を用いることなどが挙げられる。
本発明に用い得る固体触媒として、重合体（ポリマー）、活性炭、イオン交換樹脂、ポリマーに担持させた金属錯体、ポリマーにより架橋した金属錯体、電荷移動錯体等を挙げることができる。固体触媒は活性水素を有しないことが好ましい。
固体触媒として好適な重合体の例としては、架橋ポリビニルピリジン、架橋ポリビニルカルバゾール等の架橋含複素環ポリマー；ポリアニリン、ポリチオフェン等のヘテロ原子含有共役ポリマー；ポリＮ－イソプロピルアクリルアミド等の側鎖にアミド基を有するポリマー；ジメチルアミノエチルメタクリレート等の側鎖にアルキルアミノ基を有するポリマー等を挙げることができる。固体触媒として用いる重合体は、ヘテロ原子（例えば、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等）を少なくとも１つ有することが好ましく、複素環を有することがより好ましく、環構成原子として窒素原子を有する含窒素複素環を有することがさらに好ましい。すなわち、重合体を構成する少なくとも１種の構成成分がヘテロ原子を有することが好ましく、複素環を有することがより好ましく、含窒素複素環を有することがさらに好ましい。
重合体への架橋構造の導入（例えば、架橋含複素環ポリマーにおける架橋構造の形成）は、通常の方法により行うことができる。例えば、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレートなどの多官能モノマーとの共重合体とすることにより行うことができる。共重合比は目的に応じて適宜に設定される。また、ポリマー中のアミノ基、水酸基、チオール基等の反応活性基と、多官能イソシアネート化合物、多官能エポキシ化合物、多官能オレフィン、多官能カルボン酸などの架橋剤との反応により架橋構造を形成することもできる。
固体触媒は、なかでも架橋含複素環ポリマー、活性炭及びイミダゾール基修飾ポリマーの少なくとも１種が好ましく、架橋ポリビニルピリジンがより好ましい。この架橋ポリビニルピリジンは、ビニルピリジンとジビニルベンゼンとの共重合体が好ましい。
本発明では、固体触媒として１種の固体触媒を用いてもよいし、２種以上を併用することもできる。
本発明に用い得る固体触媒として、重合体（ポリマー）、活性炭、イオン交換樹脂、ポリマーに担持させた金属錯体、ポリマーにより架橋した金属錯体、電荷移動錯体等を挙げることができる。固体触媒は活性水素を有しないことが好ましい。
固体触媒として好適な重合体の例としては、架橋ポリビニルピリジン、架橋ポリビニルカルバゾール等の架橋含複素環ポリマー；ポリアニリン、ポリチオフェン等のヘテロ原子含有共役ポリマー；ポリＮ－イソプロピルアクリルアミド等の側鎖にアミド基を有するポリマー；ジメチルアミノエチルメタクリレート等の側鎖にアルキルアミノ基を有するポリマー等を挙げることができる。固体触媒として用いる重合体は、ヘテロ原子（例えば、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等）を少なくとも１つ有することが好ましく、複素環を有することがより好ましく、環構成原子として窒素原子を有する含窒素複素環を有することがさらに好ましい。すなわち、重合体を構成する少なくとも１種の構成成分がヘテロ原子を有することが好ましく、複素環を有することがより好ましく、含窒素複素環を有することがさらに好ましい。
重合体への架橋構造の導入（例えば、架橋含複素環ポリマーにおける架橋構造の形成）は、通常の方法により行うことができる。例えば、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレートなどの多官能モノマーとの共重合体とすることにより行うことができる。共重合比は目的に応じて適宜に設定される。また、ポリマー中のアミノ基、水酸基、チオール基等の反応活性基と、多官能イソシアネート化合物、多官能エポキシ化合物、多官能オレフィン、多官能カルボン酸などの架橋剤との反応により架橋構造を形成することもできる。
固体触媒は、なかでも架橋含複素環ポリマー、活性炭及びイミダゾール基修飾ポリマーの少なくとも１種が好ましく、架橋ポリビニルピリジンがより好ましい。この架橋ポリビニルピリジンは、ビニルピリジンとジビニルベンゼンとの共重合体が好ましい。
本発明では、固体触媒として１種の固体触媒を用いてもよいし、２種以上を併用することもできる。
図１では、固体触媒がカラムに充填され、このカラム（Ｃ１）が流路（Ｉ）の途中に組み込まれている。カラム（Ｃ１）の等価直径に特に制限はない。流路（Ｉ）の等価直径にもよるが、通常は、流路（Ｉ）のカラム（Ｃ１）以外の部分の等価直径よりも大きくなる。例えば、カラムの等価直径を、流路（Ｉ）のカラム以外の部分の等価直径の１．５～６０倍とすることができ、２～３０倍程度とすることもできる。
また、カラムの材質（カラム容器の材質）も特に制限はなく、目的に応じて適宜に設定される。例えば、ステンレス、ハステロイ、チタン合金、ガラスライニング、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）等の材質のカラムに固体触媒を充填して本発明に適用することができる。
また、カラムの材質（カラム容器の材質）も特に制限はなく、目的に応じて適宜に設定される。例えば、ステンレス、ハステロイ、チタン合金、ガラスライニング、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）等の材質のカラムに固体触媒を充填して本発明に適用することができる。
流路（Ｉ）の温度は、トリホスゲン溶液の調製に用いた溶媒の沸点未満とすることが好ましい。例えば、－６０～８０℃とすることができ、－２０～３０℃とすることが好ましく、－１０～２０℃とすることが更に好ましい。
＜流路（II）＞
流路（II）は、導入口（ｉＢ）から導入された活性水素含有化合物溶液を、上記合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。流路（II）は、その等価直径を０．１～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（II）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合でも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（II）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ１）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（II）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（II）は、導入口（ｉＢ）から導入された活性水素含有化合物溶液を、上記合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。流路（II）は、その等価直径を０．１～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（II）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合でも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（II）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ１）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（II）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（II）の長さに特に制限はなく、例えば、長さが１０ｃｍ～１５ｍ程度（好ましくは、３０ｃｍ～１０ｍ）のチューブにより構成することができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
