JPWO2021033505A1 - カルボニル化合物の製造方法、及びカルボニル化合物を製造するフロー式反応システム - Google Patents
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Abstract
フロー式反応によるカルボニル化合物の製造方法であって、トリホスゲン溶液と第三級アミン溶液と活性水素含有化合物溶液とをそれぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、各流路内を流通する各溶液を同時に又は順次に合流してホスゲンと活性水素含有化合物との反応を生じ、合流液中にカルボニル化合物を得ることを含み、上記各溶液の溶媒として非水有機溶媒を用い、上記第三級アミンとして環状構造を有する化合物を用いるカルボニル化合物の製造方法、並びにこの製造方法の実施に好適なフロー式反応システム。
Description
本発明は、カルボニル化合物の製造方法に関する。また本発明は、カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムに関する。
ホスゲンは、活性水素を含有する種々の化合物へカルボニル基を導入するための反応剤として知られている。例えば、第一級アミンとの反応によりイソシアネート化合物、ウレア化合物などを得ることができ、水酸基を有する化合物との反応によりカーボネート化合物、クロロホルメート化合物などを得ることができる（例えば、特許文献１〜３参照）。
ホスゲンは毒性が極めて高く、しかも室温でガス状であるために、その取扱いには細心の注意を要する。他方、ホスゲン三量体と等価な化合物としてトリホスゲンが知られている。トリホスゲンは室温で固体であり、比較的安全性が高い。
トリホスゲンを用いた反応では、第三級アミンなどを触媒としてトリホスゲンから３分子のホスゲンを生じ、このホスゲンと反応基質とを反応させて目的のカルボニル化合物を得る。したがって、トリホスゲンを用いても、ホスゲンへの変換が必須であり、反応系を密閉するなどの安全対策が必要である。
この問題に対処する技術として、特許文献１には上記反応にフロー式リアクターを適用することが記載されている。この技術では、トリホスゲンを含む溶液と、トリブチルアミン等の第三級アミン及びアルコール化合物を含む溶液とを、フロー式リアクターという事実上の閉鎖空間で混合して反応させる。特許文献１によれば、このような反応形態により、トリホスゲンと第三級アミンとが接触してホスゲンが発生したとき、このホスゲンがアルコール化合物によって速やかに消費され、その結果、毒性の高いホスゲンの反応液中における濃度上昇を安定的に防ぐことができるとされる。
なお、トリホスゲンのホスゲンへの変換触媒として作用する第三級アミンは、反応液中に生じる塩酸を中和する塩基としても作用する。
ホスゲンは毒性が極めて高く、しかも室温でガス状であるために、その取扱いには細心の注意を要する。他方、ホスゲン三量体と等価な化合物としてトリホスゲンが知られている。トリホスゲンは室温で固体であり、比較的安全性が高い。
トリホスゲンを用いた反応では、第三級アミンなどを触媒としてトリホスゲンから３分子のホスゲンを生じ、このホスゲンと反応基質とを反応させて目的のカルボニル化合物を得る。したがって、トリホスゲンを用いても、ホスゲンへの変換が必須であり、反応系を密閉するなどの安全対策が必要である。
この問題に対処する技術として、特許文献１には上記反応にフロー式リアクターを適用することが記載されている。この技術では、トリホスゲンを含む溶液と、トリブチルアミン等の第三級アミン及びアルコール化合物を含む溶液とを、フロー式リアクターという事実上の閉鎖空間で混合して反応させる。特許文献１によれば、このような反応形態により、トリホスゲンと第三級アミンとが接触してホスゲンが発生したとき、このホスゲンがアルコール化合物によって速やかに消費され、その結果、毒性の高いホスゲンの反応液中における濃度上昇を安定的に防ぐことができるとされる。
なお、トリホスゲンのホスゲンへの変換触媒として作用する第三級アミンは、反応液中に生じる塩酸を中和する塩基としても作用する。
特許文献１記載の技術によれば、ホスゲンに比べて安全性の高いトリホスゲンを用いて、閉鎖空間内でホスゲンを発生させて、発生したホスゲンとアルコール化合物とを高効率に、連続的に反応させることができるとされる。
しかし、本発明者らが検討を進めたところ、特許文献１に具体的に記載されたフロー式反応では、トリホスゲンのホスゲンへの変換反応を触媒する第三級アミンが、ホスゲンとの間で副反応を生じることがわかってきた。すなわち、活性水素を有さずホスゲンとの反応を生じにくいと考えられてきた第三級アミンが、実際にはホスゲンと反応して副生成物を生じ、得られる目的のカルボニル化合物の純度向上の制約となっていることがわかってきた。
そこで本発明は、トリホスゲンと活性水素含有化合物とを出発原料として、目的のカルボニル化合物を安全に、連続的に、かつ高純度に得ることを可能とするカルボニル化合物の製造方法を提供することを課題とする。また本発明は、上記製造方法の実施に好適なフロー式反応システムを提供することを課題とする。
しかし、本発明者らが検討を進めたところ、特許文献１に具体的に記載されたフロー式反応では、トリホスゲンのホスゲンへの変換反応を触媒する第三級アミンが、ホスゲンとの間で副反応を生じることがわかってきた。すなわち、活性水素を有さずホスゲンとの反応を生じにくいと考えられてきた第三級アミンが、実際にはホスゲンと反応して副生成物を生じ、得られる目的のカルボニル化合物の純度向上の制約となっていることがわかってきた。
そこで本発明は、トリホスゲンと活性水素含有化合物とを出発原料として、目的のカルボニル化合物を安全に、連続的に、かつ高純度に得ることを可能とするカルボニル化合物の製造方法を提供することを課題とする。また本発明は、上記製造方法の実施に好適なフロー式反応システムを提供することを課題とする。
本発明者らは上記課題に鑑み鋭意検討を重ねた。その結果、トリホスゲンをホスゲンに変換し、このホスゲンと活性水素含有化合物とを反応させて活性水素含有化合物にカルボニル基を導入するに当たり、非水有機溶媒を用いたフロー式反応を採用し、さらに、トリホスゲンのホスゲンへの変換触媒として用いる第三級アミンとして環状構造を有する化合物を適用することにより、トリホスゲンのホスゲンへの変換を十分に効率化でき、また、ホスゲンと第三級アミンとの副反応を効果的に抑制でき、目的の反応生成物の純度を飛躍的に高めることができることを見い出した。本発明は、これらの知見に基づきさらに検討を重ねて完成させるに至ったものである。
すなわち、本発明の課題は下記の手段により解決された。
〔１〕
フロー式反応によるカルボニル化合物の製造方法であって、
トリホスゲン溶液と第三級アミン溶液と活性水素含有化合物溶液とをそれぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、各流路内を流通する各溶液を同時に又は順次に合流してホスゲンと活性水素含有化合物との反応を生じ、合流液中にカルボニル化合物を得ることを含み、
上記各溶液の溶媒として非水有機溶媒を用い、上記第三級アミンとして環状構造を有する化合物を用いる、カルボニル化合物の製造方法。
〔２〕
上記非水有機溶媒の含水率が１０００ｐｐｍ以下である、〔１〕に記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔３〕
上記第三級アミンが炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数３〜４０のシクロアルキル基、炭素数１〜４０のアルコキシ基、及び炭素数２〜４０のポリエーテル基の少なくとも１種の基を有する、〔１〕又は〔２〕に記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔４〕
上記第三級アミンが炭素数２〜３０のアルキル基を有する、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔５〕
上記第三級アミンが分岐状アルキル基を有する、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔６〕
上記第三級アミンが脂環構造を有する、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔７〕
上記第三級アミンが、環構成原子として窒素原子を有する複素環構造を有する、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔８〕
上記第三級アミンが酸素原子を有する、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔９〕
上記第三級アミンがモルホリン環構造を有する、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１０〕
上記第三級アミンが、環構成原子として窒素原子を有する芳香族複素環構造を有する、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１１〕
上記第三級アミンがピリジン環構造を有する、〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１２〕
上記トリホスゲン溶液と上記第三級アミン溶液とを合流してホスゲン溶液を生じ、このホスゲン溶液と上記活性水素含有化合物溶液とを合流して合流液中にカルボニル化合物を得る、〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１３〕
上記活性水素含有化合物が、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、チオール、カルボン酸、及びアミノ酸の少なくとも１種である、〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１４〕
上記活性水素含有化合物が第一級アミンである、〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１５〕
カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、第三級アミン溶液を導入する第２流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第３流路と、第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、第１合流部の下流に接続された第４流路と、第４流路と第３流路とが合流する第２合流部と、第２合流部の下流に接続された反応管とを有し、
上記各溶液の溶媒が非水有機溶媒であり、上記第三級アミンが環状構造を有する、フロー式反応システム。
〔１６〕
カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、第三級アミン溶液を導入する第２流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第３流路と、第１流路と第２流路と第３流路とが合流する合流部と、この合流部の下流に接続された反応管とを有し、
上記各溶液の溶媒が非水有機溶媒であり、上記第三級アミンが環状構造を有する、フロー式反応システム。
〔１〕
フロー式反応によるカルボニル化合物の製造方法であって、
トリホスゲン溶液と第三級アミン溶液と活性水素含有化合物溶液とをそれぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、各流路内を流通する各溶液を同時に又は順次に合流してホスゲンと活性水素含有化合物との反応を生じ、合流液中にカルボニル化合物を得ることを含み、
上記各溶液の溶媒として非水有機溶媒を用い、上記第三級アミンとして環状構造を有する化合物を用いる、カルボニル化合物の製造方法。
〔２〕
