CN109563020A - 氯甲酸酯化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供安全并且以高收率大量生产氯甲酸酯化合物的方法。氯甲酸酯化合物通过使三光气的溶液、胺、醇化合物在流式反应器中混合、反应来制造。或者通过使胺及醇化合物的溶液与三光气的溶液在流式反应器中混合、反应来制造。上述胺优选为三丁胺，上述胺的用量相对于上述醇化合物优选为0.8～3当量。

Description

氯甲酸酯化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及使用了流式反应器的氯甲酸酯化合物的制造方法。
背景技术
氯甲酸酯化合物由于其反应性高，因此作为医药品、农药等的原料、中间体非常有用，期望开发能够以高收率、低成本、并且安全地合成该化合物的制造方法。作为制造氯甲酸酯化合物的方法，通常为在间歇式反应罐中使光气气体、或由二光气、三光气在体系中产生的光气与醇化合物反应的方法。具体而言，已知有通过在间歇式反应罐中使光气气体溶解于四氢呋喃后，加入9-芴甲醇来制造对应的氯甲酸-9-芴甲酯的方法(专利文献1)。或者，还已知有在间歇式反应罐中使光气气体溶解于二氯甲烷后添加三丁基膦和9-芴甲醇来制造对应的氯甲酸-9-芴甲酯的方法(专利文献2)。另外，还已知有如下方法：在间歇式反应罐中制备三光气的二氯甲烷、或氯仿溶液，向其中添加二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、或吡啶等胺，由此在体系内产生光气，使其与9-芴甲醇反应来制造氯甲酸-9-芴甲酯(专利文献3、4)。进而还已知先将光气或三光气与醇混合、用氮气将剩余的光气赶出后，使得到的混合液与胺反应，从而制造氯甲酸烷基酯(专利文献5)。对于该专利文献5的方法那样先将光气和醇混合后赶出剩余的光气气体的方法而言，由于光气的理论用量与醇等摩尔，因此在产生的胺盐酸盐的理论量也能够减少至与醇等摩尔的方面是有益的，但有光气气体被放出到体系外的危险。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平2-96551号公报
专利文献2：日本特开平2-129151号公报
专利文献3：中国专利第103408427号公报
专利文献4：中国专利第101245001号公报
专利文献5：日本特开2012-67030号公报
专利文献6：日本特开2011-6367号公报
发明内容
发明所要解决的问题
但是，工业上实施这些制法的情况下，需要在反应罐内大量保持极其剧毒的光气气体，是非常危险的。另外，在体系中产生光气的情况下也同样，控制产生速度的操作烦杂，也有失控的危险。另外，进一步赶出剩余的光气气体也是危险的。因此为了安全地实施制造，需要充分实施了光气泄漏对策的特殊设备，设备成本增加。
另外，作为与间歇式不同的反应方式，已知有流动(连续生产)方式。作为以流动(连续生产)方式制造氯甲酸酯化合物的例子，已知有使包含氢氧化钠及氢氧化钾的水溶液和1,1-双-(4-羟基苯基)环己烷的混合溶液与将光气气体溶解于二氯甲烷而成的溶液在微细流路内连续混合、反应来制造对应的双氯甲酸酯化合物的方法(专利文献6)。但是，该方法中也需要事先将光气气体溶解于有机溶剂的操作，因此危险性没有变化。
因此，本发明的目的在于，提供安全并且以高收率大量生产作为医药品、农药等的原料、中间体有用的氯甲酸酯化合物。
解决问题的方法
本发明人等为了解决上述问题而进行了深入研究，结果发现，如果使作为毒性低的化合物的三光气事先溶解，则与使光气气体溶解的情况不同，可以安全地事先进行操作而没有光气泄漏的担心；以及、若将这样操作而溶解的三光气与包含与其分别制备的胺及醇化合物的溶液在流式反应器中混合及反应，则在三光气与胺接触而产生光气时，该光气被醇化合物迅速消耗，能够稳定地防止毒性高的光气在反应液中的浓度上升(即保持光气的泄漏风险较低)并实施反应，从而完成了本发明。另外，本发明的制造方法在如下方面也具有优点：不需要特殊的光气气体产生装置，进而也不需要洗涤器等废气处理设备；流式反应器系统通常节省空间，因此覆盖整体等的安全对策也容易，即使万一光气泄漏，也能够将受害抑制为最小限，能够大幅提高操作者的安全性；而且，不需要剩余光气的赶出。
即，本发明如下所述。
[1]一种氯甲酸酯化合物的制造方法，其包括：使胺及醇化合物的溶液与三光气的溶液在流式反应器中混合、反应。
[2]根据上述[1]所述的制造方法，其中，上述胺为三丁胺。
[3]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，上述胺的用量相对于上述醇化合物为0.8～3当量。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，上述溶液为芳香族烃系溶剂或醚系溶剂的溶液。