上記導入口（ｉＢ）から活性水素含有化合物溶液を導入する流速に特に制限はなく、流路の等価直径、トリホスゲン溶液の濃度、活性水素含有化合物溶液の濃度、トリホスゲン溶液の導入流量等を考慮し、目的に応じて適宜設定することができる。例えば、０．１～５０００ｍＬ／ｍｉｎ（分）が好ましく、０．５～３０００ｍＬ／ｍｉｎがより好ましく、１～３０００ｍＬ／ｍｉｎがさらに好ましい。
また、導入口（ｉＢ）から活性水素含有化合物溶液を導入する流速ｒＢと、導入口（ｉＡ）からトリホスゲン溶液を導入する流速ｒＡとの関係も特に制限されず、各溶液の濃度等を考慮して適宜に設定することができる。例えば、［流速ｒＡ］／［流速ｒＢ］＝１０／１～１／１０とすることができ、［流速ｒＡ］／［流速ｒＢ］＝５／１～１／５が好ましい。なお、本明細書において流速の単位はｍＬ／ｍｉｎである。
また、導入口（ｉＢ）から活性水素含有化合物溶液を導入する流速ｒＢと、導入口（ｉＡ）からトリホスゲン溶液を導入する流速ｒＡとの関係も特に制限されず、各溶液の濃度等を考慮して適宜に設定することができる。例えば、［流速ｒＡ］／［流速ｒＢ］＝１０／１～１／１０とすることができ、［流速ｒＡ］／［流速ｒＢ］＝５／１～１／５が好ましい。なお、本明細書において流速の単位はｍＬ／ｍｉｎである。
－活性水素含有化合物溶液－
流路（II）内を流通させる活性水素含有化合物溶液は、通常は、溶媒中に活性水素含有化合物を溶解してなる溶液である。活性水素含有化合物溶液に含まれる溶媒は通常は有機溶媒である。この有機溶媒としては、上記のトリホスゲン溶液の溶媒として挙げたものを好ましく用いることができる。活性水素含有化合物溶液とトリホスゲン溶液には、同じ溶媒を用いてもよいし、互いの溶媒種が異なってもよい。互いの溶媒種が異なる場合には、互いに相溶する溶媒（混合したときに相分離しない溶媒）を用いることが好ましい。
流路（II）内を流通させる活性水素含有化合物溶液は、通常は、溶媒中に活性水素含有化合物を溶解してなる溶液である。活性水素含有化合物溶液に含まれる溶媒は通常は有機溶媒である。この有機溶媒としては、上記のトリホスゲン溶液の溶媒として挙げたものを好ましく用いることができる。活性水素含有化合物溶液とトリホスゲン溶液には、同じ溶媒を用いてもよいし、互いの溶媒種が異なってもよい。互いの溶媒種が異なる場合には、互いに相溶する溶媒（混合したときに相分離しない溶媒）を用いることが好ましい。
（活性水素含有化合物）
活性水素含有化合物溶液の活性水素含有化合物に特に制限はなく、例えば、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ（Ｒは置換基）、及び－ＳＨから選ばれる基を少なくとも１つ有する化合物を広く用いることができる。活性水素含有化合物は、例えば、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、チオール、カルボン酸、及びアミノ酸の少なくとも１種である。
これらの活性水素含有基と、ホスゲンとの反応によるカルボニル基の導入反応それ自体は公知であり、反応条件等は目的の反応に応じて適宜に設定される。反応の例を挙げると、－ＮＨ２を有する化合物とホスゲンとの反応により、イソシアネート化合物、カルバモイルクロライド化合物、ウレア化合物等を得ることができる。また、－ＯＨを有する化合物とホスゲンとの反応により、カーボネート化合物、クロロホルメート化合物等を得ることができる。また、－ＣＯＯＨを有する化合物とホスゲンとの反応により、酸クロライド化合物を得ることができる。また、アミノ酸とホスゲンとの反応により、アミノ酸無水物を得ることができる。
なかでも活性水素含有化合物は、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、アミノ酸が好ましく、第一級アミンがより好ましい。
反応基質である活性水素含有化合物は、その分子量が４０～１０００であることが好ましく、６０～５００であることがより好ましい。
活性水素含有化合物溶液の活性水素含有化合物に特に制限はなく、例えば、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ（Ｒは置換基）、及び－ＳＨから選ばれる基を少なくとも１つ有する化合物を広く用いることができる。活性水素含有化合物は、例えば、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、チオール、カルボン酸、及びアミノ酸の少なくとも１種である。
これらの活性水素含有基と、ホスゲンとの反応によるカルボニル基の導入反応それ自体は公知であり、反応条件等は目的の反応に応じて適宜に設定される。反応の例を挙げると、－ＮＨ２を有する化合物とホスゲンとの反応により、イソシアネート化合物、カルバモイルクロライド化合物、ウレア化合物等を得ることができる。また、－ＯＨを有する化合物とホスゲンとの反応により、カーボネート化合物、クロロホルメート化合物等を得ることができる。また、－ＣＯＯＨを有する化合物とホスゲンとの反応により、酸クロライド化合物を得ることができる。また、アミノ酸とホスゲンとの反応により、アミノ酸無水物を得ることができる。
なかでも活性水素含有化合物は、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、アミノ酸が好ましく、第一級アミンがより好ましい。
反応基質である活性水素含有化合物は、その分子量が４０～１０００であることが好ましく、６０～５００であることがより好ましい。
活性水素含有化合物溶液中の活性水素含有化合物の含有量に特に制限はなく、活性水素含有化合物溶液の導入流量、トリホスゲン溶液の濃度、トリホスゲン溶液の導入流量等を考慮し、適宜に調整されるものである。活性水素含有化合物溶液中の活性水素含有化合物の含有量は、例えば、０．０２～１０Ｍ（モル／リットル）とすることができ、０．０５～３Ｍが好ましく、０．０７～１Ｍがより好ましい。
流路（II）の温度は、活性水素含有化合物溶液の調製に用いた溶媒の沸点未満とすることが好ましい。例えば、－６０～８０℃とすることができ、－２０～３０℃とすることが好ましく、－１０～２０℃とすることが更に好ましい。
＜合流部（Ｍ１）＞
流路（Ｉ）内に導入したトリホスゲン溶液は、カラム（Ｃ１）を通過してホスゲン溶液となり、流路（II）内を流通する活性水素含有化合物溶液と、合流部（Ｍ１）で合流する。合流部（Ｍ１）はミキサーの役割を有し、流路（Ｉ）と流路（II）とを１本の流路に合流し、合流部（Ｍ１）の下流側端部に連結する反応管（IV）へと合流した溶液を送り出すことができれば特に制限されない。
図１の実施形態においては、合流部（Ｍ１）として接続口を４つ有する十字型のコネクターを用いている。この十字型コネクターにおいて、流路（Ｉ）、流路（II）及び反応管（IV）と接続する３つの接続口以外の接続口には、流路（III）が接続され、この流路（III）内には第三級アミン溶液を流通させる。これにより、ホスゲンと活性水素含有化合物との反応を、第三級アミン（ホスゲンに対して非反応性の中和剤）の存在下で行うことができる。
合流部（Ｍ１）内の流路の等価直径は、混合性能をより良好とする観点から、０．１～３０ｍｍが好ましい。
流路（Ｉ）内に導入したトリホスゲン溶液は、カラム（Ｃ１）を通過してホスゲン溶液となり、流路（II）内を流通する活性水素含有化合物溶液と、合流部（Ｍ１）で合流する。合流部（Ｍ１）はミキサーの役割を有し、流路（Ｉ）と流路（II）とを１本の流路に合流し、合流部（Ｍ１）の下流側端部に連結する反応管（IV）へと合流した溶液を送り出すことができれば特に制限されない。
図１の実施形態においては、合流部（Ｍ１）として接続口を４つ有する十字型のコネクターを用いている。この十字型コネクターにおいて、流路（Ｉ）、流路（II）及び反応管（IV）と接続する３つの接続口以外の接続口には、流路（III）が接続され、この流路（III）内には第三級アミン溶液を流通させる。これにより、ホスゲンと活性水素含有化合物との反応を、第三級アミン（ホスゲンに対して非反応性の中和剤）の存在下で行うことができる。
合流部（Ｍ１）内の流路の等価直径は、混合性能をより良好とする観点から、０．１～３０ｍｍが好ましい。
合流部（Ｍ１）の材質に特に制限はなく、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどの材質からなるものを用いることができる。