上記非水有機溶媒の含水率が１０００ｐｐｍ以下である、〔１〕に記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔３〕
上記第三級アミンが炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数３〜４０のシクロアルキル基、炭素数１〜４０のアルコキシ基、及び炭素数２〜４０のポリエーテル基の少なくとも１種の基を有する、〔１〕又は〔２〕に記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔４〕
上記第三級アミンが炭素数２〜３０のアルキル基を有する、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔５〕
上記第三級アミンが分岐状アルキル基を有する、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔６〕
上記第三級アミンが脂環構造を有する、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔７〕
上記第三級アミンが、環構成原子として窒素原子を有する複素環構造を有する、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔８〕
上記第三級アミンが酸素原子を有する、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔９〕
上記第三級アミンがモルホリン環構造を有する、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１０〕
上記第三級アミンが、環構成原子として窒素原子を有する芳香族複素環構造を有する、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１１〕
上記第三級アミンがピリジン環構造を有する、〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１２〕
上記トリホスゲン溶液と上記第三級アミン溶液とを合流してホスゲン溶液を生じ、このホスゲン溶液と上記活性水素含有化合物溶液とを合流して合流液中にカルボニル化合物を得る、〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１３〕
上記活性水素含有化合物が、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、チオール、カルボン酸、及びアミノ酸の少なくとも１種である、〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１４〕
上記活性水素含有化合物が第一級アミンである、〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
〔１５〕
カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、第三級アミン溶液を導入する第２流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第３流路と、第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、第１合流部の下流に接続された第４流路と、第４流路と第３流路とが合流する第２合流部と、第２合流部の下流に接続された反応管とを有し、
上記各溶液の溶媒が非水有機溶媒であり、上記第三級アミンが環状構造を有する、フロー式反応システム。
〔１６〕
カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、第三級アミン溶液を導入する第２流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第３流路と、第１流路と第２流路と第３流路とが合流する合流部と、この合流部の下流に接続された反応管とを有し、
上記各溶液の溶媒が非水有機溶媒であり、上記第三級アミンが環状構造を有する、フロー式反応システム。
本明細書において「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書において流路、合流部、ミキサー等の管内断面サイズ（等価直径）について説明する場合、流路同士の連結部分、流路と合流部との連結部分、流路とミキサーとの連結部分は除いたサイズである。すなわち、上記各連結部分のサイズは、連結部分の中を上流から下流へと流体が流れるように、連結チューブ等を用いて適宜に調整される。
本明細書において、ある基の炭素数を規定する場合、この炭素数は、基全体の炭素数を意味する。つまり、この基がさらに置換基を有する形態である場合、この置換基を含めた全体の炭素数を意味する。
本明細書において流路、合流部、ミキサー等の管内断面サイズ（等価直径）について説明する場合、流路同士の連結部分、流路と合流部との連結部分、流路とミキサーとの連結部分は除いたサイズである。すなわち、上記各連結部分のサイズは、連結部分の中を上流から下流へと流体が流れるように、連結チューブ等を用いて適宜に調整される。
本明細書において、ある基の炭素数を規定する場合、この炭素数は、基全体の炭素数を意味する。つまり、この基がさらに置換基を有する形態である場合、この置換基を含めた全体の炭素数を意味する。
本発明のカルボニル化合物の製造方法によれば、目的のカルボニル化合物を安全に、連続的に、かつ高純度に得ることができる。また、本発明のフロー式反応システムは、これを用いて上記製造方法を実施することにより、目的のカルボニル化合物を安全に、連続的に、かつ高純度に得ることができる。
［フロー式反応によるカルボニル化合物の製造］
本発明のカルボニル化合物の製造方法（以下、「本発明の製造方法」ともいう。）では、フロー式反応を採用する。このフロー式反応の実施に当たり、トリホスゲンを非水有機溶媒中に溶解してなるトリホスゲン溶液、第三級アミンを非水有機溶媒中に溶解してなる第三級アミン溶液、及び活性水素含有化合物を非水有機溶媒中に溶解してなる活性水素含有化合物溶液を調製する。本発明において「非水有機溶媒」とは、含水率が２０００ｐｐｍ以下である有機溶媒を意味する。「非水有機溶媒」の含水率は１０００ｐｐｍ以下が好ましい。本発明において「ｐｐｍ」は質量基準である。
また、本発明において「活性水素」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に結合した水素原子を意味する。
本発明のカルボニル化合物の製造方法（以下、「本発明の製造方法」ともいう。）では、フロー式反応を採用する。このフロー式反応の実施に当たり、トリホスゲンを非水有機溶媒中に溶解してなるトリホスゲン溶液、第三級アミンを非水有機溶媒中に溶解してなる第三級アミン溶液、及び活性水素含有化合物を非水有機溶媒中に溶解してなる活性水素含有化合物溶液を調製する。本発明において「非水有機溶媒」とは、含水率が２０００ｐｐｍ以下である有機溶媒を意味する。「非水有機溶媒」の含水率は１０００ｐｐｍ以下が好ましい。本発明において「ｐｐｍ」は質量基準である。
また、本発明において「活性水素」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に結合した水素原子を意味する。
上記各溶液は、それぞれ異なる流路に導入されて各流路内を流通する。各流路内を流通する各溶液を同時に又は順次に合流することにより、第三級アミンがトリホスゲンのホスゲンへの変換触媒として作用し、ホスゲンが生じる。そして、このホスゲンが活性水素含有化合物と反応し、活性水素含有化合物にカルボニル基が導入される。つまり、合流液が下流へと流通中に合流液中にカルボニル化合物が得られる。
本明細書において「上流」及び「下流」との用語は、液体が流れる方向に対して用いられ、液体が導入される側（液体が流れて来る側）が上流であり、液体が流れ出て行く側が下流となる。
本明細書において「上流」及び「下流」との用語は、液体が流れる方向に対して用いられ、液体が導入される側（液体が流れて来る側）が上流であり、液体が流れ出て行く側が下流となる。
本発明では、上記第三級アミンとして環状構造を有する化合物を用いる。詳細は後述するが、第三級アミンが環状構造を有することにより、トリホスゲンのホスゲンへの変換触媒として高効率の変換を実現し、ホスゲンとの副反応も生じにくい。また、反応液中に生じる塩酸に対し、溶媒に対する高溶解性中和剤としても効果的に機能することができる。
上記の各溶液の合流を逐次行う場合において、その合流順は特に制限されない。好ましくは、トリホスゲン溶液と第三級アミン溶液とを予め合流してトリホスゲンをホスゲンに変換してから、このホスゲン溶液と活性水素含有化合物溶液とを合流し、活性水素含有化合物にカルボニル基を導入する形態が好ましい。このような合流形態としても、第三級アミンとして環状構造を有する化合物を用いる本発明では、ホスゲンと第三級アミンとの間に副反応が生じにくい。ホスゲンを十分に発生させた後に、発生したホスゲンと反応基質である活性水素含有化合物とを反応させることができ、所望の高純度のカルボニル化合物を得ることができる。
本発明のフロー式反応において、少なくとも反応流路内の温度を、反応に用いる溶媒のうち最も沸点の低い溶媒の沸点未満とすることが好ましい。これにより、より確実に液相状態で反応を行うことができる。なお、使用する溶媒が１種の場合は、上記「最も沸点の低い溶媒の沸点未満」は、この１種の溶媒の沸点未満である。
本発明に用いるフロー式反応システムの一実施形態を、図面を用いて説明する。なお、各図面は、本発明の理解を容易にするための説明図であり、各部材のサイズないし相対的な大小関係等は説明の便宜上大小を変えている場合があり、実際の関係をそのまま示すものではない。また、本発明で規定する事項以外はこれらの図面に示された外形、形状に限定されるものでもない。
図１は、本発明の製造方法に用いるフロー式反応システムの一例を示す概略図である。図１に示すフロー式反応システム（１００）は、トリホスゲン溶液を導入する導入口（ｉＡ）を備えた流路（Ｉ）、第三級アミン溶液を導入する導入口（ｉＢ）を備えた流路（II）、及び活性水素含有化合物溶液を導入する導入口（ｉＣ）を備えた流路（III）を有する。
流路（Ｉ）と流路（II）とは合流部（Ｍ２）で合流し、この合流部（Ｍ２）の下流側端部には流路（IV）が連結している。この流路（IV）と流路（III）とは合流部（Ｍ１）で合流し、この合流部（Ｍ１）の下流側端部には反応管（Ｖ）が連結している。
合流管（IV）内では第三級アミンがトリホスゲンに作用してホスゲン溶液を生じ、このホスゲンが反応管（Ｖ）内で活性水素含有化合物と反応してカルボニル化合物を生成する。
図１は、本発明の製造方法に用いるフロー式反応システムの一例を示す概略図である。図１に示すフロー式反応システム（１００）は、トリホスゲン溶液を導入する導入口（ｉＡ）を備えた流路（Ｉ）、第三級アミン溶液を導入する導入口（ｉＢ）を備えた流路（II）、及び活性水素含有化合物溶液を導入する導入口（ｉＣ）を備えた流路（III）を有する。
流路（Ｉ）と流路（II）とは合流部（Ｍ２）で合流し、この合流部（Ｍ２）の下流側端部には流路（IV）が連結している。この流路（IV）と流路（III）とは合流部（Ｍ１）で合流し、この合流部（Ｍ１）の下流側端部には反応管（Ｖ）が連結している。
合流管（IV）内では第三級アミンがトリホスゲンに作用してホスゲン溶液を生じ、このホスゲンが反応管（Ｖ）内で活性水素含有化合物と反応してカルボニル化合物を生成する。
導入口（ｉＡ）、（ｉＢ）及び（ｉＣ）にはそれぞれ、通常はシリンジポンプ等の送液ポンプ（図示していない）が接続され、このポンプを作動することにより、トリホスゲン溶液、第三級アミン溶液及び活性水素含有化合物溶液を、各流路内に所望の流速で流通させることができる。
図１に示す実施形態の各構成についてより詳細に説明する。
＜流路（Ｉ）＞
流路（Ｉ）は、導入口（ｉＡ）から導入されたトリホスゲン溶液を、上記合流部（Ｍ２）へと供給する流路である。