[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，上述溶液为甲苯或四氢呋喃的溶液。
[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，上述三光气的用量相对于上述醇化合物为0.3～1当量。
[7]根据上述[1]～[6]中任一项所述的制造方法，其中，上述流式反应器的流路的截面积为10mm2～30cm2。
[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的制造方法，其中，上述流式反应器的流路内的反应温度为60℃以下。
[9]根据上述[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，上述流式反应器的流路内的滞留时间为10分钟以内。
发明的效果
根据本发明，能够安全并且以高收率大量生产作为医药品、农药等的原料、中间体有用的氯甲酸酯化合物。
具体实施方式
本发明中，通过使作为毒性低的化合物的三光气的溶液与包含胺(以下，也称为胺化合物)及醇化合物的溶液在流式反应器中混合、反应来制造氯甲酸酯化合物。若用第1溶剂将三光气制成溶液，则与使光气气体溶解的情况不同，能够安全地进行溶解操作。另外，由于使三光气与包含胺化合物及醇化合物的溶液在流式反应器中混合及反应，因此三光气与胺化合物接触而产生光气时，在微小空间内、该光气被醇化合物迅速消耗，可以防止光气的蓄积，保持安全性，并且能够制造目标物。
对于上述三光气而言，其1分子相当于3分子的光气。因此，其用量相对于醇化合物的醇羟基1摩尔例如为0.3摩尔以上、优选为0.35摩尔以上，例如为10摩尔以下、优选为5摩尔以下、更优选为2摩尔以下、进一步优选为1摩尔以下、特别优选为0.8摩尔以下。另外，以当量表现时，三光气的用量相对于醇化合物例如为0.3当量以上、优选为0.35当量以上且10当量以下、优选为5当量以下、更优选为2当量以下、进一步优选为1当量以下、特别优选为0.8当量以下。
作为上述第1溶剂，只要将三光气溶解并且不参与反应，就没有特别限定，例如，可列举出正己烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃系溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚(MTBE)、4-甲基四氢吡喃、1,4-二烷、环戊基甲基醚(CPME)等醚系溶剂；二氯甲烷、氯仿、1,1,1-三氯乙烷、氯苯等卤素系溶剂；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂；乙腈、丙腈、丁腈等腈系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺系溶剂等。需要说明的是，这些溶剂可以单独使用也可以组合使用2种以上，对混合比率没有特别限制。更优选为苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚(MTBE)、环戊基甲基醚(CPME)等醚系溶剂，进一步优选为甲苯、或四氢呋喃(THF)。
对于第1溶剂的量而言，可以在可将三光气溶解、并且在与胺化合物及醇化合物的反应中、产物不析出的范围内进行适宜设定，相对于三光气1质量份，例如为0.8质量份以上、优选为3质量份以上、更优选为5质量份以上，例如为200质量份以下、优选为100质量份以下、更优选为70质量份以下。
上述胺化合物优选为叔胺，具体而言，例如可列举出三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三辛胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二甲基乙基胺、二环己基甲基胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、喹啉、咪唑、N-甲基咪唑等。需要说明的是，这些胺可以单独使用也可以组合使用2种以上，混合的情况下，对其混合比率没有限制。优选为三丙胺、三丁胺、三己胺、三辛胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、N-甲基咪唑等叔胺，更优选为三烷基胺。从反应性优异、并且胺盐酸盐不易析出的方面出发，优选叔胺(特别是非环状的三烷基胺)。
由三光气和胺化合物在体系中产生光气并使生成的光气与醇化合物反应来制造氯甲酸酯的方法不能避免在反应进行的同时生成副产物胺盐酸盐。该胺的盐酸盐通常在有机溶剂中的溶解性低，从溶液中析出，反应液通常成为浆料。流式反应器最大的缺点是，反应液呈浆料的情况下，有时线路闭塞，使液体变得不流动。为了将本反应应用于流式反应器，理想是不使固体成分从反应液中析出。适当地组合上述胺和溶剂时，也能够防止该线路闭塞，因而优选。另外，一些胺与溶剂的组合能够抑制胺盐酸盐从反应液析出，并且对氯甲酸酯化收率的提高也有贡献，因而进一步优选。
