CN111051287B - 有机化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

在流式反应器中使用光气代替试剂时，进一步提高产物的收率。一种有机化合物的制造方法，该制造方法使用第1反应用流式反应器和第2反应用流式反应器，该第1反应用流式反应器将原料液A及原料液B混合，使其在反应器部中反应，该第2反应用流式反应器将来自上述第1反应用流式反应器的第1反应液与原料液C混合，使其在反应器部中反应，上述原料液A是溶解有三光气和/或双光气的溶液，上述原料液B是含氮有机化合物、或该含氮有机化合物的溶液，上述原料液C是具有选自氨基、酰胺基、及‑OC(＝O)NH2的与光气反应的官能团的反应基质、或该反应基质的溶液，上述第1反应的产物是光气。

Description

有机化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及利用使用了光气代替试剂的流式反应器的有机化合物的制造方法。
背景技术
光气由于其反应性高而被用作各种有机合成反应的试剂，例如用于与醇、硫醇、胺、羧酸等具有杂原子的化合物反应而将该化合物羰基化(包括氯羰基化)。光气是毒性高的气体，难以处理，因此，有时使用双光气、三光气等光气代替试剂。已知光气代替试剂由于与胺反应而产生光气。
另外，在非专利文献1、2中，在使用三光气的基础上利用微流系统时，由于可以将反应器最小化，安全性进一步提高。在该非专利文献1、2中，具体而言，用T型混合器将特定的N-保护氨基酸和二异丙胺溶解于二氯甲烷中而得到的溶液、以及溶解有三光气的溶液混合，并使其通过反应管，从而在混合器及反应管中将三光气制成光气，使其在此处直接与N-保护氨基酸反应，由此生成对应的酰氯。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Fuse等，Chem.Commun.，2011，47，12661-12663
非专利文献2：Fuse等，Angew.Chem.Int.Ed.，2014，53，851-855
发明内容
发明所要解决的问题
然而，对于在微流系统中利用双光气、三光气等光气代替试剂作为原料的反应而言，其反应收率存在进一步改善的余地。
本发明着眼于上述各种情况而成，其目的在于，在流式反应器中使用光气代替试剂时，进一步提高产物的收率。
解决问题的方法
本发明人等为了解决上述问题而反复进行了深入研究，探讨了流式反应器的组合方式，结果发现：首先，通过在第1个流式反应器中使双光气、三光气等光气代替试剂与含氮有机化合物反应来制备光气，通过使产生的光气在第2个流式反应器中与反应基质反应，从而抑制副反应导致的杂质的生成，产物的收率显著提高，完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[1]一种有机化合物的制造方法，该制造方法包括：使用第1反应用流式反应器和第2反应用流式反应器制造有机化合物，
上述第1反应用流式反应器将原料液A及原料液B从各自的供给流路导入，并将它们在混合部混合后，在反应器部进行反应，
上述第2反应用流式反应器将从上述第1反应用流式反应器排出的第1反应液和原料液C从各自的供给流路导入，在混合部混合后，在反应器部进行反应，
上述原料液A是溶解有三光气和/或双光气的溶液，
上述原料液B是含氮有机化合物、或该含氮有机化合物的溶液，且该含氮有机化合物不具有在N上任选具有1个取代基的氨基、在N上任选具有1个取代基的酰胺基、及在N上任选具有1个取代基的-OC(＝O)NH2，
上述原料液C是具有至少1个能与光气反应的官能团的反应基质、或该反应基质的溶液，上述能与光气反应的官能团选自在N上任选具有1个取代基的氨基、在N上任选具有1个取代基的酰胺基、及在N上任选具有1个取代基的-OC(＝O)NH2，
上述第1反应的产物是光气。
[2]根据上述[1]所述的制造方法，其中，
要制造的有机化合物是具有至少1个选自经氯羰基化的氨基(该氨基在N上任选具有1个取代基)、经氯羰基化的酰胺基(该酰胺基在N上任选具有1个取代基)、及经氯羰基化的-OC(＝O)NH2(该-OC(＝O)NH2在N上任选具有1个取代基)中的官能团的化合物、具有氨基酸N-羧酸酐结构的化合物、具有异氰酸酯或脲结构的化合物。
[3]根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，