上記十字コネクターとして市販品を広く用いることができ、市販品として例えば、Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製クロスコネクター；ｓｗａｇｅｌｏｋ社製ユニオン・クロス；ＥＹＥＬＡ社製４方ジョイント、ＩＤＥＸ社製ＳＵＳクロスミキサー等を用いることができる。
上記十字コネクターとして市販品を広く用いることができ、市販品として例えば、Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製クロスコネクター；ｓｗａｇｅｌｏｋ社製ユニオン・クロス；ＥＹＥＬＡ社製４方ジョイント、ＩＤＥＸ社製ＳＵＳクロスミキサー等を用いることができる。
図１の形態では、ホスゲン溶液と、活性水素含有化合物溶液と、第三級アミン溶液とを、合流部（Ｍ１）において同時に混合する。この形態は、ホスゲンと第三級アミンとの間の副反応等を生じる前に、活性水素含有化合物によってホスゲンを効率的に消費することができる点で好ましい。
＜流路（III）＞
流路（III）は、導入口（ｉＣ）から導入された第三級アミン溶液を、上記合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。流路（III）は、その等価直径を０．１～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（III）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合でも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（III）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ１）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（III）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（III）は、導入口（ｉＣ）から導入された第三級アミン溶液を、上記合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。流路（III）は、その等価直径を０．１～５０ｍｍとすることが好ましい。流路（III）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合でも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（III）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ１）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（III）の等価直径は、０．５～３０ｍｍがより好ましく、１～２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（III）の長さに特に制限はなく、例えば、長さが１０ｃｍ～１５ｍ程度（好ましくは、３０ｃｍ～１０ｍ）のチューブにより構成することができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
上記導入口（ｉＣ）から第三級アミン溶液を導入する流速に特に制限はなく、流路の等価直径、第三級アミン溶液の濃度、トリホスゲン溶液の濃度、活性水素含有化合物溶液の濃度、トリホスゲン溶液の導入流量、活性水素含有化合物溶液の導入流量等を考慮し、目的に応じて適宜設定することができる。例えば、０．１～５０００ｍＬ／ｍｉｎ（分）が好ましく、０．５～３０００ｍＬ／ｍｉｎがより好ましく、１～３０００ｍＬ／ｍｉｎがさらに好ましい。第三級アミン溶液の導入流量を上記範囲内とすることにより、副反応を抑制して純度を向上させることができる。
－第三級アミン溶液－
流路（III）内を流通させる第三級アミン溶液は、通常は、溶媒中に第三級アミンを溶解してなる溶液である。第三級アミン溶液に含まれる溶媒は通常は有機溶媒である。この有機溶媒としては、上記のトリホスゲン溶液の溶媒として挙げたものを好ましく用いることができる。第三級アミン溶液とトリホスゲン溶液には、同じ溶媒を用いてもよいし、互いの溶媒種が異なってもよい。互いの溶媒種が異なる場合には、互いに相溶する溶媒（混合したときに相分離しない溶媒）を用いることが好ましい。
流路（III）内を流通させる第三級アミン溶液は、通常は、溶媒中に第三級アミンを溶解してなる溶液である。第三級アミン溶液に含まれる溶媒は通常は有機溶媒である。この有機溶媒としては、上記のトリホスゲン溶液の溶媒として挙げたものを好ましく用いることができる。第三級アミン溶液とトリホスゲン溶液には、同じ溶媒を用いてもよいし、互いの溶媒種が異なってもよい。互いの溶媒種が異なる場合には、互いに相溶する溶媒（混合したときに相分離しない溶媒）を用いることが好ましい。
（第三級アミン）
本発明において「第三級アミン」とは、通常よりも広義の意味に用いる。すなわち、窒素原子に水素原子が結合していないアミン（窒素原子の３つの結合手のすべてが水素原子以外の原子に結合しているアミン）はすべて「第三級アミン」に包含される。例えば、環構成原子として窒素原子を有し、かつ環構成原子である窒素原子が活性水素原子を有しない芳香族環（例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、２Ｈ－ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環）を有する化合物は、本発明における第三級アミンである。また、例えば、芳香族環であるピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環を有する化合物において、これらの環構成原子である窒素原子が有する水素原子が他の置換基によって置換された形態も、本発明における第三級アミンである。
本発明において「第三級アミン」とは、通常よりも広義の意味に用いる。すなわち、窒素原子に水素原子が結合していないアミン（窒素原子の３つの結合手のすべてが水素原子以外の原子に結合しているアミン）はすべて「第三級アミン」に包含される。例えば、環構成原子として窒素原子を有し、かつ環構成原子である窒素原子が活性水素原子を有しない芳香族環（例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、２Ｈ－ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環）を有する化合物は、本発明における第三級アミンである。また、例えば、芳香族環であるピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環を有する化合物において、これらの環構成原子である窒素原子が有する水素原子が他の置換基によって置換された形態も、本発明における第三級アミンである。
第三級アミン溶液の第三級アミンは、アミノ基以外の構造部にも活性水素を有しないことが好ましい。すなわち、ホスゲンに対して非反応性であることが好ましい。
第三級アミン溶液の第三級アミンは、流路の閉塞を抑える観点から、環状構造を有することが好ましい。環状構造は芳香族環でもよく、脂環でもよい。この環状構造は、５員環又は６員環が好ましい。また、この環状構造は縮環構造（５員環及び６員環から選ばれる環が縮合した構造）でもよい。
第三級アミンが有し得る環状構造の好ましい例として、環構成原子として窒素原子を有する環が挙げられる。その具体的として、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、２－ピロリン環、ピロリジン環、２－イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、２Ｈ－ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、インドール環、イソインドール環、１Ｈ－インドール環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、フタラジン環、キナゾリン環、キノキサリン環、１，８－ナフチリジン環、プリン環、プテリジン環、インドリジン環、カルバゾール環、アクリジン環、フェナジン環、フェナントリジン環、１，１０－フェナントロリン環、フェノキサジン環、キヌクリジン環などが挙げられる。