若着眼于胺盐酸盐的析出难度，则特别优选碳原子数9～40的三烷基胺。三烷基胺的碳原子数优选为10以上、更优选为12以上、优选为30以下、更优选为24以下。优选的三烷基胺为三丙胺、三丁胺、三己胺、或三辛胺，最优选为三丁胺。
胺化合物的用量相对于醇化合物的醇羟基1摩尔例如为0.1摩尔以上、优选为0.5摩尔以上、更优选为0.8摩尔以上、进一步优选为1.3摩尔以上，例如为10摩尔以下、优选为5摩尔以下、更优选为3摩尔以下、进一步优选为2摩尔以下。若以当量表现来限定，则胺化合物的用量相对于醇化合物为0.1当量以上、优选为0.5当量以上、更优选为0.8当量以上、进一步优选为1.3当量以上，例如为10当量以下、优选为5当量以下、更优选为3当量以下、进一步优选为2当量以下。
另外，胺化合物的用量相对于三光气1摩尔为0.1摩尔以上、优选为1摩尔以上、更优选为1.5摩尔以上，进而可以为3摩尔以上，例如为10摩尔以下，更优选为6摩尔以下、更优选为4摩尔以下。若胺化合物的量过多，则胺盐酸盐的生成量变多、发生析出的可能性变高，另外，从后处理的方面出发不优选。若胺化合物的量过少，则光气的产生变慢，在反应进行的方面不优选。
上述醇化合物只要具有在碳原子上键合有羟基的结构，就没有特别限定，例如，可以为在非芳香族性烃基上键合有羟基的化合物，也可以为具有酚羟基的化合物。另外，可列举出伯醇类、仲醇类、叔醇类、苯酚类等分子内具有1个羟基的化合物；二醇类、儿茶酚类等分子内具有2个羟基的化合物；三醇类、苯三醇类等分子内具有3个羟基的化合物；糖类、核酸类等分子内具有4个以上羟基的化合物。此外，醇化合物可以为光学活性体。
作为上述醇化合物，具体而言，可列举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、辛醇、正十二烷醇、正十八烷醇、9-芴甲醇、L-薄荷醇、环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、环丙基甲醇、2,2,2-三氟乙醇、4,4,4-三氟丁醇、2-甲氧基乙醇、2-苯乙醇、烯丙醇、5-己烯醇、1-金刚烷醇、2-金刚烷醇、苯甲醇、1-苯乙醇、羟基乙酸甲酯、L-乳酸甲酯、L-苹果酸二甲酯、N-(叔丁氧基羰基)-L-氨基丙醇、N-(苄氧基羰基)-L-苯基氨基丙醇、N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸甲酯、(S)-扁桃酸乙酯、2-羟基丙腈、N-苄基-3-吡咯烷醇、N-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶醇、5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-甲醇、L-氨基丙醇、环氧丙醇、(R)-3-奎宁环醇、(S)-3-羟基丁酸甲酯、(S)-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯、反式-N-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-脯氨酸甲酯、乙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,2-环戊二醇、1.2-环己二醇、1,4-环己二醇、L-酒石酸二甲酯、1,1-双-(4-羟基二苯基)环己烷、1,3,5-环己三醇、苯酚、1-萘酚、1,2-儿茶酚、甘油、1,3,5-苯三醇、聚乙二醇、葡萄糖、果糖、海藻糖、木糖醇、抗坏血酸、纤维素、胸腺嘧啶、尿嘧啶等。优选为9-芴甲醇、L-薄荷醇、或苯酚，进一步优选为9-芴甲醇或L-薄荷醇。
理想的是，将上述胺化合物及醇化合物溶解于第2溶剂等中，成为溶液，在流式反应器中与三光气的溶液混合。作为第2溶剂，可以使用与上述第1溶剂同样范围的溶剂。第2溶剂的优选的例子也与上述第1溶剂同样。第1溶剂与第2溶剂可以相同，也可以不同。
第2溶剂的量可以在可将胺化合物及醇化合物这两者溶解的范围内设定，具体而言，相对于醇化合物100重量份，例如为10重量份以上、优选为50重量份以上、更优选为100重量份以上，例如为1000重量份以下、优选为500重量份以下、更优选为200重量份以下。
第1溶剂及第2溶剂的总量可以在可将胺盐酸盐、氯甲酸酯化合物溶解的范围内适宜设定。特别是由于胺盐酸盐容易析出，因此实际上是对作为该盐的生成量的标准的胺化合物与第1及第2溶剂的总量的关系进行限定。胺化合物与第1及第2溶剂的总量的重量比(前者/后者)例如为1/100以上、优选为2/100以上、更优选为2.5/100以上，例如为100/100以下、优选为60/100以下、更优选为40/100以下。