流路（Ｉ）は、その等価直径を０．２〜５０ｍｍとすることが好ましい。流路（Ｉ）の等価直径を０．２ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（Ｉ）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ２）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（Ｉ）の等価直径は、０．５〜３０ｍｍがより好ましく、１〜２０ｍｍがさらに好ましい。
上記「等価直径」（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、相当（直）径とも呼ばれ、機械工学の分野で用いられる用語である。任意の管内断面形状の配管ないし流路に対し等価な円管を想定するとき、その等価円管の管内断面の直径を等価直径という。等価直径（ｄｅｑ）は、Ａ：配管の管内断面積、ｐ：配管のぬれぶち長さ（内周長）を用いて、ｄｅｑ＝４Ａ／ｐと定義される。円管に適用した場合、この等価直径は円管の管内断面の直径に一致する。等価直径は等価円管のデータを基に、その配管の流動あるいは熱伝達特性を推定するのに用いられ、現象の空間的スケール（代表的長さ）を表す。等価直径は、管内断面が一辺ａの正四角形管ではｄｅｑ＝４ａ２／４ａ＝ａ、一辺ａの正三角形管ではｄｅｑ＝ａ／３１／２、流路高さｈの平行平板間の流れではｄｅｑ＝２ｈとなる（例えば、（社）日本機械学会編「機械工学事典」１９９７年、丸善（株）参照）。
流路（Ｉ）は、導入口（ｉＡ）から導入されたトリホスゲン溶液を、上記合流部（Ｍ２）へと供給する流路である。
流路（Ｉ）は、その等価直径を０．２〜５０ｍｍとすることが好ましい。流路（Ｉ）の等価直径を０．２ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（Ｉ）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ２）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（Ｉ）の等価直径は、０．５〜３０ｍｍがより好ましく、１〜２０ｍｍがさらに好ましい。
上記「等価直径」（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、相当（直）径とも呼ばれ、機械工学の分野で用いられる用語である。任意の管内断面形状の配管ないし流路に対し等価な円管を想定するとき、その等価円管の管内断面の直径を等価直径という。等価直径（ｄｅｑ）は、Ａ：配管の管内断面積、ｐ：配管のぬれぶち長さ（内周長）を用いて、ｄｅｑ＝４Ａ／ｐと定義される。円管に適用した場合、この等価直径は円管の管内断面の直径に一致する。等価直径は等価円管のデータを基に、その配管の流動あるいは熱伝達特性を推定するのに用いられ、現象の空間的スケール（代表的長さ）を表す。等価直径は、管内断面が一辺ａの正四角形管ではｄｅｑ＝４ａ２／４ａ＝ａ、一辺ａの正三角形管ではｄｅｑ＝ａ／３１／２、流路高さｈの平行平板間の流れではｄｅｑ＝２ｈとなる（例えば、（社）日本機械学会編「機械工学事典」１９９７年、丸善（株）参照）。
流路（Ｉ）の長さに特に制限はなく、例えば、長さが１０ｃｍ〜１５ｍ程度（好ましくは、３０ｃｍ〜１０ｍ）のチューブにより構成することができる。
チューブの材質に特に制限はなく、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどが挙げられる。可撓性、耐薬品性の観点から、チューブの材質は、ＰＦＡ、テフロン（登録商標）、ステンレス、ニッケル合金又はチタンが好ましい。
チューブの材質に特に制限はなく、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどが挙げられる。可撓性、耐薬品性の観点から、チューブの材質は、ＰＦＡ、テフロン（登録商標）、ステンレス、ニッケル合金又はチタンが好ましい。
上記導入口（ｉＡ）からトリホスゲン溶液を導入する流速に特に制限はなく、流路の等価直径、トリホスゲン溶液の濃度、第三級アミン溶液の濃度、第三級アミン溶液の導入流量、活性水素含有化合物溶液の濃度、活性水素含有化合物溶液の導入流量等を考慮し、目的に応じて適宜設定することができる。例えば、０．１〜５０００ｍＬ／ｍｉｎ（分）が好ましく、０．５〜３０００ｍＬ／ｍｉｎがより好ましく、１〜３０００ｍＬ／ｍｉｎがさらに好ましい。
−トリホスゲン溶液−
流路（Ｉ）内に導入するトリホスゲン溶液は、非水有機溶媒中にトリホスゲンを溶解してなる溶液である。この非水有機溶媒として、例えば、含ハロゲン溶媒、直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するエーテル溶媒、炭化水素溶媒などが挙げられる。
含ハロゲン溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン及びｏ−ジクロロベンゼンが挙げられる。
エーテル溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルターシャリーブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、及びこれらの誘導体などが挙げられる。
炭化水素溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、デカリン、テトラリン、及びこれらの誘導体などが挙げられる。
また、上記非水有機溶媒として、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、γ−ブチロラクトンなどのラクトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒なども使用できる。
上記の非水有機溶媒は単独で用いても良く、２種類以上を混合した状態で用いても良い。
なかでも塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、及びアセトニトリルの少なくとも１種を用いることが好ましく、塩化メチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、メシチレン、及びアセトニトリルの少なくとも１種を用いることがより好ましく、塩化メチレン、トルエン、メシチレン、クロロベンゼン、及びアセトニトリルの少なくとも１種を用いることがさらに好ましい。
有機溶媒中の水分が多い場合には、適宜に有機溶媒を市販の脱水剤（モレキュラーシーブス、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなど）と接触させることにより水分を除去し、非水有機溶媒とすることができる。
流路（Ｉ）内に導入するトリホスゲン溶液は、非水有機溶媒中にトリホスゲンを溶解してなる溶液である。この非水有機溶媒として、例えば、含ハロゲン溶媒、直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するエーテル溶媒、炭化水素溶媒などが挙げられる。
含ハロゲン溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン及びｏ−ジクロロベンゼンが挙げられる。
エーテル溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルターシャリーブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、及びこれらの誘導体などが挙げられる。
炭化水素溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、デカリン、テトラリン、及びこれらの誘導体などが挙げられる。
また、上記非水有機溶媒として、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、γ−ブチロラクトンなどのラクトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒なども使用できる。
上記の非水有機溶媒は単独で用いても良く、２種類以上を混合した状態で用いても良い。
なかでも塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、及びアセトニトリルの少なくとも１種を用いることが好ましく、塩化メチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、メシチレン、及びアセトニトリルの少なくとも１種を用いることがより好ましく、塩化メチレン、トルエン、メシチレン、クロロベンゼン、及びアセトニトリルの少なくとも１種を用いることがさらに好ましい。
有機溶媒中の水分が多い場合には、適宜に有機溶媒を市販の脱水剤（モレキュラーシーブス、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなど）と接触させることにより水分を除去し、非水有機溶媒とすることができる。
トリホスゲン溶液中のトリホスゲンの含有量に特に制限はなく、トリホスゲン溶液の導入流量、第三級アミン溶液の濃度、第三級アミン溶液の導入流量、活性水素含有化合物溶液の濃度、活性水素含有化合物溶液の導入流量等を考慮し、適宜に調整されるものである。トリホスゲン溶液中のトリホスゲンの含有量は、例えば０．０１〜１０Ｍ（モル／リットル）とすることができ、０．０３〜３Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
流路（Ｉ）の温度は、トリホスゲン溶液の調製に用いた溶媒の沸点未満とすることが好ましい。例えば、−６０〜８０℃とすることができ、−２０〜３０℃とすることが好ましく、−１０〜２０℃とすることがより好ましい。
＜流路（II）＞
流路（II）は、導入口（ｉＢ）から導入された第三級アミン溶液を、上記合流部（Ｍ２）へと供給する流路である。流路（II）は、その等価直径を０．１〜５０ｍｍとすることが好ましい。流路（II）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（II）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ２）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（II）の等価直径は、０．５〜３０ｍｍがより好ましく、１〜２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（II）は、導入口（ｉＢ）から導入された第三級アミン溶液を、上記合流部（Ｍ２）へと供給する流路である。流路（II）は、その等価直径を０．１〜５０ｍｍとすることが好ましい。流路（II）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（II）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ２）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（II）の等価直径は、０．５〜３０ｍｍがより好ましく、１〜２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（II）の長さに特に制限はなく、例えば、長さが１０ｃｍ〜１５ｍ程度（好ましくは、３０ｃｍ〜１０ｍ）のチューブにより構成することができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
上記導入口（ｉＢ）から第三級アミン溶液を導入する流速に特に制限はなく、流路の等価直径、第三級アミン溶液の濃度、トリホスゲン溶液の濃度、トリホスゲン溶液の導入流量、活性水素含有化合物溶液の濃度、活性水素含有化合物溶液の導入流量等を考慮し、目的に応じて適宜設定することができる。例えば、０．１〜５０００ｍＬ／ｍｉｎ（分）が好ましく、０．５〜３０００ｍＬ／ｍｉｎがより好ましく、１〜３０００ｍＬ／ｍｉｎがさらに好ましい。第三級アミン溶液の導入流量を上記範囲内とすることにより、副反応を抑制して純度をより向上させることができる。