上述不具有在N上任选具有1个取代基的氨基、在N上任选具有1个取代基的酰胺基、及在N上任选具有1个取代基的-OC(＝O)NH2的含氮有机化合物是碳原子数9～40的三烷基胺，
上述溶解有三光气和/或双光气的溶液含有有机溶剂。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，
从第1反应用流式反应器的反应器部排出第1反应液的流路与第2反应用流式反应器的混合部直接连结在一起。
[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，
反应器部的流路的截面积为0.15mm2以上且30cm2以下。
发明的效果
根据本发明，可以在流式反应器中使用双光气、三光气等光气代替试剂时，抑制由副反应导致的杂质的生成，提高产物的收率。
附图说明
图1是示出本发明的流式反应器的一例的概要图。
图2是示出本发明的流式反应器的另一例的概要图。
图3是参考例及比较例的流式反应器的概要图。
符号说明
11、12、13、14…供给流路
15、16…混合部
17、18…反应器部
21、22…流式反应器
具体实施方式
本发明涉及利用使用了光气代替试剂的流式反应器的有机化合物的制造方法。流式反应器是指，包含利用亚毫米级的微细流路的化学反应装置(微流式反应器)、和将该微流式反应器扩大规模的装置这两者。微流式反应器由于其微细的反应场而具有高速混合性能(例如在微小空间中混合2种液体时，2种液体的物质扩散距离变短，因此物质移动显著高速化)、除热性能(由于反应场小，因此热效率非常高，温度控制容易)、反应控制性能、界面控制性能等特有的效果，而且具有随着工艺整体的紧凑化的安全性的提高、大幅的设备费用削减、由对现有工艺的导入带来的工艺增强(micro-in-macro)、可制造通过现有的生产方式不能制造的物质等优点。另一方面，微流式反应器的问题是一次能够处理的量有限制。流式反应器是指，也包括在不损害微流式反应器的特征的范围内将流路直径扩大至毫米～厘米级、提高了操作性的化学反应装置，由于可增大处理量，所以可以应对实用化。该流式反应器具体而言由2个以上供给流路(可以是供给线。也有时用“原料供给口”特定)、将供给的原料混合的混合部、以及使混合液流通的反应器部(也称为反应器流路、滞留流路等。可以是反应器线、滞留线)构成。
图1是示出使用上述流式反应器构成的本发明中采用的反应装置1的概要图，该反应装置1具有：
第1反应用流式反应器21，其具有用于将原料液A及原料液B分别地导入的2个供给流路11、12、将来自这些供给流路11、12的原料液A、B混合的第1混合部15、以及使在该混合部制备的混合液反应的第1反应器部17；
第2反应用流式反应器22，其具有用于将从上述第1反应用流式反应器排出的第1反应液与原料液C分别地导入的2个供给流路13、14、将来自这些供给流路13、14的第1反应液与原料液C混合的第2混合部16、以及使在该混合部制备的混合液反应的第2反应器部18。需要说明的是，将来自第1反应用流式反应器21的反应器部17的第1反应液排出的流路13兼任第2流式反应器22的供给流路13，该排出流路13与混合部16直接连结在一起。通过使用这样的2个流式反应器21、22，可以进行第1及第2两个反应。
而且，在本发明中，作为第1反应用流式反应器21中的原料液A，使用溶解有光气代替试剂(即三光气和/或双光气。优选为三光气)的溶液，作为原料液B，使用含氮有机化合物、或该含氮有机化合物的溶液，且该含氮有机化合物不具有在N上任选具有1个取代基的氨基(以下，除非另有说明，在简称为“氨基”的情况下，不仅包括无取代氨基、还包括在N上具有1个取代基的氨基。另外，有时将在N上具有1个取代基的氨基称为N-单取代氨基)、在N上任选具有1个取代基的酰胺基(以下，除非另有说明，在简称为“酰胺基”的情况下，不仅包括无取代酰胺基，还包括在N上具有1个取代基的酰胺基)、及在N上任选具有1个取代基的-OC(＝O)NH2(以下称为“-OC(＝O)NH2系基团”)，作为该第1反应的产物，得到含有光气的液体(第1反应液)，接着在第2反应用流式反应器22中，作为原料液C，使用反应基质、或含有该反应基质的溶液，且该反应基质具有至少1个选自氨基(如上述所定义，是指在N上任选具有1个取代基的氨基)、酰胺基(如上述所定义，是指在N上任选具有1个取代基的酰胺基、及-OC(＝O)NH2系基团中的能与光气反应的官能团(以下，有时称为与光气具有反应性的基团、或简称为反应性基团)，使该原料液C与上述第1反应液(含光气液体)反应，制造有机化合物(以下，有时称为目标有机化合物、产物)。