需要说明的是，本发明中，根据需要，可以共存有除上述第1及第2溶剂中示例出的溶剂以外的溶剂(第3溶剂)。全部溶剂中的第3溶剂的浓度例如为10重量％以下、优选为5重量％以下、更优选为1重量％以下。
本发明中，在流式反应器中实施上述反应。流式反应器为具有2个以上原料供给口、将供给的原料混合的混合部、流通混合液的反应器部(管反应部分、有时也称为滞留线等)的装置。上述反应器部具有微小的流通管成为线圈结构、成为在平板状的板上刻有微小的流路的结构、成为这些平板板以层叠状重叠而成的结构等各种形状，反应器部在混合液流通期间进行反应。需要说明的是，微反应器、旋风型反应器、层叠型的微流体芯片均包含在本发明的流式反应器中。此处，作为上述原料，以液体(包含溶液)的形态供给，送液通常使用隔膜泵、注射泵、柱塞泵等泵来进行。另外，原料供给口、混合部、及反应器部液密地连接。
上述包含三光气的溶液、胺化合物(可以为含有胺化合物的溶液)、及醇化合物(可以为含有醇化合物的溶液)均以液体形态从上述原料供给口向混合部供给。包含三光气的溶液、胺化合物、及醇化合物均可以从各自的供给口供给。另外，也可以预先制备包含胺化合物、醇化合物和溶剂的混合溶液，将该混合液和包含三光气的溶液从各自的供给口供给。根据这些供给顺序，与预先制备包含三光气和胺化合物的混合液、预先制备包含三光气和醇化合物的混合液的情况相比，能够抑制光气浓度上升，是安全的。
混合部可以使用公知的混合器，作为流入系统为2个、流出路为1的混合器，例如，可以使用T字型混合器(包含T字管)、Y字型混合器(包含Y字管)，另外，作为混合部(混合器)，也可以使用流入系统为3个以上的混合器。这些混合部(混合器)可以为静态型混合器、螺旋型混合器。
混合部(混合器)的数量根据1个混合部所具有的流入路径系统数量和原料供给口数量来适宜设定。例如，存在3个原料供给口、将包含三光气的溶液、胺化合物(可以为含有胺化合物的溶液)、及醇化合物(可以为含有醇化合物的溶液)分别给液的情况下，可以准备2个混合部，在最初的混合部将胺化合物和醇化合物混合，在下一个混合部将胺/醇混合液和包含三光气的溶液混合(第1方法)。另外，存在2个原料供给口、使用1个流入系统为2个的混合器的情况下，可以先预制备上述胺/醇混合液，将该预制备液和包含三光气的溶液分别从原料供给口导入并在混合部混合(第2方法)。根据第1方法及第2方法，三光气与胺化合物接触而产生光气时，由于共存有醇化合物，因此光气立即与醇化合物反应从而防止其蓄积，能够在微小空间内安全地进行反应。
将上述混合部中制备的混合液供给至反应器部，在该反应器部流通期间进行反应。在混合液在反应器部流通期间进行反应。混合部及反应器部的流路的截面积例如为10μm2以上、优选为1mm2以上、更优选为10mm2以上，例如为300cm2以下、优选为70cm2以下、更优选为30cm2以下。
本反应中，根据反应器部(滞留线)的长度和流速来控制反应时间。反应器部的长度例如为1cm以上、优选为10cm以上、进一步优选为1m以上，例如为500m以下、优选为300m以下、进一步优选为100m以下。流速例如为0.01mL/分以上、优选为0.1mL/分以上、进一步优选为0.5mL/分以上，例如为30L/分以下、优选为20L/分以下、进一步优选为10L/分以下。另外，线速度例如为0.005m/分以上、优选为0.05m/分以上、进一步优选为0.5m/分以上，例如为180m/分以下、优选为120m/分以下、进一步优选为60m/分以下。反应时间(滞留时间)例如为30分钟以内、优选为20分钟以内、进一步优选为15分钟以内、最优选为10分钟以内，例如为5分钟以上、优选为3分钟以上、进一步优选为1分钟以上。
反应温度在溶剂的沸点以下且凝固点以上的范围内进行设定，例如为100℃以下、优选为60℃以下，进一步优选为40℃以下，例如为-50℃以上、优选为-30℃以上、进一步优选为-10℃以上，可以为20℃以上。以间歇式进行该氯甲酸酯化反应的情况下，通常对于光气产生时的反应温度而言，从安全上的观点出发，必须在光气的沸点(8℃)以下来实施，使用流式反应器的情况下，由于能够在封闭的微小空间内实施反应，因此即使在20～60℃(特别是20～40℃)附近也能够安全地实施反应，有助于节能。需要说明的是，混合部及比其更靠近上游侧的温度也可以适宜设定，例如，可以设为与反应温度同等的温度。另外，为了提高除热效率，也可以设为比反应温度低。
对混合部及反应器部的材质没有特别限制，根据耐溶剂性、耐压性、耐热性等要求适宜选择即可。例如，可以使用不锈钢、哈斯特洛伊合金、钛、铜、镍、铝等金属、玻璃、陶瓷、PEEK树脂、有机硅树脂、氟树脂等树脂。