また、導入口（ｉＢ）から第三級アミン溶液を導入する流速ｒＢと、導入口（ｉＡ）からトリホスゲン溶液を導入する流速ｒＡとの関係も特に制限されず、各溶液の濃度等を考慮して適宜に設定することができる。例えば、［流速ｒＡ］／［流速ｒＢ］＝１０／１〜１／１０とすることができ、［流速ｒＡ］／［流速ｒＢ］＝５／１〜１／５が好ましい。なお、本明細書において流速の単位はｍＬ／ｍｉｎである。
また、導入口（ｉＢ）から第三級アミン溶液を導入する流速ｒＢと、導入口（ｉＡ）からトリホスゲン溶液を導入する流速ｒＡとの関係も特に制限されず、各溶液の濃度等を考慮して適宜に設定することができる。例えば、［流速ｒＡ］／［流速ｒＢ］＝１０／１〜１／１０とすることができ、［流速ｒＡ］／［流速ｒＢ］＝５／１〜１／５が好ましい。なお、本明細書において流速の単位はｍＬ／ｍｉｎである。
−第三級アミン溶液−
流路（II）内を流通させる第三級アミン溶液は、非水有機溶媒中に、後述する特定の構造の第三級アミンを溶解してなる溶液である。この非水有機溶媒としては、上記のトリホスゲン溶液の非水有機溶媒として挙げたものを好ましく用いることができる。第三級アミン溶液とトリホスゲン溶液には、同じ溶媒を用いてもよいし、互いの溶媒種が異なってもよい。互いの溶媒種が異なる場合には、互いに相溶する溶媒（混合したときに相分離しない溶媒）を用いることが好ましい。
流路（II）内を流通させる第三級アミン溶液は、非水有機溶媒中に、後述する特定の構造の第三級アミンを溶解してなる溶液である。この非水有機溶媒としては、上記のトリホスゲン溶液の非水有機溶媒として挙げたものを好ましく用いることができる。第三級アミン溶液とトリホスゲン溶液には、同じ溶媒を用いてもよいし、互いの溶媒種が異なってもよい。互いの溶媒種が異なる場合には、互いに相溶する溶媒（混合したときに相分離しない溶媒）を用いることが好ましい。
（第三級アミン）
本発明において「第三級アミン」とは、通常よりも広義の意味に用いる。すなわち、窒素原子に水素原子が結合していないアミン（窒素原子の３つの結合手のすべてが水素原子以外の原子に結合しているアミン）はすべて「第三級アミン」に包含される。例えば、環構成原子として窒素原子を有する芳香族環（例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、２Ｈ−ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環）を有し、かつ環構成原子である窒素原子が活性水素原子を含有しない化合物も、本発明における第三級アミンである。また、例えば、芳香族環であるピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環を有する化合物において、これらの環構成原子である窒素原子が有する水素原子が他の置換基によって置換された形態も、本発明における第三級アミンである。
本発明において「第三級アミン」とは、通常よりも広義の意味に用いる。すなわち、窒素原子に水素原子が結合していないアミン（窒素原子の３つの結合手のすべてが水素原子以外の原子に結合しているアミン）はすべて「第三級アミン」に包含される。例えば、環構成原子として窒素原子を有する芳香族環（例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、２Ｈ−ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環）を有し、かつ環構成原子である窒素原子が活性水素原子を含有しない化合物も、本発明における第三級アミンである。また、例えば、芳香族環であるピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環を有する化合物において、これらの環構成原子である窒素原子が有する水素原子が他の置換基によって置換された形態も、本発明における第三級アミンである。
第三級アミン溶液の第三級アミンは、アミノ基以外の構造部にも活性水素を有しないことが好ましい。
本発明において、第三級アミン溶液の第三級アミンは環状構造を有する。環状構造は芳香族環でもよく、脂環でもよい。
本発明者らの検討により、活性水素を含有しない第三級アミンであってもホスゲンとの間で副反応を生じ、これが目的のカルボニル化合物の収率ないし純度の向上の制約になっていることが明らかとなってきた。この副反応の一例を以下に示す。下記の副反応スキーム中、「Ｐｈ」はフェニルである。また、下記スキームのように４級塩を経て生成する副生成物を、４級塩経由の副生成物とも称す。
本発明者らの検討により、活性水素を含有しない第三級アミンであってもホスゲンとの間で副反応を生じ、これが目的のカルボニル化合物の収率ないし純度の向上の制約になっていることが明らかとなってきた。この副反応の一例を以下に示す。下記の副反応スキーム中、「Ｐｈ」はフェニルである。また、下記スキームのように４級塩を経て生成する副生成物を、４級塩経由の副生成物とも称す。
本発明者らは、第三級アミンとして環状構造を有する化合物を適用した場合に、上記副反応を十分に抑制することができ、目的のカルボニル化合物を高純度に得ることに成功した。すなわち、本発明で規定するように、第三級アミンが環状構造を有することにより、トリホスゲンのホスゲンへの変換の高効率化と、第三級アミンとホスゲンとの副反応抑制との両立を、高度なレベルで実現することができる。この理由は定かではないが、トリホスゲンのホスゲンへの変換が効率化については、第三級アミンの置換基が環状構造の場合、第三級アミンの置換基が直鎖構造の場合と比較して適度な立体障害を有し、第三級アミンによるトリホスゲンへの可逆的な作用が効率化されること（付加反応だけでなく脱離反応も効率化されること）が一因と考えられる。また、第三級アミンとホスゲンとの副反応の抑制については、第三級アミンが有する置換基が適度な立体障害に起因して脱離しにくくなることなどが一因と考えられる。また、環状構造を有する第三級アミンは高い溶媒溶解性を示し、塩酸と塩を形成しても沈殿しにくく流路の閉塞を生じにくい。
第三級アミンが有する環状構造は、５員環又は６員環が好ましい。また、この環状構造は縮環構造（５員環及び６員環から選ばれる環が縮合した構造）でもよい。縮環構造の場合、縮環を構成する環の数は２つ又は３つが好ましく、２つがより好ましい。第三級アミンが有する環状構造は単環であることがより好ましい。
第三級アミンが有する環状構造は、脂環構造でもよく、芳香族環構造でもよい。また、第三級アミンを構成する窒素原子は環構成原子でもよく、環構成原子でなくてもよい（環が有する置換基中に第三級アミンが含まれていてもよい）。第三級アミンが有する環状構造は、より好ましくは、環構成原子として窒素原子を有する複素環構造である。この複素環構造は脂環でもよく、芳香族環でもよい。また、上記第三級アミンは酸素原子を有することも好ましく、環構成原子として酸素原子を有することも好ましい。
第三級アミンが有する環状構造の具体的として、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、２−ピロリン環、ピロリジン環、２−イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、２Ｈ−ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、インドール環、イソインドール環、１Ｈ−インドール環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、フタラジン環、キナゾリン環、キノキサリン環、１，８−ナフチリジン環、プリン環、プテリジン環、インドリジン環、カルバゾール環、アクリジン環、フェナジン環、フェナントリジン環、１，１０−フェナントロリン環、フェノキサジン環、キヌクリジン環などが挙げられる。
第三級アミンが有し得る環状構造は、モルホリン環、ピリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾール環、キノリン環、及びチオモルホリン環から選ばれる環が好ましく、モルホリン環及びピリジン環から選ばれる環がより好ましい。
第三級アミンが有する環状構造は、５員環又は６員環が好ましい。また、この環状構造は縮環構造（５員環及び６員環から選ばれる環が縮合した構造）でもよい。縮環構造の場合、縮環を構成する環の数は２つ又は３つが好ましく、２つがより好ましい。第三級アミンが有する環状構造は単環であることがより好ましい。
第三級アミンが有する環状構造は、脂環構造でもよく、芳香族環構造でもよい。また、第三級アミンを構成する窒素原子は環構成原子でもよく、環構成原子でなくてもよい（環が有する置換基中に第三級アミンが含まれていてもよい）。第三級アミンが有する環状構造は、より好ましくは、環構成原子として窒素原子を有する複素環構造である。この複素環構造は脂環でもよく、芳香族環でもよい。また、上記第三級アミンは酸素原子を有することも好ましく、環構成原子として酸素原子を有することも好ましい。
第三級アミンが有する環状構造の具体的として、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、２−ピロリン環、ピロリジン環、２−イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、２Ｈ−ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、インドール環、イソインドール環、１Ｈ−インドール環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、フタラジン環、キナゾリン環、キノキサリン環、１，８−ナフチリジン環、プリン環、プテリジン環、インドリジン環、カルバゾール環、アクリジン環、フェナジン環、フェナントリジン環、１，１０−フェナントロリン環、フェノキサジン環、キヌクリジン環などが挙げられる。
第三級アミンが有し得る環状構造は、モルホリン環、ピリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロリジン環、イミダゾール環、キノリン環、及びチオモルホリン環から選ばれる環が好ましく、モルホリン環及びピリジン環から選ばれる環がより好ましい。
第三級アミン溶液の第三級アミンは、その分子中に炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数３〜４０のシクロアルキル基、炭素数１〜４０のアルコキシ基、及び炭素数２〜４０のポリエーテル基の少なくとも１種の基を有することが好ましく、なかでも炭素数２〜３０のアルキル基を有することがより好ましい。また、上記第三級アミンは分岐状アルキル基を有する形態であることが好ましい。この分岐状アルキル基の炭素数は３〜３０が好ましく、３〜２０がより好ましく、３〜１２がさらに好ましい。
本発明に用いる第三級アミンの分子量は１００〜７００であることが好ましく、１００〜４５０であることがより好ましい。
本発明に用いる第三級アミンの分子量は１００〜７００であることが好ましく、１００〜４５０であることがより好ましい。
上記の第三級アミンの具体例を以下に示す。
上記例示の第三級アミンのなかでも、番号１〜２７の少なくともいずれかの第三級アミンを用いることが好ましく、番号１〜８、１０、１２〜１５、１８、２３、２５及び２６の少なくともいずれかの第三級アミンを用いることがより好ましく、番号１、２、４〜８、１０、１２、１４及び１８の少なくともいずれかの第三級アミンを用いることがさらに好ましく、１、２、４、６、７、８及び１０の少なくともいずれかの第三級アミンを用いることがさらに好ましく、１及び７の少なくともいずれかの第三級アミンを用いることが特に好ましい。