这样一来，在本发明中，在第1个流式反应器21中，首先产生光气，接下来在第2个流式反应器22中，使具有与光气具有反应性的基团的反应基质与上述光气在其它反应场中反应，因此，目标有机化合物的收率显著提高。另一方面，像非专利文献1、2等那样，使含有反应基质和胺的液体、与含有三光气的液体在现有的流式反应器中、在同一反应场中反应时，有时反应收率不能充分提高。作为其理由，考虑了下述2点原因：1)在由三光气生成光气之前，由于三光气或双光气与反应基质的副反应而生成杂质(以下也称为副产物)作为副产物；2)该杂质比较稳定，即使胺存在，也不进一步分解(光气化)而残留。通过采用本发明的方法，由三光气充分生成光气后，使反应基质反应，因此，可以充分抑制由上述副反应带来的杂质，实现目标有机化合物的收率提高。
使成为第2流式反应器22的原料液C的反应基质所具有的与光气具有反应性的基团与光气以1：1(摩尔比)反应时，第1流式反应器21的原料液A中所含的光气代替试剂的量例如为平均每1摩尔该反应性基团0.2当量以上、优选为0.5当量以上、更优选为0.8当量以上，例如为3当量以下、优选为2当量以下、更优选为1.5当量以下。另外，使上述反应性基团与光气以2：1(摩尔比)反应时，上述光气代替试剂的量例如为平均每1摩尔该反应性基团0.4当量以上、优选为0.5当量以上、更优选为0.55当量以上，例如为1当量以下、优选为0.75当量以下、更优选为0.65当量以下。需要说明的是，相对于与光气具有反应性的基团1摩尔，1摩尔的三光气成为3当量。相对于与光气具有反应性的基团1摩尔，1摩尔的双光气成为2当量。
上述光气代替试剂通过溶解于有机溶剂而成为原料液A。作为有机溶剂，可列举例如：正己烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃系溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、4-甲基四氢吡喃、甲基叔丁基醚、1,4-二烷、环戊基甲基醚等醚系溶剂；二氯甲烷、氯仿、1,1,1-三氯乙烷、氯苯等卤素系溶剂；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂；乙腈、丙腈、丁腈等腈系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺系溶剂等。需要说明的是，这些溶剂可以单独使用，也可以组合2种以上使用，混合比率没有特别限制。
在本发明中，从反应性、后处理等观点考虑，优选芳香族烃系溶剂、醚系溶剂、腈系溶剂，进一步优选甲苯、四氢呋喃、乙腈。需要说明的是，对于这些优选的溶剂，存在后述的含氮有机化合物的盐酸盐的溶解性低的情况，但通过适宜选择含氮有机化合物，可以防止该盐酸盐的析出。
相对于光气代替试剂1重量份，含有光气代替试剂的原料液A中的有机溶剂的量例如为0.1重量份以上、优选为0.5重量份以上、更优选为1.0重量份以上，例如为100重量份以下、优选为50重量份以下、更优选为30重量份以下，特别优选为10重量份以下。
作为成为第1流式反应器21的原料液B的上述含氮有机化合物，可使用不具有氨基、酰胺基及-OC(＝O)NH2系基团等对光气具有反应性的基团的含氮有机化合物，可列举例如：三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、三(十二烷基)胺、十二烷基二甲胺、己基二丁胺、二异丙基丁胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二甲基乙胺、二环己基甲胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、咪唑、N-甲基咪唑等。需要说明的是，这些含氮有机化合物可以单独使用，也可以组合2种以上使用，在混合的情况下，其混合比率没有限制。优选三丙胺、三丁胺、三己胺、三辛胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、N-甲基咪唑等叔胺类，更优选三丙胺、三丁胺、三己胺、三辛胺、二异丙基乙胺等三烷基胺。
作为上述三烷基胺，优选碳原子数9～40的三烷基胺。在本反应中，含氮有机化合物与反应基质和光气反应时产生的盐酸形成盐酸盐，因此，由于该盐的析出，在流式反应时存在流路闭塞的风险，但在使用碳原子数为9～40的三烷基胺作为含氮有机化合物的情况下，生成的盐酸盐的溶解性高，可以防止流式反应器的流路的闭塞。另外，从提高盐酸盐的溶解性的观点考虑，上述三烷基胺优选为非环状的三烷基胺。三烷基胺的碳原子数可以为9以上、12以上、40以下、30以下、24以下。