第三級アミンが有し得る環状構造は、モルホリン環、ピリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾール環、キノリン環、及びチオモルホリン環から選ばれる環が好ましく、モルホリン環及びピリジン環から選ばれる環がより好ましい。
第三級アミンが有し得る環状構造の好ましい例として、環構成原子として窒素原子を有する環が挙げられる。その具体的として、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、２－ピロリン環、ピロリジン環、２－イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、２Ｈ－ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、インドール環、イソインドール環、１Ｈ－インドール環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、フタラジン環、キナゾリン環、キノキサリン環、１，８－ナフチリジン環、プリン環、プテリジン環、インドリジン環、カルバゾール環、アクリジン環、フェナジン環、フェナントリジン環、１，１０－フェナントロリン環、フェノキサジン環、キヌクリジン環などが挙げられる。
第三級アミンが有し得る環状構造は、モルホリン環、ピリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾール環、キノリン環、及びチオモルホリン環から選ばれる環が好ましく、モルホリン環及びピリジン環から選ばれる環がより好ましい。
第三級アミン溶液の第三級アミンは、炭素数が６～４０であることが好ましく、６～３０がより好ましく、６～２６がさらに好ましい。
本発明に用いる第三級アミンの分子量は１００～７００であることが好ましく、１００～４５０であることがより好ましい。
本発明に用いる第三級アミンの分子量は１００～７００であることが好ましく、１００～４５０であることがより好ましい。
上記の第三級アミンの具体例を以下に示す。
第三級アミン溶液中の第三級アミンの含有量に特に制限はなく、第三級アミン溶液の導入流量、トリホスゲン溶液の濃度、トリホスゲン溶液の導入流量、活性水素含有化合物溶液の濃度、活性水素含有化合物溶液の導入流量等を考慮し、適宜に調整されるものである。第三級アミン溶液中の第三級アミンの含有量は、例えば、０．０３～１０Ｍ（モル／リットル）とすることができ、０．０５～７Ｍが好ましく、０．１～５Ｍがより好ましい。
流路（III）の温度は、第三級アミン溶液の調製に用いた溶媒の沸点未満とすることが好ましい。例えば、－６０～８０℃とすることができ、－２０～３０℃とすることが好ましく、－１０～２０℃とすることが更に好ましい。
＜反応管（IV）＞
ホスゲン溶液と活性水素含有化合物溶液は、合流部（Ｍ１）で合流、混合された後、反応流路である反応管（IV）内へと流れ、反応管（IV）内を下流へ流通中に、第三級アミンの存在下で、ホスゲンと活性水素含有化合物とが反応する。なお、本明細書において反応管（IV）を流路（IV）ということがある。
反応管（IV）の形態に特に制限はなく、通常はチューブを用いる。反応管（IV）の好ましい材質は、上述した流路（Ｉ）の好ましい材質と同じである。また、反応管（IV）の等価直径と長さ、送液ポンプの流量設定等によって、反応時間を調整することができる。通常は、反応管（IV）の等価直径は０．１～５０ｍｍであることが好ましく、より好ましくは０．２～２０ｍｍであり、さらに好ましくは０．４～１５ｍｍであり、さらに好ましくは０．７～１２ｍｍであり、さらに好ましくは１～１０ｍｍである。また、反応管（IV）の長さは、０．５～５０ｍが好ましく、１～３０ｍがより好ましい。
ホスゲン溶液と活性水素含有化合物溶液は、合流部（Ｍ１）で合流、混合された後、反応流路である反応管（IV）内へと流れ、反応管（IV）内を下流へ流通中に、第三級アミンの存在下で、ホスゲンと活性水素含有化合物とが反応する。なお、本明細書において反応管（IV）を流路（IV）ということがある。
反応管（IV）の形態に特に制限はなく、通常はチューブを用いる。反応管（IV）の好ましい材質は、上述した流路（Ｉ）の好ましい材質と同じである。また、反応管（IV）の等価直径と長さ、送液ポンプの流量設定等によって、反応時間を調整することができる。通常は、反応管（IV）の等価直径は０．１～５０ｍｍであることが好ましく、より好ましくは０．２～２０ｍｍであり、さらに好ましくは０．４～１５ｍｍであり、さらに好ましくは０．７～１２ｍｍであり、さらに好ましくは１～１０ｍｍである。また、反応管（IV）の長さは、０．５～５０ｍが好ましく、１～３０ｍがより好ましい。
原料送液時において、トリホスゲンと、活性水素含有化合物と、第三級アミンのモル比は、目的の反応に応じて適宜に設定されるものである。例えば、［トリホスゲン］：［活性水素含有化合物］：［第三級アミン］＝０．１～２：１：０．６～１２とすることができ、［トリホスゲン］：［活性水素含有化合物］：［第三級アミン］＝０．３５～１．５：１：２～９とすることが好ましい。
反応管（IV）の温度は、反応管（IV）内を流通する反応液中の溶媒のうち最も沸点の低い溶媒の沸点未満とすることが好ましい（溶媒が１種であれば、この１種の溶媒の沸点未満とすることが好ましい。）。例えば、反応管（IV）の温度を－６０～８０℃とすることができ、－２０～３０℃とすることが好ましく、－１０～２０℃とすることが更に好ましい。
本発明の製造方法を実施するためのフロー式反応システムの別の実施形態を、図２を用いて説明する。
図２に示すフロー式反応システム（２００）は、第三級アミン溶液が流通する流路（III）を、トリホスゲン溶液を導入する流路（Ｉ）の、カラム（Ｃ１）が設置された部位よりも下流側（すなわち、流路（Ｉ）の途中であって、カラム（Ｃ１）よりも下流側に位置する部分）に接続する点で、図１の実施形態と異なる。したがって、図２の実施形態では、合流部（Ｍ１）に流路（III）の接続口を設ける必要がなく、それゆえ合流部（Ｍ１）にはＴ字型のコネクターを用いている。それ以外の構成は、図１の形態で説明したのと同様である。なお、流路（Ｉ）の途中に流路（III）を合流させる形態に伴い、必要により、流路の等価直径等を適宜に調整することができる。
図２に示すフロー式反応システム（２００）は、第三級アミン溶液が流通する流路（III）を、トリホスゲン溶液を導入する流路（Ｉ）の、カラム（Ｃ１）が設置された部位よりも下流側（すなわち、流路（Ｉ）の途中であって、カラム（Ｃ１）よりも下流側に位置する部分）に接続する点で、図１の実施形態と異なる。したがって、図２の実施形態では、合流部（Ｍ１）に流路（III）の接続口を設ける必要がなく、それゆえ合流部（Ｍ１）にはＴ字型のコネクターを用いている。それ以外の構成は、図１の形態で説明したのと同様である。なお、流路（Ｉ）の途中に流路（III）を合流させる形態に伴い、必要により、流路の等価直径等を適宜に調整することができる。
図２に示す実施形態において、合流部（Ｍ１）内の流路の等価直径は、混合性能をより良好とする観点から、０．２～５０ｍｍが好ましい。
図２に示す実施形態において、合流部（Ｍ１）の材質に特に制限はなく、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどの材質からなるものを用いることができる。