第三級アミン溶液中の第三級アミンの含有量に特に制限はなく、第三級アミン溶液の導入流量、トリホスゲン溶液の濃度、トリホスゲン溶液の導入流量、活性水素含有化合物溶液の濃度、活性水素含有化合物溶液の導入流量等を考慮し、適宜に調整されるものである。第三級アミン溶液中の第三級アミンの含有量は、例えば、０．０３〜１０Ｍ（モル／リットル）とすることができ、０．０５〜７Ｍが好ましく、０．１〜５Ｍがより好ましい。
流路（II）の温度は、第三級アミン溶液の調製に用いた溶媒の沸点未満とすることが好ましい。例えば、−６０〜８０℃とすることができ、−２０〜３０℃とすることが好ましく、−１０〜２０℃とすることが更に好ましい。
＜合流部Ｍ２＞
図１に示す実施形態では、トリホスゲン溶液が流通する流路（Ｉ）と、第三級アミン溶液が流通する流路（II）とを合流部（Ｍ２）で合流し、合流液が流路（IV）を下流へと流通中に第三級アミンの触媒作用によってトリホスゲン溶液をホスゲン溶液へと変換する。
流路（Ｉ）と流路（II）との接続方法（合流部（Ｍ２）の形態）に特に制限はなく、例えば、Ｔ字型ないしＹ字型のコネクターを用いることができる。このコネクターの材質は、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどが好ましい。上記コネクターの市販品として、例えばミクログラス社製ミクログラスリアクター；ＣＰＣシステムス社製サイトス；山武社製ＹＭ−１、ＹＭ−２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；ＧＬサイエンス社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；；Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；Ｖａｌｃｏ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；ｓｗａｇｅｌｏｋ社製Ｔ字コネクター、ＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサー等が挙げられ、いずれも本発明に使用することができる。
図１に示す実施形態では、トリホスゲン溶液が流通する流路（Ｉ）と、第三級アミン溶液が流通する流路（II）とを合流部（Ｍ２）で合流し、合流液が流路（IV）を下流へと流通中に第三級アミンの触媒作用によってトリホスゲン溶液をホスゲン溶液へと変換する。
流路（Ｉ）と流路（II）との接続方法（合流部（Ｍ２）の形態）に特に制限はなく、例えば、Ｔ字型ないしＹ字型のコネクターを用いることができる。このコネクターの材質は、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどが好ましい。上記コネクターの市販品として、例えばミクログラス社製ミクログラスリアクター；ＣＰＣシステムス社製サイトス；山武社製ＹＭ−１、ＹＭ−２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；ＧＬサイエンス社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；；Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；Ｖａｌｃｏ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクター）；ｓｗａｇｅｌｏｋ社製Ｔ字コネクター、ＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサー等が挙げられ、いずれも本発明に使用することができる。
合流部（Ｍ２）で合流した直後の合流液中において、トリホスゲンと第三級アミンとのモル比は、例えば、［トリホスゲン］：［第三級アミン］＝１：３〜１２とすることができ、［トリホスゲン］：［第三級アミン］＝１：６〜８とすることが好ましい。
＜流路（IV）＞
流路（IV）は、合流部（Ｍ２）で合流したトリホスゲン溶液と第三級アミン溶液との合流液を、合流液中にホスゲンを生じながら合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。流路（IV）は、その等価直径を０．１〜５０ｍｍとすることが好ましい。流路（IV）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（IV）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、流路内の液温を、適切に制御することができる。流路（IV）の等価直径は、０．５〜３０ｍｍがより好ましく、１〜２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（IV）は、合流部（Ｍ２）で合流したトリホスゲン溶液と第三級アミン溶液との合流液を、合流液中にホスゲンを生じながら合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。流路（IV）は、その等価直径を０．１〜５０ｍｍとすることが好ましい。流路（IV）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（IV）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、流路内の液温を、適切に制御することができる。流路（IV）の等価直径は、０．５〜３０ｍｍがより好ましく、１〜２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（IV）の長さに特に制限はなく、例えば、長さが１０ｃｍ〜１５ｍ程度（好ましくは、３０ｃｍ〜１０ｍ）のチューブにより構成することができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
流路（IV）の等価直径と長さ、送液ポンプの流量設定等によって、第三級アミンを変換触媒とするトリホスゲンからのホスゲンの生成反応時間を、適宜に調整することができる。例えば、トリホスゲン溶液と第三級アミン溶液との合流液が流路（IV）内を流通する時間を、３〜６００秒間とすることができ、５〜２００秒間とすることが好ましい。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
流路（IV）の等価直径と長さ、送液ポンプの流量設定等によって、第三級アミンを変換触媒とするトリホスゲンからのホスゲンの生成反応時間を、適宜に調整することができる。例えば、トリホスゲン溶液と第三級アミン溶液との合流液が流路（IV）内を流通する時間を、３〜６００秒間とすることができ、５〜２００秒間とすることが好ましい。
＜流路（III）＞
流路（III）は、導入口（ｉＣ）から導入された活性水素含有化合物溶液を、合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。流路（III）は、その等価直径を０．１〜５０ｍｍとすることが好ましい。流路（III）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（III）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ１）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（III）の等価直径は、０．５〜３０ｍｍがより好ましく、１〜２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（III）は、導入口（ｉＣ）から導入された活性水素含有化合物溶液を、合流部（Ｍ１）へと供給する流路である。流路（III）は、その等価直径を０．１〜５０ｍｍとすることが好ましい。流路（III）の等価直径を０．１ｍｍ以上とすることにより、送液時の圧力上昇を抑制でき、また不溶物が生成した場合にも流路の閉塞を抑制することができる。また、流路（III）の等価直径を５０ｍｍ以下とすることにより、合流部（Ｍ１）導入時の液温を、適切に制御することができる。流路（III）の等価直径は、０．５〜３０ｍｍがより好ましく、１〜２０ｍｍがさらに好ましい。
流路（III）の長さに特に制限はなく、例えば、長さが１０ｃｍ〜１５ｍ程度（好ましくは、３０ｃｍ〜１０ｍ）のチューブにより構成することができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
チューブの材質に特に制限はなく、上記流路（Ｉ）で例示した材質のチューブを用いることができる。
上記導入口（ｉＣ）から活性水素含有化合物溶液を導入する流速に特に制限はなく、流路の等価直径、トリホスゲン溶液の濃度、活性水素含有化合物溶液の濃度、トリホスゲン溶液の導入流量等を考慮し、目的に応じて適宜設定することができる。例えば、０．１〜５０００ｍＬ／ｍｉｎ（分）が好ましく、０．５〜３０００ｍＬ／ｍｉｎがより好ましく、１〜３０００ｍＬ／ｍｉｎがさらに好ましい。
また、導入口（ｉＣ）から活性水素含有化合物溶液を導入する流速ｒＣと、流路（IV）内を流通する合流液の流速ｒＤとの関係も特に制限されず、各溶液の濃度等を考慮して適宜に設定することができる。例えば、［流速ｒＣ］／［流速ｒＤ］＝１０／１〜１／１０とすることができ、［流速ｒＣ］／［流速ｒＤ］＝５／１〜１／５が好ましい。なお、本明細書において流速の単位はｍＬ／ｍｉｎである。
また、導入口（ｉＣ）から活性水素含有化合物溶液を導入する流速ｒＣと、流路（IV）内を流通する合流液の流速ｒＤとの関係も特に制限されず、各溶液の濃度等を考慮して適宜に設定することができる。例えば、［流速ｒＣ］／［流速ｒＤ］＝１０／１〜１／１０とすることができ、［流速ｒＣ］／［流速ｒＤ］＝５／１〜１／５が好ましい。なお、本明細書において流速の単位はｍＬ／ｍｉｎである。
−活性水素含有化合物溶液−
流路（III）内を流通させる活性水素含有化合物溶液は、非水有機溶媒中に活性水素含有化合物を溶解してなる溶液である。この非水有機溶媒としては、上記のトリホスゲン溶液の非水有機溶媒として挙げたものを好ましく用いることができる。活性水素含有化合物溶液とトリホスゲン溶液ないし第三級アミン溶液には、同じ溶媒を用いてもよいし、互いの溶媒種が異なってもよい。互いの溶媒種が異なる場合には、互いに相溶する溶媒（混合したときに相分離しない溶媒）を用いることが好ましい。
流路（III）内を流通させる活性水素含有化合物溶液は、非水有機溶媒中に活性水素含有化合物を溶解してなる溶液である。この非水有機溶媒としては、上記のトリホスゲン溶液の非水有機溶媒として挙げたものを好ましく用いることができる。活性水素含有化合物溶液とトリホスゲン溶液ないし第三級アミン溶液には、同じ溶媒を用いてもよいし、互いの溶媒種が異なってもよい。互いの溶媒種が異なる場合には、互いに相溶する溶媒（混合したときに相分離しない溶媒）を用いることが好ましい。
（活性水素含有化合物）
活性水素含有化合物溶液の活性水素含有化合物に特に制限はなく、例えば、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ（Ｒは置換基）、及び−ＳＨから選ばれる基を少なくとも１つ有する化合物を広く用いることができる。活性水素含有化合物は、例えば、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、チオール、カルボン酸、及びアミノ酸の少なくとも１種である。
これらの活性水素含有基と、ホスゲンとの反応によるカルボニル基の導入反応それ自体は公知であり、反応条件等は目的の反応に応じて適宜に設定される。反応の例を挙げると、−ＮＨ２を有する化合物とホスゲンとの反応により、イソシアネート化合物、カルバモイルクロライド化合物、ウレア化合物等を得ることができる。また、−ＯＨを有する化合物とホスゲンとの反応により、カーボネート化合物、クロロホルメート化合物等を得ることができる。また、−ＣＯＯＨを有する化合物とホスゲンとの反応により、酸クロライド化合物を得ることができる。また、アミノ酸とホスゲンとの反応により、アミノ酸無水物を得ることができる。