碳原子数为9～40的非环状的三烷基胺中包括三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、三(十二烷胺)、十二烷基二甲胺、己基二丁胺、二异丙基丁胺等。从容易获取的观点考虑，优选三丙胺、三丁胺、三己胺、三辛胺，进一步优选三丁胺。
含氮有机化合物作为催化剂发挥作用，因此，其用量可以少，相对于三光气1摩尔，含氮有机化合物的氮原子例如成为0.5摩尔以上、优选成为1摩尔以上、更优选成为2摩尔以上、进一步优选成为2.5摩尔以上、更进一步优选成为3摩尔以上的量。含氮有机化合物的用量的上限没有特别限定，相对于三光气1摩尔，含氮有机化合物的氮原子例如可以为成为8摩尔以下、优选成为6摩尔以下、更优选成为4摩尔以下的量。
另外，对于含氮有机化合物的用量而言，相对于双光气1摩尔，含氮有机化合物的氮原子例如成为0.5摩尔以上、优选成为1摩尔以上、更优选成为1.5摩尔以上、进一步优选成为1.8摩尔以上、更进一步优选成为2摩尔以上的量。含氮有机化合物的用量的上限没有特别限定，相对于双光气1摩尔，含氮有机化合物的氮原子可以为例如成为15摩尔以下、优选成为10摩尔以下、更优选成为5摩尔以下的量。
需要说明的是，含氮有机化合物存在其一部分包含于原料液C的情况。在原料液B及原料液C这两者中包含含氮有机化合物的情况下，上述含氮有机化合物的用量是指原料液B及原料液C中的合计用量。
含氮有机化合物在以熔点以上使用的情况下，可以直接以无溶剂的状态作为原料液B使用，但根据需要，也可以共存有有机溶剂，将制成溶液的原料液作为原料液B使用。有机溶剂可以从与光气代替试剂的原料液A中可使用的有机溶剂相同的范围中选择。
相对于含氮有机化合物100质量份，原料液B中的有机溶剂的量例如为1质量份以上、优选为10质量份以上、更优选为30质量份以上，例如为10000质量份以下、优选为5000质量份以下、更优选为3000质量份以下。
原料液A(光气代替试剂)与原料液B(含氮有机化合物)的混合液通过第1流式反应器21的反应器部17的时间(反应时间、滞留时间)根据原料液A及B的种类、使原料液A及B在流路中流通的流速而适宜设定即可，例如为0.5秒钟以上、优选为0.7秒钟以上、更优选为0.8秒钟以上，进一步优选为1.0秒钟以上，例如为15分钟以下、优选为10分钟以下、更优选为5分钟以下。
原料液A及原料液B在供给流路11、12中流通的流速、原料液A及B液的混合液在第1流式反应器21的反应器部17中流通的流速根据原料液A及B的种类、反应器部17中的滞留时间适宜设定即可，例如为0.01mL/分以上，优选为0.1mL/分以上，更优选为0.5mL/分以上，例如为5000mL/分以下，优选为3000mL/分以下，更优选为1000mL/分(60L/小时)以下。
在上述反应装置1中，可以在每个反应器部中独立或共通地具备用于调节反应器部17、18的温度的装置(温度调节室、温度调节浴、套管容器等。图示例为温度调节浴)31。原料液A(光气代替试剂)和原料液B(含氮有机化合物)的反应温度(温度调节装置31的设定温度)例如为-50℃以上、优选为-30℃以上、更优选为-10℃以上，例如为100℃以下、优选为50℃以下、更优选为25℃以下。
在第1流式反应器21制备的光气通过供给流路13被供给至第2流式反应器22，在该反应器22的混合部16与作为原料液C的反应基质混合。
上述反应基质如上所述，具有氨基、酰胺基、-OC(＝O)NH2系基团等与光气具有反应性的基团。这些反应性基团的数量为平均每1分子基质1个以上即可，可以为2个、3个、4个以上，但优选为1～4、更优选为1～3、最优选为1或2。在具有多个反应性基团的情况下，可以相同，也可以不同。
作为上述反应基质，优选以下的式(1)～式(3)表示的化合物。
[化学式1]
(式中，R1a、R1b及R1c表示反应基质中上述与光气具有反应性的基团以外的部分。R5a及R5b表示氢原子或有机基团(但不具有与光气具有反应性的基团)，上述R1a或R1c与R5a任选相互键合。R1b或R1c与R5b任选相互键合。R5a、R5b为多个时，它们可以相同，也可以不同。n、m分别独立地表示1～3的整数。n、m的合计优选为1～3，特别优选为1或2。)
R1a～R1c及R5a～R5b可以根据反应基质选取各种复杂的结构，但也可以是简单的结构。