从反应器部流出的反应液根据需要适当地进行后处理。例如，可以将反应液在包含氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等酸的水溶液中猝灭后，根据需要添加乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂来提取目标物。猝灭中使用的酸性水溶液的用量没有特别限制，通常相对于上述醇化合物1重量份，下限为0.1重量份以上、优选为0.5重量份以上、更优选为1重量份以上，上限为100重量份以下、优选为50重量份以下、更优选为20重量份以下。需要说明的是，可以根据需要加入乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂，在水-有机溶剂的2层体系中实施猝灭。也可以根据需要进一步用酸性水、无机盐水、或水对提取液进行清洗。若通过减压加热等操作从得到的提取液中将反应溶剂及提取溶剂蒸馏除去，则得到目标物。
这样得到的目标物具有能够用于后续工序的充分的纯度，出于进一步提高纯度的目的，可以通过晶析、分馏、柱色谱法等通常的纯化方法进一步提高纯度。
本申请主张基于2016年7月21日申请的日本专利申请第2016-143647号的优先权的利益。本申请中援引2016年7月21日申请的日本专利申请第2016-143647号的说明书的全部内容用于参考。
实施例
以下，举出实施例更具体地对本发明进行说明，但本发明当然不受下述实施例的限制，当然也可以在可适合于前述/后述的主旨的范围内适当地加以变更来实施，它们均包含在本发明的技术的范围中。
参考例1
将下述表1所示的各种胺1g加入至下述表1所示的各溶剂10mL中，制备浓度10％(重量/容量)溶液。向该溶液中添加盐酸的正丙醇溶液(盐酸浓度34重量％)直至变为1.1当量(＝氯化氢的摩尔量/胺的摩尔量)为止，在室温下搅拌1小时。搅拌后，目视确认有无固体析出。表中，○是指未析出固体，×是指析出了固体。
※1：使用胺
三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、三丙胺(TPA)、三丁胺(TBA)、三辛基胺(TOA)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、2,6-二甲基吡啶(LTD)
※2：使用溶剂
四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸异丙基(IPRA)、丙酮(ACE)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(AN)、甲苯(Tol)、二氯甲烷(DCM)
(1)氯甲酸-9-芴甲酯的制造
[化学式1]
以下的实施例1～5、比较例1～2及参考例2中，由9-芴甲醇和三光气制造氯甲酸-9-芴甲酯，通过HPLC法对产物进行定量，算出收率。HPLC条件如下。
柱：DAICEL CHIRALPAC IA(250×4.6mm)
流动相：己烷/乙醇＝85/15(体积比)
流速：1.0ml/分
检测波长：UV254nm
柱温：30℃
保留时间：氯甲酸-9-芴甲酯；4.4分钟、9-芴甲醇；5.8分钟
实施例1
在三光气0.61g中放入甲苯25.49g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三丁胺1.42g和9-芴甲醇1.00g中放入甲苯22.81g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入至0℃的恒温浴后，对A液及B液分别以2ml/分的速度(线速度127cm/分)用隔膜泵(KNF公司制造)进行送液，用T字混合器混合，在滞留线内流通1分钟，使其反应。反应液在装入至烧瓶的13％磷酸水34.85g中在搅拌下猝灭，分液后，获得了含有氯甲酸-9-芴甲酯1.19g的有机层66.24g(收率90％)。需要说明的是，在反应中未析出结晶，反应液为透明的溶液。
实施例2
在三光气0.61g中放入甲苯25.49g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三丁胺1.42g和9-芴甲醇1.00g中放入甲苯22.81g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入至0℃的恒温浴后，对A液及B液分别以2ml/分的速度(线速度127cm/分)用隔膜泵(KNF公司制造)进行送液，用T字混合器混合，在滞留线内流通4分钟，使其反应。反应液在装入至烧瓶的13％磷酸水34.85g中在搅拌下猝灭，分液后，获得了含有氯甲酸-9-芴甲酯1.29g的有机层71.85g(收率98％)。需要说明的是，在反应中未析出结晶，反应液为透明的溶液。
实施例3
在三光气0.91g中放入甲苯14.00g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三丁胺2.12g和9-芴甲醇1.50g中放入11.50g的THF，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入至30℃的恒温浴后，对A液及B液分别以2ml/分的速度(线速度127cm/分)用隔膜泵(KNF公司制造)进行送液，用T字混合器混合，在滞留线内流通2分钟，使其反应。反应液在装入至烧瓶中的13％磷酸水52.28g中在搅拌下猝灭，分液后，获得了含有氯甲酸-9-芴甲酯1.77g的有机层35.48g(收率90％)。需要说明的是，在反应中未析出结晶，反应液为透明的溶液。