なかでも活性水素含有化合物は、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、アミノ酸が好ましく、第一級アミンがより好ましい。
反応基質である活性水素含有化合物は、その分子量が４０〜１０００であることが好ましく、６０〜５００であることがより好ましい。
活性水素含有化合物溶液の活性水素含有化合物に特に制限はなく、例えば、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ（Ｒは置換基）、及び−ＳＨから選ばれる基を少なくとも１つ有する化合物を広く用いることができる。活性水素含有化合物は、例えば、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、チオール、カルボン酸、及びアミノ酸の少なくとも１種である。
これらの活性水素含有基と、ホスゲンとの反応によるカルボニル基の導入反応それ自体は公知であり、反応条件等は目的の反応に応じて適宜に設定される。反応の例を挙げると、−ＮＨ２を有する化合物とホスゲンとの反応により、イソシアネート化合物、カルバモイルクロライド化合物、ウレア化合物等を得ることができる。また、−ＯＨを有する化合物とホスゲンとの反応により、カーボネート化合物、クロロホルメート化合物等を得ることができる。また、−ＣＯＯＨを有する化合物とホスゲンとの反応により、酸クロライド化合物を得ることができる。また、アミノ酸とホスゲンとの反応により、アミノ酸無水物を得ることができる。
なかでも活性水素含有化合物は、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、アミノ酸が好ましく、第一級アミンがより好ましい。
反応基質である活性水素含有化合物は、その分子量が４０〜１０００であることが好ましく、６０〜５００であることがより好ましい。
活性水素含有化合物溶液中の活性水素含有化合物の含有量に特に制限はなく、活性水素含有化合物溶液の導入流量、トリホスゲン溶液の濃度、トリホスゲン溶液の導入流量等を考慮し、適宜に調整されるものである。活性水素含有化合物溶液中の活性水素含有化合物の含有量は、例えば、０．０２〜１０Ｍ（モル／リットル）とすることができ、０．０５〜３Ｍが好ましく、０．０７〜１Ｍがより好ましい。
流路（III）の温度は、活性水素含有化合物溶液の調製に用いた溶媒の沸点未満とすることが好ましい。例えば、−６０〜８０℃とすることができ、−２０〜３０℃とすることが好ましく、−１０〜２０℃とすることが更に好ましい。
＜合流部（Ｍ１）＞
流路（IV）内を流通する上記合流液（ホスゲンと第三級アミンとを含有する溶液）と、流路（III）内を流通する活性水素含有化合物溶液とは、合流部（Ｍ１）で合流する。合流部（Ｍ１）はミキサーの役割を有し、流路（IV）と流路（III）とを１本の流路に合流し、合流部（Ｍ１）の下流側端部に連結する反応管（Ｖ）へと合流した溶液を送り出すことができれば特に制限されない。例えば、Ｔ字又はＹ字型のコネクターを用いることができる。
図１の実施形態においては、合流部（Ｍ１）としてＴ字型のコネクターを用いている。 合流部（Ｍ１）内の流路の等価直径は、混合性能をより良好とする観点から、０．１〜３０ｍｍが好ましい。
流路（IV）内を流通する上記合流液（ホスゲンと第三級アミンとを含有する溶液）と、流路（III）内を流通する活性水素含有化合物溶液とは、合流部（Ｍ１）で合流する。合流部（Ｍ１）はミキサーの役割を有し、流路（IV）と流路（III）とを１本の流路に合流し、合流部（Ｍ１）の下流側端部に連結する反応管（Ｖ）へと合流した溶液を送り出すことができれば特に制限されない。例えば、Ｔ字又はＹ字型のコネクターを用いることができる。
図１の実施形態においては、合流部（Ｍ１）としてＴ字型のコネクターを用いている。 合流部（Ｍ１）内の流路の等価直径は、混合性能をより良好とする観点から、０．１〜３０ｍｍが好ましい。
合流部（Ｍ１）の材質に特に制限はなく、例えば、合流部（Ｍ２）で説明したのと同じものを用いることができる。
＜反応管（Ｖ）＞
合流部（Ｍ１）で合流した合流液は、反応流路である反応管（Ｖ）内へと流れ、反応管（Ｖ）内を下流へ流通中に、第三級アミンの存在下で、ホスゲンと活性水素含有化合物とが反応する。なお、本明細書において反応管（Ｖ）を流路（Ｖ）ということがある。
反応管（Ｖ）の形態に特に制限はなく、通常はチューブを用いる。反応管（Ｖ）の好ましい材質は、上述した流路（Ｉ）の好ましい材質と同じである。また、反応管（Ｖ）の等価直径と長さ、送液ポンプの流量設定等によって、反応時間を調整することができる。通常は、反応管（Ｖ）の等価直径は０．１〜５０ｍｍであることが好ましく、より好ましくは０．２〜２０ｍｍであり、さらに好ましくは０．４〜１５ｍｍであり、さらに好ましくは０．７〜１２ｍｍであり、さらに好ましくは１〜１０ｍｍである。また、反応管（Ｖ）の長さは、０．５〜５０ｍが好ましく、１〜３０ｍがより好ましい。
合流部（Ｍ１）で合流した合流液は、反応流路である反応管（Ｖ）内へと流れ、反応管（Ｖ）内を下流へ流通中に、第三級アミンの存在下で、ホスゲンと活性水素含有化合物とが反応する。なお、本明細書において反応管（Ｖ）を流路（Ｖ）ということがある。
反応管（Ｖ）の形態に特に制限はなく、通常はチューブを用いる。反応管（Ｖ）の好ましい材質は、上述した流路（Ｉ）の好ましい材質と同じである。また、反応管（Ｖ）の等価直径と長さ、送液ポンプの流量設定等によって、反応時間を調整することができる。通常は、反応管（Ｖ）の等価直径は０．１〜５０ｍｍであることが好ましく、より好ましくは０．２〜２０ｍｍであり、さらに好ましくは０．４〜１５ｍｍであり、さらに好ましくは０．７〜１２ｍｍであり、さらに好ましくは１〜１０ｍｍである。また、反応管（Ｖ）の長さは、０．５〜５０ｍが好ましく、１〜３０ｍがより好ましい。
原料送液時において、トリホスゲンと、活性水素含有化合物と、第三級アミンのモル比は、目的の反応に応じて適宜に設定されるものである。例えば、［トリホスゲン］：［活性水素含有化合物］：［第三級アミン］＝０．１〜２：１：０．６〜１２とすることができ、［トリホスゲン］：［活性水素含有化合物］：［第三級アミン］＝０．３５〜１．５：１：２〜９とすることが好ましい。
反応管（Ｖ）の温度は、反応管（Ｖ）内を流通する反応液中の溶媒のうち最も沸点の低い溶媒の沸点未満とすることが好ましい（溶媒が１種であれば、この１種の溶媒の沸点未満とすることが好ましい。）。例えば、反応管（Ｖ）の温度を−６０〜８０℃とすることができ、−２０〜３０℃とすることが好ましく、−１０〜２０℃とすることが更に好ましい。
本発明の製造方法を実施するためのフロー式反応システムの別の実施形態を、図２を用いて説明する。
図２に示すフロー式反応システム（２００）は、トリホスゲン溶液が流通する流路（Ｉ）と、第三級アミン溶液が流通する流路（II）と、活性水素含有化合物溶液が流通する流路（III）とを、合流部（Ｍ１）で、同時に混合する形態となっている。それ以外の構成は図１の実施形態で説明したのと同じである。
図２に示すフロー式反応システム（２００）は、トリホスゲン溶液が流通する流路（Ｉ）と、第三級アミン溶液が流通する流路（II）と、活性水素含有化合物溶液が流通する流路（III）とを、合流部（Ｍ１）で、同時に混合する形態となっている。それ以外の構成は図１の実施形態で説明したのと同じである。
＜合流部Ｍ１＞
図２の実施形態において、合流部（Ｍ１）はミキサーの役割を有し、流路（Ｉ）と流路（II）と流路（III）とを１本の流路に合流し、合流部（Ｍ１）の下流側端部に連結する反応管（Ｖ）へと合流した溶液を送り出すことができれば特に制限されない。
合流部（Ｍ１）内の流路の等価直径は、混合性能をより良好とする観点から、０．２〜５０ｍｍが好ましい。
図２の実施形態において、合流部（Ｍ１）はミキサーの役割を有し、流路（Ｉ）と流路（II）と流路（III）とを１本の流路に合流し、合流部（Ｍ１）の下流側端部に連結する反応管（Ｖ）へと合流した溶液を送り出すことができれば特に制限されない。
合流部（Ｍ１）内の流路の等価直径は、混合性能をより良好とする観点から、０．２〜５０ｍｍが好ましい。
合流部（Ｍ１）の材質に特に制限はなく、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、テフロン（登録商標）、芳香族ポリエーテルケトン系樹脂、ステンレス、銅又は銅合金、ニッケル又はニッケル合金、チタン又はチタン合金、石英ガラス、ライムソーダガラスなどの材質からなるものを用いることができる。
合流部（Ｍ１）は十字型コネクターで構成することができる。この十字型コネクターとして市販品を広く用いることができ、市販品として例えば、Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製クロスコネクター；ｓｗａｇｅｌｏｋ社製ユニオン・クロス；ＥＹＥＬＡ社製４方ジョイント、ＩＤＥＸ社製ＳＵＳクロスミキサー等を用いることができる。
合流部（Ｍ１）は十字型コネクターで構成することができる。この十字型コネクターとして市販品を広く用いることができ、市販品として例えば、Ｕｐｃｈｕｒｃｈ社製クロスコネクター；ｓｗａｇｅｌｏｋ社製ユニオン・クロス；ＥＹＥＬＡ社製４方ジョイント、ＩＤＥＸ社製ＳＵＳクロスミキサー等を用いることができる。
図１及び２の実施形態において、反応液（合流液）の反応管（Ｖ）内の滞留時間（反応時間）は、２秒以上とすることが好ましく、３〜６００秒とすることがより好ましく、５〜２００秒とすることがさらに好ましい。反応時間をある程度短くすることにより、副反応をより効果的に抑制することができる。
本発明の製造方法によれば、トリホスゲンのホスゲンへの変換触媒として用いる第三級アミンとして、環状構造を有するものを用いる。これにより、トリホスゲンのホスゲンへの変換効率を十分に高めながら、第三級アミンとホスゲンとの反応により生じる副生成物を格段に低減でき、目的のカルボニルを高純度に得ることが可能になる。また、非水有機溶媒への溶解性にも優れ、塩酸との間でアンモニウム塩を形成しても沈殿を生じにくく、経時的な流路の閉塞を効果的に抑えることができる。
本発明の製造方法により、フロー式反応直後の反応液（精製処理等に付していない状態）の全固形分中において、上記の第三級アミンとホスゲンとの反応により生じる４級塩経由の副生成物の含有量を１０質量％未満とすることができ、８質量％未満とすることもでき、５質量％以下とすることもできる。
本発明の製造方法により、フロー式反応直後の反応液（精製処理等に付していない状態）の全固形分中において、上記の第三級アミンとホスゲンとの反応により生じる４級塩経由の副生成物の含有量を１０質量％未満とすることができ、８質量％未満とすることもでき、５質量％以下とすることもできる。
本発明をその好ましい実施形態と共に説明したが、本発明は、本発明で規定する事項以外は、上記実施形態に何ら限定されるものではない。
上述した実施形態に関し、本発明の製造方法には、
カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、第三級アミン溶液を導入する第２流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第３流路と、第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、第１合流部の下流に接続された第４流路と、第４流路と第３流路とが合流する第２合流部と、第２合流部の下流に接続された反応管とを有し、
上記各溶液の溶媒が非水有機溶媒であり、上記第三級アミンが環状構造を有する、フロー式反応システムを広く用いることができる。
また、本発明の製造方法には、
カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、第三級アミン溶液を導入する第２流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第３流路と、第１流路と第２流路と第３流路とが合流する合流部と、この合流部の下流に接続された反応管とを有し、