図２に示す合流部（Ｍ１）には、市販されているＴ字型又はＹ字型のミキサーを用いることができる。例えばミクログラス社製ミクログラスリアクター；ＣＰＣシステムス社製サイトス；山武社製ＹＭ－１、ＹＭ－２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；ＧＬサイエンス社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；；Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；Ｖａｌｃｏ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；ｓｗａｇｅｌｏｋ社製Ｔ字コネクター、ＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサー等が挙げられ、いずれも本発明に使用することができる。
図２に示す実施形態において、合流部（Ｍ１）の材質に特に制限はなく、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどの材質からなるものを用いることができる。
図２に示す合流部（Ｍ１）には、市販されているＴ字型又はＹ字型のミキサーを用いることができる。例えばミクログラス社製ミクログラスリアクター；ＣＰＣシステムス社製サイトス；山武社製ＹＭ－１、ＹＭ－２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；ＧＬサイエンス社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；；Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；Ｖａｌｃｏ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；ｓｗａｇｅｌｏｋ社製Ｔ字コネクター、ＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサー等が挙げられ、いずれも本発明に使用することができる。
＜合流部Ｍ２＞
図２に示す実施形態では、上記通り、第三級アミン溶液が流通する流路（III）を、トリホスゲン溶液を導入した流路（Ｉ）の途中に接続する。つまり、あらかじめホスゲン溶液と第三級アミン溶液とを流路（Ｉ）内で混合し、その後、この混合液と活性水素含有化合物溶液とを合流する。
図２では、流路（III）と流路（Ｉ）との合流部（Ｍ２）は、流路（Ｉ）のカラムよりも下流に設けている。しかし、本発明はこの形態に限定されず、例えば、流路（Ｉ）のカラムよりも上流側に流路（III）を合流してもよい。
流路（Ｉ）と流路（III）との接続方法（合流部（Ｍ２）の形態）に特に制限はなく、例えば、上述したＴ字型ないしＹ字型のコネクターを用いることができる。
図２に示す実施形態では、上記通り、第三級アミン溶液が流通する流路（III）を、トリホスゲン溶液を導入した流路（Ｉ）の途中に接続する。つまり、あらかじめホスゲン溶液と第三級アミン溶液とを流路（Ｉ）内で混合し、その後、この混合液と活性水素含有化合物溶液とを合流する。
図２では、流路（III）と流路（Ｉ）との合流部（Ｍ２）は、流路（Ｉ）のカラムよりも下流に設けている。しかし、本発明はこの形態に限定されず、例えば、流路（Ｉ）のカラムよりも上流側に流路（III）を合流してもよい。
流路（Ｉ）と流路（III）との接続方法（合流部（Ｍ２）の形態）に特に制限はなく、例えば、上述したＴ字型ないしＹ字型のコネクターを用いることができる。
図１及び２の実施形態において、反応液（合流液）の反応流路（IV）内の滞留時間（反応時間）は、２秒以上とすることが好ましく、３～６００秒とすることがより好ましく、５～２００秒とすることがさらに好ましい。反応時間をある程度短くすることにより、副反応をより効果的に抑制することができる。
本発明の製造方法によれば、流路（Ｉ）内において、トリホスゲンが、固体触媒の作用により、高効率にホスゲンへと変換される。したがって、その後の第三級アミンの存在下における活性水素含有化合物との反応において不純物を生じにくく、目的のカルボニル化合物を高純度に得ることができる。
本発明をその好ましい実施形態と共に説明したが、本発明は、本発明で規定する事項以外は、上記実施形態に何ら限定されるものではない。
例えば、本発明のフロー式反応には、
トリホスゲンが流通する第１流路と、活性水素含有化合物溶液が流通する第２流路と、第１流路と第２流路が合流する合流部と、この合流部の下流に接続された反応管とを少なくとも有し、
上記第１流路内の少なくとも一部にトリホスゲンとホスゲンへと変換する固体触媒を固定化してなるフロー式反応システムを広く用いることができる。
反応条件、配管接続、第三級アミンの添加のタイミング等の調整は、目的に応じて適宜に行えばよい。
上記フロー式反応システムは、上記の第１流路と第２流路が合流する合流部において、又はこの合流部の上流側（すなわち第１流路又は第２流路）において、第三級アミン溶液を導入する第３流路が合流する形態とすることが好ましい。
例えば、本発明のフロー式反応には、
トリホスゲンが流通する第１流路と、活性水素含有化合物溶液が流通する第２流路と、第１流路と第２流路が合流する合流部と、この合流部の下流に接続された反応管とを少なくとも有し、
上記第１流路内の少なくとも一部にトリホスゲンとホスゲンへと変換する固体触媒を固定化してなるフロー式反応システムを広く用いることができる。
反応条件、配管接続、第三級アミンの添加のタイミング等の調整は、目的に応じて適宜に行えばよい。
上記フロー式反応システムは、上記の第１流路と第２流路が合流する合流部において、又はこの合流部の上流側（すなわち第１流路又は第２流路）において、第三級アミン溶液を導入する第３流路が合流する形態とすることが好ましい。
本発明のフロー式反応では、流路の少なくとも一部に脱水剤（例えばモレキュラーシーブ）を配することも好ましい。反応液中の水分を除去することにより、副反応をより効果的に抑えることができる。この脱水剤は、例えば、各流路を合流する部位よりも上流側に配することが好ましい。
また、脱水剤は流路内に固定化することが好ましい。この固定化の形態に特に制限はなく、例えば、上述した固体触媒の固定化と同様の手法を採用することができる。
このような実施形態の一例を図５に示す。図５に示すフロー式反応システムでは、導入口（ｉＡ）、（ｉＢ）及び（ｉＣ）に脱水剤を充填したカラム（Ｄ１）を設けている。したがって、水分が十分に取り除かれた状態でフロー式反応を行うことができ、得られる反応生成物の純度をより高めることができる。
また、脱水剤は流路内に固定化することが好ましい。この固定化の形態に特に制限はなく、例えば、上述した固体触媒の固定化と同様の手法を採用することができる。
このような実施形態の一例を図５に示す。図５に示すフロー式反応システムでは、導入口（ｉＡ）、（ｉＢ）及び（ｉＣ）に脱水剤を充填したカラム（Ｄ１）を設けている。したがって、水分が十分に取り除かれた状態でフロー式反応を行うことができ、得られる反応生成物の純度をより高めることができる。
また、本発明のフロー式反応では、流路の少なくとも一部に酸トラップ剤を配することもできる。
本発明を実施例に基づき更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
［実施例１］
図１に示す構成のフロー式反応システム１００を用いて、イソシアネート化合物を合成した。この反応の反応スキームを以下に示す。下記スキーム中、「Ｐｈ」はフェニル、ＮＲ３は第三級アミンである。
図１に示す構成のフロー式反応システム１００を用いて、イソシアネート化合物を合成した。この反応の反応スキームを以下に示す。下記スキーム中、「Ｐｈ」はフェニル、ＮＲ３は第三級アミンである。
具体的な反応条件は次の通りである。
送液ポンプ（図示せず）：
すべて株式会社ＧＬサイエンス製ＰＵ７１６ＢおよびＰＵ７１８を用い、流量出口側にパルスダンパーＨＰＤ－１、テスコム社製背圧弁（４４－２３６１－２４）、株式会社ＩＢＳ社製リリーフバルブＲＨＡ（４ＭＰａ）を順次設置した。
すべて株式会社ＧＬサイエンス製ＰＵ７１６ＢおよびＰＵ７１８を用い、流量出口側にパルスダンパーＨＰＤ－１、テスコム社製背圧弁（４４－２３６１－２４）、株式会社ＩＢＳ社製リリーフバルブＲＨＡ（４ＭＰａ）を順次設置した。
温度制御：
流路（Ｉ）～（IV）及び合流部Ｍ１のすべてを、１０℃に設定した水中に浸漬した。