实施例4
在三光气1.36g中放入甲苯14.00g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三丁胺2.12g和9-芴甲醇1.50g中放入11.50g的THF，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入至30℃的恒温浴后，对A液及B液分别以2ml/分的速度(线速度127cm/分)用隔膜泵(KNF公司制造)进行送液，用T字混合器混合，在滞留线内流通2分钟，使其反应。反应液在装入至烧瓶中的13％磷酸水52.28g中在搅拌下猝灭，分液后，获得了含有氯甲酸-9-芴甲酯1.89g的有机层36.21g(收率96％)。需要说明的是，在反应中未析出结晶，反应液为透明的溶液。
实施例5
在三光气0.61g中放入甲苯24.81g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三丁胺1.42g和9-芴甲醇1.00g中放入甲苯22.81g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入至40℃的恒温浴后，对A液及B液分别以2ml/分的速度(线速度127cm/分)用隔膜泵(KNF公司制造)进行送液/混合，在滞留线内流通2分钟，使其反应。反应液在装入至烧瓶的13％磷酸水34.85g中在搅拌下猝灭，分液后，获得了含有氯甲酸-9-芴甲酯1.24g的有机层59.40g(收率94％)。需要说明的是，在反应中未析出结晶，反应液为透明的溶液。
比较例1
将三丁胺4.26g和甲苯35.03g放入4颈烧瓶中后，冷却至-5℃。接着，制备使三光气1.83g溶解于甲苯5.50g而成的溶液，将该三光气溶液在搅拌下、以保持内温-5℃的速度添加至4颈烧瓶内，进行了3小时的搅拌。然后，制备使9-芴甲醇3.00g溶解于甲苯105g而成的溶液，将该溶液在搅拌下、以保持内温-5℃的速度添加至4颈烧瓶内，进行了1小时的搅拌。搅拌后将上述反应液向13％的磷酸水104.55g中进行送液，猝灭后进行分液，获得了含有氯甲酸-9-芴甲酯2.36g的有机层154.33g(收率60％)。
比较例2
将三丁胺4.26g、9-芴甲醇3.00g和甲苯140.01g放入4颈烧瓶中溶解后，冷却至-5℃。接着，制备了使三光气1.83g溶解于甲苯5.50g而成的溶液，将该三光气溶液在搅拌下、以保持内温-5℃的速度添加至4颈烧瓶内，进行了3小时的搅拌。搅拌后，将上述反应液向13％的磷酸水104.55g中进行送液，猝灭后进行分液，获得了含有氯甲酸-9-芴甲酯3.06g的有机层156.04g(收率77％)。
参考例2
在烧瓶中放入三光气0.91g，向其中加入甲苯15g使其溶解。向该溶液中添加9-芴甲醇1.50g，在20℃下、搅拌2天。对搅拌2天后的反应液进行定量，结果得到了含有氯甲酸-9-芴甲酯0.49g的反应液(收率25％)。可知由于生成了反应物，三光气分解，在体系中产生了光气。
(2)氯甲酸L-薄荷酯的制造
[化学式2]
以下的实施例6中，由L-薄荷醇和三光气制造氯甲酸薄荷酯，通过HPLC法对产物进行定量，算出收率。HPLC条件如下。
柱：NACALAICOSMOSIL 5C18-AR-II(250×4.6mm)
流动相A：0.1％磷酸水
流动相B：乙腈
流速：1.0ml/分
检测波长：UV210nm
柱温：40℃
保留时间：氯甲酸薄荷酯；28.1分钟
梯度条件
实施例6
在三光气2.28g中放入甲苯20.26g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三丁胺5.34g和L-薄荷醇3.00g中放入甲苯12.00g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入至30℃的恒温浴后，对A液及B液分别以2ml/分的速度(线速度127cm/分)用隔膜泵(KNF公司制造)进行送液，用T字混合器混合后，在滞留线内流通1分钟，使其反应。反应液在装入至烧瓶中的13％磷酸水75.00g中在搅拌下猝灭，分液后，获得了含有氯甲酸薄荷酯4.15g的有机层58.32g(收率99％)。需要说明的是，在反应中未析出结晶，反应液为透明的溶液。
(3)氯甲酸苯酯的制造
[化学式3]
以下的实施例7中，由苯酚和三光气制造氯甲酸苯酯，通过HPLC法对产物进行定量，算出收率。HPLC条件如下。
柱：DAICEL CHIRALPACIA(250×4.6mm)
流动相：己烷/异丙醇＝97/3(体积比)