上記各溶液の溶媒が非水有機溶媒であり、上記第三級アミンが環状構造を有する、フロー式反応システムを広く用いることができる。
カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、第三級アミン溶液を導入する第２流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第３流路と、第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、第１合流部の下流に接続された第４流路と、第４流路と第３流路とが合流する第２合流部と、第２合流部の下流に接続された反応管とを有し、
上記各溶液の溶媒が非水有機溶媒であり、上記第三級アミンが環状構造を有する、フロー式反応システムを広く用いることができる。
また、本発明の製造方法には、
カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、第三級アミン溶液を導入する第２流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第３流路と、第１流路と第２流路と第３流路とが合流する合流部と、この合流部の下流に接続された反応管とを有し、
上記各溶液の溶媒が非水有機溶媒であり、上記第三級アミンが環状構造を有する、フロー式反応システムを広く用いることができる。
本発明を実施例に基づき更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
［実施例１］
図１に示す構成のフロー式反応システム１００を用いて、イソシアネート化合物を合成した。この反応の反応スキームを以下に示す。下記スキーム中、「Ｐｈ」はフェニル、ＮＲ３は第三級アミンである。
図１に示す構成のフロー式反応システム１００を用いて、イソシアネート化合物を合成した。この反応の反応スキームを以下に示す。下記スキーム中、「Ｐｈ」はフェニル、ＮＲ３は第三級アミンである。
具体的な反応条件は次の通りである。
送液ポンプ（図示せず）：
すべて株式会社ＧＬサイエンス製ＰＵ７１６ＢおよびＰＵ７１８を用い、流量出口側にパルスダンパーＨＰＤ−１、テスコム社製背圧弁（４４−２３６１−２４）、株式会社ＩＢＳ社製リリーフバルブＲＨＡ（４ＭＰａ）を順次設置した。
すべて株式会社ＧＬサイエンス製ＰＵ７１６ＢおよびＰＵ７１８を用い、流量出口側にパルスダンパーＨＰＤ−１、テスコム社製背圧弁（４４−２３６１−２４）、株式会社ＩＢＳ社製リリーフバルブＲＨＡ（４ＭＰａ）を順次設置した。
温度制御：
流路（Ｉ）〜（Ｖ）、合流部Ｍ１及びＭ２のすべてを、１０℃に設定した水中に浸漬した。
流路（Ｉ）〜（Ｖ）、合流部Ｍ１及びＭ２のすべてを、１０℃に設定した水中に浸漬した。
流路（Ｉ）〜（Ｖ）：
いずれも、外径１／１６インチ、内径１．０ｍｍのＳＵＳ３１６チューブを用いた。各流路の長さは下記の通りとした。
流路（Ｉ）：０．５ｍ
流路（II）：０．５ｍ
流路（III）：０．５ｍ
流路（IV）：１．０ｍ
流路（Ｖ）：１．０ｍ
いずれも、外径１／１６インチ、内径１．０ｍｍのＳＵＳ３１６チューブを用いた。各流路の長さは下記の通りとした。
流路（Ｉ）：０．５ｍ
流路（II）：０．５ｍ
流路（III）：０．５ｍ
流路（IV）：１．０ｍ
流路（Ｖ）：１．０ｍ
合流部（Ｍ１、Ｍ２）（Ｔ字型コネクター）：
２つのＴ字型コネクター（Ｍ１、Ｍ２）として、内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサーを用いた。
２つのＴ字型コネクター（Ｍ１、Ｍ２）として、内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳＴ型ミキサーを用いた。
トリホスゲン溶液：
トリホスゲンを塩化メチレンに溶解してなるトリホスゲン溶液（トリホスゲン濃度：０．０６６１Ｍ）を調製した。
トリホスゲンを塩化メチレンに溶解してなるトリホスゲン溶液（トリホスゲン濃度：０．０６６１Ｍ）を調製した。
第三級アミン溶液：
Ｎ−（２−エチルヘキシル）モルホリンを塩化メチレンに溶解してなるＮ−（２−エチルヘキシル）モルホリン溶液（Ｎ−（２−エチルヘキシル）モルホリン濃度：０．５２９Ｍ）を調製した。
Ｎ−（２−エチルヘキシル）モルホリンを塩化メチレンに溶解してなるＮ−（２−エチルヘキシル）モルホリン溶液（Ｎ−（２−エチルヘキシル）モルホリン濃度：０．５２９Ｍ）を調製した。
活性水素含有化合物溶液：
フェネチルアミンを塩化メチレンに溶解してなるフェネチルアミン溶液（フェネチルアミン濃度：０．１３２Ｍ）を調製した。
フェネチルアミンを塩化メチレンに溶解してなるフェネチルアミン溶液（フェネチルアミン濃度：０．１３２Ｍ）を調製した。
送液条件：
トリホスゲン溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
第三級アミン溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
活性水素含有化合物溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
トリホスゲン溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
第三級アミン溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
活性水素含有化合物溶液：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
上記各溶液の溶媒の含水率を下表に示す。
反応生成物（イソシアネート化合物）の純度：
流路（Ｖ）の出口（最下流）から反応液を採取し、反応溶媒（実施例１は塩化メチレン）で５００倍に希釈し、希釈した試料をガスクロマトグラフィーにより下記条件で分析し、純度を測定した。結果を下表に示す。下表中「＞９７」は９７質量％を越える純度であることを意味し、「＜１０」は１０質量％未満の純度であることを意味する。
−分析条件−
測定機器：ＧＣ−３２００（ジーエルサイエンス社製）
カラム：ＡＰＳ−１０００（Teflon ３φ×６ｍ、ジーエルサイエンス社製）
カラム温度：２５０℃
キャリアガス：水素（水素ガス発生装置：ＨＧ２６０Ｂ、ジーエルサイエンス社製）
注入量：１μＬ
結果を下表に示す。
なお、下表中の不純物のカラムには、ホスゲンと第三級アミンとの反応により生じた４級塩経由の副生成物の割合（質量％）を「不純物（質量％）」として示す。この割合は、反応後の反応液中の全固形分に占める上記副生成物の割合である。
流路（Ｖ）の出口（最下流）から反応液を採取し、反応溶媒（実施例１は塩化メチレン）で５００倍に希釈し、希釈した試料をガスクロマトグラフィーにより下記条件で分析し、純度を測定した。結果を下表に示す。下表中「＞９７」は９７質量％を越える純度であることを意味し、「＜１０」は１０質量％未満の純度であることを意味する。
−分析条件−
測定機器：ＧＣ−３２００（ジーエルサイエンス社製）
カラム：ＡＰＳ−１０００（Teflon ３φ×６ｍ、ジーエルサイエンス社製）
カラム温度：２５０℃
キャリアガス：水素（水素ガス発生装置：ＨＧ２６０Ｂ、ジーエルサイエンス社製）
注入量：１μＬ
結果を下表に示す。
なお、下表中の不純物のカラムには、ホスゲンと第三級アミンとの反応により生じた４級塩経由の副生成物の割合（質量％）を「不純物（質量％）」として示す。この割合は、反応後の反応液中の全固形分に占める上記副生成物の割合である。
流路の閉塞の評価：
第三級アミン溶液導入口（ｉＢ）と合流部（Ｍ２）との流路の途中（すなわち流路（II）内）に圧力計を設置し、送液が安定し且つ反応が定常状態となった１時間経過後の圧力が０．０５ＭＰａ未満の場合を評価「Ａ」、０．０５ＭＰａ以上０．１ＭＰａ未満の場合を評価「Ｂ」、０．１ＭＰａ以上の場合を評価「Ｃ」とした。結果を下表に示す。
第三級アミン溶液導入口（ｉＢ）と合流部（Ｍ２）との流路の途中（すなわち流路（II）内）に圧力計を設置し、送液が安定し且つ反応が定常状態となった１時間経過後の圧力が０．０５ＭＰａ未満の場合を評価「Ａ」、０．０５ＭＰａ以上０．１ＭＰａ未満の場合を評価「Ｂ」、０．１ＭＰａ以上の場合を評価「Ｃ」とした。結果を下表に示す。
［実施例２〜３２、比較例１〜５］
フロー式反応システム（図１又は２に示したシステム）、溶媒、及び第三級アミン（番号１〜２８と第三級アミンの化学構造との対応は上記の通りである。下表中、第三級アミン「２９」はトリ−ｎ−ブチルアミンであり、「３０」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。）の種類を下表に示す通りとしたこと以外は、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。結果を下表に示す。
フロー式反応システム（図１又は２に示したシステム）、溶媒、及び第三級アミン（番号１〜２８と第三級アミンの化学構造との対応は上記の通りである。下表中、第三級アミン「２９」はトリ−ｎ−ブチルアミンであり、「３０」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。）の種類を下表に示す通りとしたこと以外は、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。結果を下表に示す。
図２のフロー式反応システム（２００）において、流路（Ｉ）〜（III）及び（Ｖ）として、いずれも外径１／１６インチ、内径１．０ｍｍのＳＵＳ３１６チューブを用いた。
図２のフロー式反応システム（２００）において、流路（Ｉ）〜（III）の長さはいずれも０．５ｍ、流路（Ｖ）の長さは１．０ｍとした。また、合流部（Ｍ１）を構成する十字型コネクターとして、内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳクロスミキサーを用いた。
図２のフロー式反応システム（２００）において、流路（Ｉ）〜（III）の長さはいずれも０．５ｍ、流路（Ｖ）の長さは１．０ｍとした。また、合流部（Ｍ１）を構成する十字型コネクターとして、内径０．５ｍｍのＩＤＥＸ社製ＳＵＳクロスミキサーを用いた。
上記表１に示されるように、反応溶媒として水分量の多い有機溶媒を用いた場合、目的の反応生成物の純度は大きく低下し、４級塩経由の副生成物も生成量も多かった（比較例１）。また、第三級アミンとして、環状構造を有さずに鎖状置換基のみを有するものを用いた場合にも、目的の反応生成物の純度は５５質量％にも満たず、逆に４級塩経由の副生成物の量が多くなった（比較例２〜５）。
これに対し、本発明のフロー式反応を適用した場合には、目的の反応生成物の純度を格段に高めることができ、４級塩経由の副生成物の生成を効果的に抑制できることがわかった（実施例１〜３２）。また、実施例１〜３２では流路の閉塞も抑制できた。つまり、本発明で規定する第三級アミンはトリホスゲンからホスゲンへの変換触媒として十分に機能し、かつ、有機溶媒に対する高溶解性の中和剤としても優れた特性を有することがわかる。
これに対し、本発明のフロー式反応を適用した場合には、目的の反応生成物の純度を格段に高めることができ、４級塩経由の副生成物の生成を効果的に抑制できることがわかった（実施例１〜３２）。また、実施例１〜３２では流路の閉塞も抑制できた。つまり、本発明で規定する第三級アミンはトリホスゲンからホスゲンへの変換触媒として十分に機能し、かつ、有機溶媒に対する高溶解性の中和剤としても優れた特性を有することがわかる。
流路の経時的な閉塞の評価：
［実施例３３〜４８］
図１に示すフロー式反応システムを用いて、使用する活性水素含有化合物を下表記載の第一級アミンとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。１時間連続して反応を実施して、反応生成物の純度、４級塩経由の副生成物（不純物）の量、及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