作为简单结构的R5a、R5b，可列举氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷氧基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基氧基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳氧基、从这些基团中除去氢原子而与R1a、R1b或R1c成键的基团等。
作为成为R5a、R5b的烷基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等碳原子数1～10的基团，更优选碳原子数1～4的基团。
作为成为R5a、R5b的烯基，优选乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等碳原子数2～10的基团，更优选碳原子数2～4的基团。
作为成为R5a、R5b的环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳原子数3～10的基团，更优选碳原子数5～6的基团。
作为成为R5a、R5b的芳烷基，优选苄基、苯乙基、苯丙基等碳原子数7～15的基团，更优选碳原子数7～10的基团。
作为成为R5a、R5b的芳基，优选苯基、甲苯基、萘基等碳原子数6～10的基团，更优选碳原子数6～8的基团。
作为成为R5a、R5b的杂芳基，可列举吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等。
作为成为R5a、R5b的烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数1～10的基团，更优选碳原子数1～4的基团。
作为成为R5a、R5b的芳烷基氧基，优选苄氧基、苯乙氧基等碳原子数7～15的基团，更优选碳原子数7～10的基团。
作为成为R5a、R5b的芳氧基，优选苯氧基、萘氧基等碳原子数6～10的基团，更优选碳原子数6～8的基团。
作为上述R5a、R5b的基团任选具有的取代基，可列举例如：氟原子；甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基等烷氧基；环氧基等环状醚基；甲基巯基等烷基巯基；三氟甲基；乙酰基；苯甲酰基；氰基；硝基；甲氧基羰基、乙氧基羰基等烷氧基羰基；二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基等二烷基氨基；苄基氧基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等保护氨基等，优选除了与光气具有反应性的基团以外的基团。另外，取代基可以为2价基团，例如包括-CH2-O-等。-CH2-O-的2个键合键与同一碳原子键合时，形成环氧环。取代基的数量没有限制。
作为简单结构的R1a～R1c，可列举例如：任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基或从该烷基中除去1～2个氢原子后的2～3价基团(以下，有时将它们总称为来自烷基的基团)、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基或从该烯基中除去了1～2个氢原子后的2～3价基团(以下，有时将它们总称为来自烯基的基团)、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基或从该环烷基中除去了1～2个氢原子后的2～3价基团(以下，有时将它们总称为来自环烷基的基团)、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基或从该芳烷基中除去了1～2个氢原子后的2～3价基团(以下，有时将它们总称为来自芳烷基的基团)、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基或从该芳基中除去了1～2个氢原子后的2～3价基团(以下，有时将它们总称为来自芳基的基团)、或者任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基或从该杂芳基中除去了1～2个氢原子后的2～3价基团(以下，有时将它们总称为来自杂芳基的基团)。另外，R1b、R1c可以是上述来自烷基的基团、来自烯基的基团、来自环烷基的基团、来自芳烷基的基团、来自芳基的基团、或氧基(-O-)与来自杂芳基的基团键合而成的基团。需要说明的是，该氧基也与式(2)及式(3)表示的-C(＝O)NR5bH键合。