流速：1.0ml/分
检测波长：UV254nm
柱温：30℃
保留时间：氯甲酸苯酯；4.0分钟、苯酚；9.5分钟
实施例7
在三光气3.78g中放入甲苯21.70g，制成均匀溶液，作为A液。另外，在三丁胺8.86g和苯酚3.00g中放入甲苯12.00g，制成均匀溶液，作为B液。将T字混合器(内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入至20℃的恒温浴后，对A液及B液分别以2ml/分(线速度127cm/分)的速度、用隔膜泵(KNF公司制造)进行送液，用T字混合器混合后，在滞留线内流通1分钟，使其反应。反应液在装入至烧瓶中的13％磷酸水83.63g中在搅拌下猝灭，分液后，获得了含有氯甲酸苯酯2.89g的有机层60.36g(收率58％)。需要说明的是，在反应中未析出结晶，反应液为透明的溶液。

Claims (9)

1.一种氯甲酸酯化合物的制造方法，其包括：
使胺及醇化合物的溶液与三光气的溶液在流式反应器中混合、反应。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述胺为三丁胺。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述胺的用量相对于所述醇化合物为0.8～3当量。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，所述溶液为芳香族烃系溶剂或醚系溶剂的溶液。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，所述溶液为甲苯或四氢呋喃的溶液。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，所述三光气的用量相对于所述醇化合物为0.3～1当量。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，所述流式反应器的流路的截面积为10mm2～30cm2。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其中，所述流式反应器的流路内的反应温度为60℃以下。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，所述流式反应器的流路内的滞留时间为10分钟以内。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111051287A (zh) * 2017-09-08 2020-04-21 株式会社钟化 有机化合物的制造方法
CN113861027A (zh) * 2021-09-17 2021-12-31 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法
CN114174256A (zh) * 2019-08-22 2022-03-11 富士胶片株式会社 羰基化合物的制造方法及制造羰基化合物的流动式反应系统
CN114206824A (zh) * 2019-08-22 2022-03-18 富士胶片株式会社 羰基化合物的制造方法及制造羰基化合物的流动式反应系统

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030078449A1 (en) * 1999-03-30 2003-04-24 General Electric Co. Method and apparatus for preparing monofunctional aromatic chloroformates suitable for use as chainstopping agents
US20050065361A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Deshmukh Abdul Rakeeb Abdul Subhan Process for preparing alkyl/aryl chloroformates
CN101213166A (zh) * 2005-06-28 2008-07-02 通用电气公司 芳族氯甲酸酯的制备方法
CN101245001A (zh) * 2007-02-16 2008-08-20 宝山钢铁股份有限公司 氯代甲酸9-芴甲酯的合成方法
CN102775312A (zh) * 2012-08-13 2012-11-14 江苏华盛精化工股份有限公司 一种三氟甲基直链碳酸酯的制备方法