［実施例３３〜４８］
図１に示すフロー式反応システムを用いて、使用する活性水素含有化合物を下表記載の第一級アミンとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施した。１時間連続して反応を実施して、反応生成物の純度、４級塩経由の副生成物（不純物）の量、及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
［実施例４９〜５２］
図１に示すフロー式反応システムを用いて、使用する活性水素含有化合物を下表記載のアルコールとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施し、カーボネート化合物を得た。１時間連続して反応を実施して、反応生成物の純度、４級塩経由の副生成物（不純物）の量、及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
図１に示すフロー式反応システムを用いて、使用する活性水素含有化合物を下表記載のアルコールとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施し、カーボネート化合物を得た。１時間連続して反応を実施して、反応生成物の純度、４級塩経由の副生成物（不純物）の量、及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
［実施例５３〜５９］
図１に示すフロー式反応システムを用いて、使用する活性水素含有化合物を下表記載の第二級アミンとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施し、カルバモイルクロリドを得た。１時間連続して反応を実施して、反応生成物の純度、４級塩経由の副生成物（不純物）の量、及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
図１に示すフロー式反応システムを用いて、使用する活性水素含有化合物を下表記載の第二級アミンとして、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施し、カルバモイルクロリドを得た。１時間連続して反応を実施して、反応生成物の純度、４級塩経由の副生成物（不純物）の量、及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
［実施例６０〜６２］
図１に示すフロー式反応システムを用いて、使用する活性水素含有化合物を下表記載のアミノ酸として、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施し、アミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物を得た。１時間連続して反応を実施して、反応生成物の純度、４級塩経由の副生成物（不純物）の量、及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
図１に示すフロー式反応システムを用いて、使用する活性水素含有化合物を下表記載のアミノ酸として、実施例１と同様にしてフロー式反応を実施し、アミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物を得た。１時間連続して反応を実施して、反応生成物の純度、４級塩経由の副生成物（不純物）の量、及び経時的な閉塞の発生について調べた。閉塞の評価基準は上記と同じとした。結果を下表に示す。
本発明は、トリホスゲンからホスゲンを生じ、生じたホスゲンにより反応基質にカルボニル基を導入する一連の化学反応をフロー式反応により連続的に行った場合に、変換触媒として機能する第三級アミンとホスゲンとが副反応を生じやすく、これが目的の反応生成物の高純度化の妨げとなるという新たな知見に端を発し、この問題を特定構造の第三級アミンの適用により解決して完成された発明である。
本発明をその実施態様とともに説明したが、我々は特に指定しない限り我々の発明を説明のどの細部においても限定しようとするものではなく、添付の請求の範囲に示した発明の精神と範囲に反することなく幅広く解釈されるべきであると考える。
本願は、２０１９年８月２２日に日本国で特許出願された特願２０１９−１５２１１３に基づく優先権を主張するものであり、これはここに参照してその内容を本明細書の記載の一部として取り込む。
１００、２００ フロー式反応システム
ｉＡ トリホスゲン溶液導入口
ｉＢ 第三級アミン溶液導入口
ｉＣ 活性水素含有化合物溶液導入口
Ｉ 導入口ｉＡを備えた流路
II 導入口ｉＢを備えた流路
III 導入口ｉＣを備えた流路
IV 反応流路（トリホスゲンのホスゲンへの変換）
Ｖ 反応流路（カルボニル基導入反応）
Ｍ１、Ｍ２ 合流部
ｉＡ トリホスゲン溶液導入口
ｉＢ 第三級アミン溶液導入口
ｉＣ 活性水素含有化合物溶液導入口
Ｉ 導入口ｉＡを備えた流路
II 導入口ｉＢを備えた流路
III 導入口ｉＣを備えた流路
IV 反応流路（トリホスゲンのホスゲンへの変換）
Ｖ 反応流路（カルボニル基導入反応）
Ｍ１、Ｍ２ 合流部
Claims (16)
- フロー式反応によるカルボニル化合物の製造方法であって、
トリホスゲン溶液と第三級アミン溶液と活性水素含有化合物溶液とをそれぞれ異なる流路に導入して各溶液を各流路内に流通させ、各流路内を流通する各溶液を同時に又は順次に合流してホスゲンと活性水素含有化合物との反応を生じ、該合流液中にカルボニル化合物を得ることを含み、
前記各溶液の溶媒として非水有機溶媒を用い、前記第三級アミンとして環状構造を有する化合物を用いる、カルボニル化合物の製造方法。 - 前記非水有機溶媒の含水率が１０００ｐｐｍ以下である、請求項１に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記第三級アミンが炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数３〜４０のシクロアルキル基、炭素数１〜４０のアルコキシ基、及び炭素数２〜４０のポリエーテル基の少なくとも１種の基を有する、請求項１又は２に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記第三級アミンが炭素数２〜３０のアルキル基を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記第三級アミンが分岐状アルキル基を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記第三級アミンが脂環構造を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記第三級アミンが、環構成原子として窒素原子を有する複素環構造を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記第三級アミンが酸素原子を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記第三級アミンがモルホリン環構造を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記第三級アミンが、環構成原子として窒素原子を有する芳香族複素環構造を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記第三級アミンがピリジン環構造を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記トリホスゲン溶液と前記第三級アミン溶液とを合流してホスゲン溶液を生じ、該ホスゲン溶液と前記活性水素含有化合物溶液とを合流して合流液中にカルボニル化合物を得る、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記活性水素含有化合物が、第一級アミン、第二級アミン、アルコール、チオール、カルボン酸、及びアミノ酸の少なくとも１種である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- 前記活性水素含有化合物が第一級アミンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のカルボニル化合物の製造方法。
- カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、第三級アミン溶液を導入する第２流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第３流路と、第１流路と第２流路とが合流する第１合流部と、第１合流部の下流に接続された第４流路と、第４流路と第３流路とが合流する第２合流部と、第２合流部の下流に接続された反応管とを有し、
前記各溶液の溶媒が非水有機溶媒であり、前記第三級アミンが環状構造を有する、フロー式反応システム。 - カルボニル化合物を製造するフロー式反応システムであって、
トリホスゲン溶液を導入する第１流路と、第三級アミン溶液を導入する第２流路と、活性水素含有化合物溶液を導入する第３流路と、第１流路と第２流路と第３流路とが合流する合流部と、該合流部の下流に接続された反応管とを有し、
前記各溶液の溶媒が非水有機溶媒であり、前記第三級アミンが環状構造を有する、フロー式反応システム。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005047875A (ja) * | 2003-07-31 | 2005-02-24 | Asahi Glass Co Ltd | ビス（ω−ヒドロジフルオロアルキル）カーボネートの製造方法、および非水系電解液 |
| JP2011026308A (ja) * | 2009-06-26 | 2011-02-10 | Chuo Kaseihin Kk | ビスクロロホーメート化合物の製造方法、低量体数ポリカーボネートオリゴマー、及びビスクロロホーメート化合物含有溶液 |
| WO2018016376A1 (ja) * | 2016-07-21 | 2018-01-25 | 株式会社カネカ | 有機化合物の製造方法 |
| WO2018016377A1 (ja) * | 2016-07-21 | 2018-01-25 | 株式会社カネカ | クロロフォーメート化合物の製造法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8344092B2 (en) * | 2009-06-26 | 2013-01-01 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Method for producing bischloroformate compound, polycarbonate oligomer having small number of monomers and solution containing bischloroformate compound |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005047875A (ja) * | 2003-07-31 | 2005-02-24 | Asahi Glass Co Ltd | ビス（ω−ヒドロジフルオロアルキル）カーボネートの製造方法、および非水系電解液 |
| JP2011026308A (ja) * | 2009-06-26 | 2011-02-10 | Chuo Kaseihin Kk | ビスクロロホーメート化合物の製造方法、低量体数ポリカーボネートオリゴマー、及びビスクロロホーメート化合物含有溶液 |
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