流路（Ｉ）～（IV）及び合流部Ｍ１のすべてを、１０℃に設定した水中に浸漬した。
流路（Ｉ）～（IV）：
いずれも、外径１／１６インチ、内径１．０ｍｍのＳＵＳ３１６チューブを用いた。各流路の長さは下記の通りとした。
流路（Ｉ）：０．５ｍ＋後述のカラム長５０ｍｍ
流路（II）：０．５ｍ
流路（III）：０．５ｍ
流路（IV）：１．０ｍ
いずれも、外径１／１６インチ、内径１．０ｍｍのＳＵＳ３１６チューブを用いた。各流路の長さは下記の通りとした。
流路（Ｉ）：０．５ｍ＋後述のカラム長５０ｍｍ
流路（II）：０．５ｍ
流路（III）：０．５ｍ
流路（IV）：１．０ｍ
固体触媒充填カラム（Ｃ１）：
固体触媒として４－ビニルピリジンとジビニルベンゼンの共重合体（４－ビニルピリジン（Ｖｐｙ）／ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）＝９８／２（モル比）、シグマアルドリッチ社製）を用いた。
内径１０ｍｍ、長さ５０ｍｍのＳＵＳ製カラム容器内に、上記固体触媒を１．６６ｇ充填し、固体触媒充填カラムを調製した。
固体触媒として４－ビニルピリジンとジビニルベンゼンの共重合体（４－ビニルピリジン（Ｖｐｙ）／ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）＝９８／２（モル比）、シグマアルドリッチ社製）を用いた。
内径１０ｍｍ、長さ５０ｍｍのＳＵＳ製カラム容器内に、上記固体触媒を１．６６ｇ充填し、固体触媒充填カラムを調製した。
合流部（Ｍ１）（十字型コネクター）：
内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳクロスミキサーを用いた。
内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳクロスミキサーを用いた。
トリホスゲン溶液：
トリホスゲンを塩化メチレンに溶解してなるトリホスゲン溶液（トリホスゲン濃度：０．０６６１Ｍ）を調製した。
トリホスゲンを塩化メチレンに溶解してなるトリホスゲン溶液（トリホスゲン濃度：０．０６６１Ｍ）を調製した。
活性水素含有化合物溶液：
フェネチルアミンを塩化メチレンに溶解してなるフェネチルアミン溶液（フェネチルアミン濃度：０．１３２Ｍ）を調製した。
フェネチルアミンを塩化メチレンに溶解してなるフェネチルアミン溶液（フェネチルアミン濃度：０．１３２Ｍ）を調製した。
第三級アミン溶液：
Ｎ－（２－エチルヘキシル）モルホリンを塩化メチレンに溶解してなるＮ－（２－エチルヘキシル）モルホリン溶液（Ｎ－（２－エチルヘキシル）モルホリン濃度：０．５２９Ｍ）を調製した。
Ｎ－（２－エチルヘキシル）モルホリンを塩化メチレンに溶解してなるＮ－（２－エチルヘキシル）モルホリン溶液（Ｎ－（２－エチルヘキシル）モルホリン濃度：０．５２９Ｍ）を調製した。
送液条件：
トリホスゲン溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
活性水素含有化合物溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
第三級アミン溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
トリホスゲン溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
活性水素含有化合物溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
第三級アミン溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
反応生成物（イソシアネート化合物）の純度：
流路（IV）の出口（最下流）から反応液を採取し、反応溶媒（実施例１は塩化メチレン）で５００倍に希釈し、希釈した試料をガスクロマトグラフィーにより下記条件で分析し、純度を測定した。結果を下表に示す。下表中「＞９７」は９７質量％を越える純度であることを意味し、「＜１０」は１０質量％未満の純度であることを意味する。
－分析条件－
測定機器：ＧＣ－３２００（ジーエルサイエンス社製）
カラム：ＡＰＳ－１０００（Teflon ３φ×６ｍ、ジーエルサイエンス社製）
カラム温度：２５０℃
キャリアガス：水素（水素ガス発生装置：ＨＧ２６０Ｂ、ジーエルサイエンス社製）
注入量：１μＬ
結果を下表に示す。
流路（IV）の出口（最下流）から反応液を採取し、反応溶媒（実施例１は塩化メチレン）で５００倍に希釈し、希釈した試料をガスクロマトグラフィーにより下記条件で分析し、純度を測定した。結果を下表に示す。下表中「＞９７」は９７質量％を越える純度であることを意味し、「＜１０」は１０質量％未満の純度であることを意味する。
－分析条件－
測定機器：ＧＣ－３２００（ジーエルサイエンス社製）
カラム：ＡＰＳ－１０００（Teflon ３φ×６ｍ、ジーエルサイエンス社製）
カラム温度：２５０℃
キャリアガス：水素（水素ガス発生装置：ＨＧ２６０Ｂ、ジーエルサイエンス社製）
注入量：１μＬ
結果を下表に示す。
流路の閉塞の評価：
第三級アミン溶液導入口（ｉＣ）と合流部（Ｍ１）との流路の途中（すなわち流路（III）内）に圧力計を設置し、送液が安定し且つ反応が定常状態となった１時間経過後の圧力が０．０５ＭＰａ未満の場合を評価「Ａ」、０．０５ＭＰａ以上０．１ＭＰａ未満の場合を評価「Ｂ」、０．１ＭＰａ以上の場合を評価「Ｃ」とした。結果を下表に示す。
第三級アミン溶液導入口（ｉＣ）と合流部（Ｍ１）との流路の途中（すなわち流路（III）内）に圧力計を設置し、送液が安定し且つ反応が定常状態となった１時間経過後の圧力が０．０５ＭＰａ未満の場合を評価「Ａ」、０．０５ＭＰａ以上０．１ＭＰａ未満の場合を評価「Ｂ」、０．１ＭＰａ以上の場合を評価「Ｃ」とした。結果を下表に示す。
［実施例２～３３、比較例１及び２］
フロー式反応システム（図１～４に示したシステム）、カラムに充填する固体触媒、溶媒、及び第三級アミン（番号と第三級アミンの化学構造との対応は上記の通りである）の種類を下表に示す通りとしたこと以外は、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。結果を下表に示す。
下表中の略称は次の通りである。
「Ｖｐｙ／ＤＶＢ＝９８／２」：Ｖｐｙ／ＤＶＢのモル比が９８／２である固体触媒（シグマアルドリッチ社製）
「Ｖｐｙ／ＤＶＢ＝７５／２５」：Ｖｐｙ／ＤＶＢのモル比が７５／２５である固体触媒（シグマアルドリッチ社製）
「活性炭」：破砕状、粒径０．２～１ｍｍ（富士フイルム和光純薬社製）
「ＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＢＤＺ」：表面イミダゾール基修飾ポリスチレン樹脂（シグマアルドリッチ社製）
フロー式反応システム（図１～４に示したシステム）、カラムに充填する固体触媒、溶媒、及び第三級アミン（番号と第三級アミンの化学構造との対応は上記の通りである）の種類を下表に示す通りとしたこと以外は、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。結果を下表に示す。
下表中の略称は次の通りである。
「Ｖｐｙ／ＤＶＢ＝９８／２」：Ｖｐｙ／ＤＶＢのモル比が９８／２である固体触媒（シグマアルドリッチ社製）
「Ｖｐｙ／ＤＶＢ＝７５／２５」：Ｖｐｙ／ＤＶＢのモル比が７５／２５である固体触媒（シグマアルドリッチ社製）
「活性炭」：破砕状、粒径０．２～１ｍｍ（富士フイルム和光純薬社製）
「ＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＢＤＺ」：表面イミダゾール基修飾ポリスチレン樹脂（シグマアルドリッチ社製）
図２～４のフロー式反応システム（２００、３００、４００）において、流路（Ｉ）～（IV）として、いずれも外径１／１６インチ、内径１．０ｍｍのＳＵＳ３１６チューブを用いた。（なお、図２の形態では、流路（Ｉ）に、実施例１（図１）と同様にカラム（Ｃ１）を設けている。）
図２及び３の各フロー式反応システム（２００、３００）において、２つのＴ字型コネクター（Ｍ１、Ｍ２）として、内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサーを用いた。