作为R1a～R1c的烷基、烯基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基，可列举与R5a、R5b同样的基团。另外，R1a～R1c的取代基也可以列举与R5a、R5b同样的基团。
优选R1a或R1c与R5a键合、或者R1b或R1c与R5b形成包含含有至少1个以上(优选为5个以下、更优选为2个以下)氮原子作为环的构成要素的环。R1a或R1c与R5a键合、或者R1b或R1c与R5b键合形成的环优选具有2个以上、更优选具有4个以上、优选具有30个以下、更优选具有20个以下碳原子。R1a或R1c与R5a键合、或者R1b或R1c与R5b键合形成的环优选为单环系、二环系或三环系。
R1a或R1c与R5a键合、或者R1b或R1c与R5b键合形成的环可以具有取代基，作为该取代基，可例示出任选具有取代基的碳原子数1～20的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～20的烯基、任选具有取代基的碳原子数3～20的环烷基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基、任选具有取代基的碳原子数3～20的杂芳基、任选具有取代基的碳原子数1～20的烷氧基、任选具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基氧基、任选具有取代基的碳原子数6～20的芳氧基、及R5a、R5b的基任选具有的取代基等，优选为任选具有取代基的碳原子数6～20的芳基，具体的基团可适宜参照R5a、R5b。另外，上述取代基的数量没有特别限制。
像式(1)或式(3)那样，在结构式中具有“R5a-N-R1a”或“R5a-N-R1c”的反应基质的情况下，R1a或R1c与R5a键合(例如在形式上，从R1a或R1c中除去氢原子、从R5a中除去氢原子而形成键)，可形成含有至少1个以上(优选为5个以下、更优选为2个以下)氮原子作为环的构成要素的环。作为R1a或R1c与R5a键合而形成的环，可例示出例如：下述的环。
[化学式2]
另一方面，像式(2)或式(3)那样，在结构式中具有“R5b-NH-C(＝O)-R1b”或“R5b-NH-C(＝O)-R1c”的反应基质的情况下，R1b或R1c与R5b键合(例如在形式上，从R1b或R1c中除去氢原子、从R5b中除去氢原子而形成键)，可形成含有至少1个以上(优选为5个以下、更优选为2个以下)-NH-C(＝O)-作为环的构成要素的环。作为R1b或R1c与R5b通过键合而形成的环，可例示出例如下述的环。
[化学式3]
式(1)～(3)表示的反应基质在一个方式中，例如可以像下述式(4)～(6)那样表示。
[化学式4]
(式中，R2、R3、及R4表示反应基质中上述与光气具有反应性的基团以外的部分。R6除了不成为氢原子这一点以外，与上述R5a相同，上述R2、R3、及R4与R6任选相互键合。Y1为NH，Y1与R4和/或R6任选相互键合。R6为多个时，它们可以相同，也可以不同。)
R2～R4也与R1a～R1c同样，可以根据反应基质选取各种复杂的结构，也可以是简单的结构。作为简单结构的R2，可列举作为R1a例示出的基团中的1价基团。
作为简单的结构的R3、R4，可列举作为R1a、R1c例示出的基团中的2价基团。作为该2价基团，优选任选具有取代基的碳原子数1～10的亚烷基；环戊烷-1,2-二基、环己烷-1,2-二基等任选具有碳原子数4～10的取代基的环烷二基(尤其是环烷-1,2-二基)；或苯-1,2-二基等任选具有取代基的碳原子数为6～10的2价芳香族烃基。作为上述亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、丁二亚基、戊二亚基、己二亚基等碳原子数1～6的基团，进一步优选碳原子数1～3的基团。R3及R4的取代基也可以列举与R5a～R5b同样的基团。
在式(4)中，作为R6与R2键合而形成的环，像式(1)或式(3)那样，可列举与结构式中具有“R5a-N-R1a”或“R5a-N-R1c”的情况同样的环。
在式(5)中，作为1个R6与R3键合而形成的环，可例示出例如下述的环。
[化学式5]
在式(6)中，作为Y1与R4键合而形成的环，可例示出例如下述的环。