CN103408427A (zh) * 2013-07-17 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种关于9-芴甲基氯甲酸酯的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0296551A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Mitsubishi Gas Chem Co Inc クロロギ酸（９−フルオレニルメチル）の製法
JPH02129151A (ja) 1988-11-10 1990-05-17 Mitsubishi Gas Chem Co Inc クロロギ酸（９−フルオレニルメチル）の製造法
EP2351706B1 (en) 2008-08-28 2017-07-05 National University Corporation Nagoya University Method for producing graphene/sic composite material and graphene/sic composite material obtained by same
WO2010150888A1 (ja) * 2009-06-26 2010-12-29 出光興産株式会社 ビスクロロホーメート化合物の製造方法、低量体数ポリカーボネートオリゴマー、及びビスクロロホーメート化合物含有溶液
JP5897789B2 (ja) * 2009-06-26 2016-03-30 中央化成品株式会社 ビスクロロホーメート化合物の製造方法
JP5475345B2 (ja) * 2009-06-26 2014-04-16 中央化成品株式会社 ビスクロロホーメート化合物の製造方法及びビスクロロホーメート化合物含有溶液
JP2012067030A (ja) * 2010-09-22 2012-04-05 Mitsui Chemicals Agro Inc クロロギ酸含フッ素アルキルの改良された製造方法
CN109689611B (zh) * 2016-07-21 2021-09-28 株式会社钟化 有机化合物的制造方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030078449A1 (en) * 1999-03-30 2003-04-24 General Electric Co. Method and apparatus for preparing monofunctional aromatic chloroformates suitable for use as chainstopping agents
US20050065361A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Deshmukh Abdul Rakeeb Abdul Subhan Process for preparing alkyl/aryl chloroformates
CN101213166A (zh) * 2005-06-28 2008-07-02 通用电气公司 芳族氯甲酸酯的制备方法
CN101245001A (zh) * 2007-02-16 2008-08-20 宝山钢铁股份有限公司 氯代甲酸9-芴甲酯的合成方法
CN102775312A (zh) * 2012-08-13 2012-11-14 江苏华盛精化工股份有限公司 一种三氟甲基直链碳酸酯的制备方法
CN103408427A (zh) * 2013-07-17 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种关于9-芴甲基氯甲酸酯的制备方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111051287A (zh) * 2017-09-08 2020-04-21 株式会社钟化 有机化合物的制造方法
CN111051287B (zh) * 2017-09-08 2023-10-03 株式会社钟化 有机化合物的制造方法
CN114174256A (zh) * 2019-08-22 2022-03-11 富士胶片株式会社 羰基化合物的制造方法及制造羰基化合物的流动式反应系统
CN114206824A (zh) * 2019-08-22 2022-03-18 富士胶片株式会社 羰基化合物的制造方法及制造羰基化合物的流动式反应系统
CN114174256B (zh) * 2019-08-22 2023-10-24 富士胶片株式会社 羰基化合物的制造方法及制造羰基化合物的流动式反应系统
CN113861027A (zh) * 2021-09-17 2021-12-31 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法

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