図２のフロー式反応システム（２００）において、流路（Ｉ）の、流路（III）との合流部より上流側の長さはチューブ長さ０．５ｍ＋カラム長５０ｍｍとし、この合流部よりも下流側の長さは０．５ｍとした（すなわち、流路（Ｉ）全体の長さを１．０ｍ＋カラム長５０ｍｍとした）。流路（II）、流路（III）及び流路（IV）の長さは、それぞれ図１のフロー式反応システムにおける流路（II）、流路（III）及び流路（IV）の長さと同じである。
図３のフロー式反応システム（３００）において、流路（Ｉ）の流路（III）との合流部より上流側の長さは０．５ｍ、流路（Ｉ）の流路（III）との合流部より下流側の長さは１．０ｍとした。流路（II）、流路（III）及び流路（IV）の長さは、それぞれ図１のフロー式反応システムにおける流路（II）、流路（III）及び流路（IV）の長さと同じである。
図４において、合流部（Ｍ１）を構成する十字型コネクターとして、内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳクロスミキサーを用いた。流路（Ｉ）の長さは０．５ｍとし、流路（II）、流路（III）及び流路（IV）の長さは、それぞれ図１のフロー式反応システムにおける流路（II）、流路（III）及び流路（IV）の長さと同じである。
図２及び３の各フロー式反応システム（２００、３００）において、２つのＴ字型コネクター（Ｍ１、Ｍ２）として、内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサーを用いた。
図２のフロー式反応システム（２００）において、流路（Ｉ）の、流路（III）との合流部より上流側の長さはチューブ長さ０．５ｍ＋カラム長５０ｍｍとし、この合流部よりも下流側の長さは０．５ｍとした（すなわち、流路（Ｉ）全体の長さを１．０ｍ＋カラム長５０ｍｍとした）。流路（II）、流路（III）及び流路（IV）の長さは、それぞれ図１のフロー式反応システムにおける流路（II）、流路（III）及び流路（IV）の長さと同じである。
図３のフロー式反応システム（３００）において、流路（Ｉ）の流路（III）との合流部より上流側の長さは０．５ｍ、流路（Ｉ）の流路（III）との合流部より下流側の長さは１．０ｍとした。流路（II）、流路（III）及び流路（IV）の長さは、それぞれ図１のフロー式反応システムにおける流路（II）、流路（III）及び流路（IV）の長さと同じである。
図４において、合流部（Ｍ１）を構成する十字型コネクターとして、内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳクロスミキサーを用いた。流路（Ｉ）の長さは０．５ｍとし、流路（II）、流路（III）及び流路（IV）の長さは、それぞれ図１のフロー式反応システムにおける流路（II）、流路（III）及び流路（IV）の長さと同じである。
上記表１に示されるように、流路（Ｉ）に固体触媒を固定化していないフロー式反応システムを用いた比較例１及び２では、得られる目的の反応生成物を所望の純度へと高めることができなかった（比較例１及び２と、実施例３３との比較）。なお、比較例１及び２で用いた図３及び４のフロー式反応システムでは、第三級アミンは中和剤としてだけではなく、トリホスゲンをホスゲンへと変換する触媒としても機能している。
これに対し、流路（Ｉ）内に、トリホスゲンをホスゲンへと変換する固体触媒を固定化したフロー式反応を適用した場合、得られる目的の反応生成物の純度が格段に高められた（実施例１～３３）。これは、流路（Ｉ）に固体触媒を固定化することにより、トリホスゲンからホスゲンへの変換効率が飛躍的に高められた結果である。
これに対し、流路（Ｉ）内に、トリホスゲンをホスゲンへと変換する固体触媒を固定化したフロー式反応を適用した場合、得られる目的の反応生成物の純度が格段に高められた（実施例１～３３）。これは、流路（Ｉ）に固体触媒を固定化することにより、トリホスゲンからホスゲンへの変換効率が飛躍的に高められた結果である。
［実施例３４］
図５に示すフロー式反応システムを用いたこと以外は、実施例３３と同様にしてフロー式反応を実施した。図５のフロー式反応システムでは、図１のシステムにおいて、流路（Ｉ）、（II）及び（III）の各流路の導入口に、脱水剤を充填したカラム（Ｄ１）を設けている。このカラム容器は内径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍのＳＵＳ製であり、その中に脱水剤としてモレキュラーシーブ４Ａ（富士フイルム和光純薬社製）９．３ｇを充填している。
この実施例３４では、得られた目的の反応生成物の純度は６４％であった。つまり、脱水剤を配することにより、得られる反応生成物の純度がより高められることがわかる（実施例３３と実施例３４との比較）。
図５に示すフロー式反応システムを用いたこと以外は、実施例３３と同様にしてフロー式反応を実施した。図５のフロー式反応システムでは、図１のシステムにおいて、流路（Ｉ）、（II）及び（III）の各流路の導入口に、脱水剤を充填したカラム（Ｄ１）を設けている。このカラム容器は内径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍのＳＵＳ製であり、その中に脱水剤としてモレキュラーシーブ４Ａ（富士フイルム和光純薬社製）９．３ｇを充填している。
この実施例３４では、得られた目的の反応生成物の純度は６４％であった。つまり、脱水剤を配することにより、得られる反応生成物の純度がより高められることがわかる（実施例３３と実施例３４との比較）。
［実施例３５～３８］
図１に示すフロー式反応システムを用いて、使用する第三級アミンの種類を下表の通りとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。２０時間連続して反応を実施して、経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。なお、これら実施例３５～３８においては、溶媒としてトルエンを使用した。結果を下表に示す。
図１に示すフロー式反応システムを用いて、使用する第三級アミンの種類を下表の通りとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。２０時間連続して反応を実施して、経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。なお、これら実施例３５～３８においては、溶媒としてトルエンを使用した。結果を下表に示す。
上記表２に示す通り、第三級アミンとして環状構造を有するものを適用することにより、経時的な流路の閉塞を抑えることができ、長時間、安定してフロー式反応を実施できることがわかる（実施例３５～３７と実施例３８との比較）。
［実施例３９～５４］
フロー式反応システム（図１～４に示したシステム）、活性水素含有化合物（第一級アミン）、カラムに充填する固体触媒、溶媒、及び第三級アミン（番号と第三級アミンの化学構造との対応は上記の通りである）の種類を下表に示す通りとしたこと以外は、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。２０時間連続して反応を実施して、生成物の純度及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
下表中の略称は上記と同じである。
フロー式反応システム（図１～４に示したシステム）、活性水素含有化合物（第一級アミン）、カラムに充填する固体触媒、溶媒、及び第三級アミン（番号と第三級アミンの化学構造との対応は上記の通りである）の種類を下表に示す通りとしたこと以外は、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。２０時間連続して反応を実施して、生成物の純度及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
下表中の略称は上記と同じである。
［実施例５５～５８］