[化学式6]
作为优选的反应基质中的复杂结构的基质，包含N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸等具有式(31)表示的结构的基质；4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯、4-[({(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-羧酸苄酯、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-羧酸甲酯、(2S,5R)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-羧酸酰胺等具有式(32)表示的结构的基质。另外，优选的反应基质中的简单结构的基质中包含(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉等具有式(33)表示的结构的基质、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、环丙胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、(R)-1-苯基乙胺、吡咯烷、哌啶、苯胺、乙酰胺、甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯基丙氨酸、甘氨酸酰胺、L-丙氨酸酰胺、L-苯基丙氨酸酰胺等。
[化学式7]
(式中，R表示有机基团，多个R可以互不相同，成为反应基质的部分结构。R不具有与光气具有反应性的基团。)
最优选的反应基质为具有N-单取代氨基的基质、具有2个N-单取代氨基的基质、具有环化的N-单取代氨基的基质等，更优选具有式(31)、式(32)、或式(33)表示的结构的基质。
反应基质在以熔点以上使用的情况下，可以直接在无溶剂的状态下作为原料液C使用，但根据需要，也可以共存有有机溶剂，将制成溶液的原料液作为原料液C使用。有机溶剂可以从与光气代替试剂的原料液A中可使用的有机溶剂相同的范围中选择。
相对于反应基质100质量份，原料液C中的有机溶剂的量例如为50质量份以上、优选为100质量份以上、更优选为150质量份以上，例如为3000质量份以下、优选为2000质量份以下、更优选为1000质量份以下。
原料液C可以含有含氮有机化合物，也可以不含含氮有机化合物。
在第1流式反应器21中制备的含有光气的液体与原料液C(反应基质)的混合液在第2流式反应器22的反应器部18中流通的时间(反应时间、滞留时间)根据原料液C的种类、上述含有光气的液体与原料液C的混合液在第2流式反应器22中流通的流速适宜设定即可，但例如为0.5秒钟以上、优选为0.6秒钟以上、更优选为0.8秒钟以上，进一步优选为1.0秒钟以上，进一步优选为1.2秒钟以上，例如为15分钟以下、优选为10分钟以下、更优选为5分钟以下。
原料液C在供给流路14中流通的流速、在第1流式反应器21中制备的含有光气的液体与原料液C(反应基质)的混合液在第2流式反应器22的反应器部18中流通的流速根据原料液C的种类、反应器部18中的滞留时间适宜设定即可，例如为0.01mL/分以上，优选为0.1mL/分以上，进一步优选为0.5mL/分以上，5000mL/分以下，优选为3000mL/分以下，更优选为1000mL/分(60L/小时)以下。
含有光气的液体与原料液C(反应基质)的反应温度(温度调节装置31的设定温度)例如为-50℃以上、优选为-30℃以上、更优选为-10℃以上，例如为100℃以下、优选为50℃以下、更优选为25℃以下。
通过使上述反应基质在反应器部18与光气反应，从而成为目标有机化合物。目标有机化合物具有反应基质所具有的与光气具有反应性的基团变化后的基团，例如具有上述N-单取代氨基、酰胺基、-OC(＝O)NH2系基团等氮原子(N)上的氢原子经羰基化(包括氯羰基化)后的基团。另外，也存在具有通过使氨基与光气反应而形成的异氰酸酯基的情况。
例如，上述式(1)～(3)表示的反应基质和与反应性基团相同物质量的光气反应时，合成式(11)～式(15)表示的目标有机化合物。
[化学式8]
(式中，R1a、R1b、R1c、R5a、R5b、m及n与上述含义相同。)
另外，上述式(4)～(6)表示的反应基质与相对于反应性基团成为一半的物质量的光气反应时，形成式(16)～(20)表示的目标有机化合物。