図１に示すフロー式反応システムを用い、活性水素含有化合物として下表に記載のアルコール化合物を用いて、カラムに充填する固体触媒、溶媒、及び第三級アミン（番号と第三級アミンの化学構造との対応は上記の通りである）の種類を下表に示す通りとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。２０時間連続して反応を実施して、生成物の純度及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
下表中の略称は上記と同じである。
図１に示すフロー式反応システムを用い、活性水素含有化合物として下表に記載のアルコール化合物を用いて、カラムに充填する固体触媒、溶媒、及び第三級アミン（番号と第三級アミンの化学構造との対応は上記の通りである）の種類を下表に示す通りとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。２０時間連続して反応を実施して、生成物の純度及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
下表中の略称は上記と同じである。
［実施例５９～６５］
図１に示すフロー式反応システムを用い、活性水素含有化合物として下表に記載の第二級アミンを用いて、カラムに充填する固体触媒、溶媒、及び第三級アミン（番号と第三級アミンの化学構造との対応は上記の通りである）の種類を下表に示す通りとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。２０時間連続して反応を実施して、生成物の純度及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
下表中の略称は上記と同じである。
図１に示すフロー式反応システムを用い、活性水素含有化合物として下表に記載の第二級アミンを用いて、カラムに充填する固体触媒、溶媒、及び第三級アミン（番号と第三級アミンの化学構造との対応は上記の通りである）の種類を下表に示す通りとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。２０時間連続して反応を実施して、生成物の純度及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
下表中の略称は上記と同じである。
［実施例６６～６８］
図１に示すフロー式反応システムを用い、活性水素含有化合物としてアミノ酸を用いて、カラムに充填する固体触媒、溶媒、及び第三級アミン（番号と第三級アミンの化学構造との対応は上記の通りである）の種類を下表に示す通りとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。２０時間連続して反応を実施して、生成物の純度及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
下表中の略称は上記と同じである。
図１に示すフロー式反応システムを用い、活性水素含有化合物としてアミノ酸を用いて、カラムに充填する固体触媒、溶媒、及び第三級アミン（番号と第三級アミンの化学構造との対応は上記の通りである）の種類を下表に示す通りとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。２０時間連続して反応を実施して、生成物の純度及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
下表中の略称は上記と同じである。
本発明をその実施態様とともに説明したが、我々は特に指定しない限り我々の発明を説明のどの細部においても限定しようとするものではなく、添付の請求の範囲に示した発明の精神と範囲に反することなく幅広く解釈されるべきであると考える。
本願は、２０１９年８月２２日に日本国で特許出願された特願２０１９－１５２１１２に基づく優先権を主張するものであり、これはここに参照してその内容を本明細書の記載の一部として取り込む。
１００、２００、３００、４００、５００ フロー式反応システム
ｉＡ トリホスゲン溶液導入口
ｉＢ 活性水素含有化合物溶液導入口
ｉＣ 第三級アミン溶液導入口
Ｉ 導入口ｉＡを備えた流路
II 導入口ｉＢを備えた流路
III 導入口ｉＣを備えた流路
IV 反応流路（反応基質へのカルボニル基導入反応を行う流路）
Ｃ１ 固体触媒充填カラム
Ｍ１、Ｍ２ 合流部
Ｄ１ 脱水剤充填カラム
ｉＡ トリホスゲン溶液導入口
ｉＢ 活性水素含有化合物溶液導入口
ｉＣ 第三級アミン溶液導入口
Ｉ 導入口ｉＡを備えた流路
II 導入口ｉＢを備えた流路
III 導入口ｉＣを備えた流路
IV 反応流路（反応基質へのカルボニル基導入反応を行う流路）
Ｃ１ 固体触媒充填カラム
Ｍ１、Ｍ２ 合流部
Ｄ１ 脱水剤充填カラム
Claims (14)
- フロー式反応によるカルボニル化合物の製造方法であって、
トリホスゲン溶液を流路（Ｉ）内に導入し、該トリホスゲン溶液が流路（Ｉ）内を流通中に、流路（Ｉ）内の少なくとも一部に固定化した固体触媒と接触してホスゲン溶液を生じ、該ホスゲン溶液と流路（II）内を流通する活性水素含有化合物溶液とを合流し、第三級アミンの存在下で反応流路内を下流へと流通させて反応させ、該合流液中にカルボニル化合物を得ることを含む、カルボニル化合物の製造方法。 - 前記反応流路内の温度を、反応に用いる溶媒のうち最も沸点の低い溶媒の当該沸点未満とする、請求項１に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記流路（Ｉ）に前記固体触媒を充填したカラムを組み込むことにより、前記流路（Ｉ）内に前記固体触媒を固定化する、請求項１又は２に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記固体触媒が、前記トリホスゲン溶液中の溶媒に対して不溶性である、請求項１～３のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記固体触媒が重合体である、請求項１～４のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記重合体がヘテロ原子を有する、請求項５に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記第三級アミンが環状構造を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記第三級アミンの炭素数が６～４０である、請求項１～７のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記活性水素含有化合物が、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、チオール、カルボン酸、及びアミノ酸の少なくとも１種である、請求項１～８のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記活性水素含有化合物が第一級アミンである、請求項１～９のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記フロー式反応で用いる流路の少なくとも一部に脱水剤を配する、請求項１～１０のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記流路（Ｉ）内における前記トリホスゲン溶液と前記固体触媒との接触を、第三級アミンの非存在下で行う、請求項１～１１のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第２流路と、第１流路と第２流路とが合流する合流部と、該合流部の下流に接続された反応管とを少なくとも有し、
前記第１流路内の少なくとも一部にトリホスゲンをホスゲンへと変換する固体触媒を固定化してなる、フロー式反応システム。 - 前記合流部において、又は該合流部の上流側において、第三級アミン溶液を導入する第３流路が合流する、請求項１３に記載のフロー式反応システム。
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