[化学式9]
(式中，R2、R3、R4、R6、Y1与上述含义相同。)
由至少具有1个选自氨基、酰胺基及-OC(＝O)NH2系基团中的官能团的基质合成具有选自经氯羰基化的氨基、经氯羰基化的酰胺基及经氯羰基化的-OC(＝O)NH2系基团中的官能团中的至少1个的目标有机化合物。
由具有N-单取代氨基和羧基的基质合成具有氨基酸N-羧酸酐结构的目标有机化合物，由具有2个N-单取代氨基的基质合成具有脲结构的目标有机化合物，由具有环化的N-单取代氨基的基质合成具有环化的N-氯羰基N-单取代氨基的目标有机化合物，由具有式(31)、式(32)、或式(33)表示的结构的基质合成具有式(41)、式(42)、或式(43)表示的结构的目标化合物。
[化学式10]
(式中，R与上述含义相同。)
作为在本工序中可能作为副产物生成的杂质，可列举例如由具有式(33)表示的结构的基质生成的具有式(44)表示的结构的物质。
[化学式11]
根据需要适当对从反应器部18流出的反应液进行后处理。在图示例中，将水；含有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸等的酸性水溶液；含有氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠等的碱性水溶液等水或水溶液放入后处理用箱32，向该箱32中供给反应液，进行淬火。根据需要，可以向淬火后的液体中添加乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂，提取目标有机化合物。用于淬火的水、酸性水溶液、碱性水溶液的用量没有特别限制，通常，相对于上述反应基质，下限为0.1倍重量、优选为0.5倍重量、更优选为1倍重量，上限为100倍重量、优选为80倍重量、更优选为50倍重量。需要说明的是，根据需要，可以添加乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂，用水-有机溶剂的2层体系实施淬火。进一步根据需要，可以通过酸性水溶液、无机盐水溶液、或水对提取液进行清洗。通过减压加热等操作从得到的提取液中将反应溶剂及提取溶剂馏去时，可得到目标物。
在本发明中使用的反应装置1中，作为上述流式反应器，可以适宜利用微反应器、旋风型反应器、层叠型微流体晶片等公知的装置。另外，图2所示的反应装置2是将图1的反应装置1小型化而得到的装置，也包括这样的例子，可适宜利用各种装置。需要说明的是，在图2中，标记与图1相同符号的部分除了尺寸小以外，为与图1相同的内容。
以下，关于反应装置1的变更例，一边适宜提及图2的反应装置2，一边进行说明。作为向反应器部17、18中供给原料液时的送液机构34a、34b、34c，通常使用隔膜泵、注射泵、柱塞泵等泵而进行。需要说明的是，在图2的例子中，使用注射泵35a、35b、35c。
在图示例中，作为在混合部15、16中使用的混合器，例示出T字型混合器(包括T字管)，但在混合部中，也可以使用Y字型混合器(包含Y字管)。另外，这些混合器可以是静态型混合器、螺旋型混合器。
图示例的反应器部17、18不限定于图1、图2的例子那样的线圈结构，可以制成在片状的板上刻有微小的流路的结构，可以制成这些片状板以层叠状重合的结构，可以制成直管结构、多次折回的结构，可以选取各种各样的形状。
反应器部17、18的长度根据反应时间(滞留时间)适宜设定即可，例如为1cm以上，优选为10cm以上，进一步优选为1m以上。作为反应器部17、18的长度的上限，例如为500m以下，优选为300m以下，进一步优选为100m以下。混合部及反应器部的流路截面积例如为10μm2以上，优选为0.15mm2以上，进一步优选为1mm2以上，进一步优选为10mm2以上。作为混合部及反应器部的流路截面积的上限，例如为300cm2以下，70cm2以下，进一步优选为30cm2以下。其中，作为混合部及反应器部的流路截面积，优选为1mm2以上且70cm2以下，进一步优选为0.15mm2以上且30cm2以下。
混合部及反应器部的材质没有特别限制，根据耐溶剂性、耐压性、耐热性等期望适宜选择即可。例如，可使用不锈钢、哈氏合金、钛、铜、镍、铝等金属、PEEK树脂、有机硅树脂、氟脂等树脂、玻璃、陶瓷、SiC。
需要说明的是，在本发明中，根据需要，可以共存有水，也可以不共存有水。通过共存有水，可以更可靠地防止含氮有机化合物盐酸盐的析出。另外，由于不共存有水，可以防止由水导致的副反应。在共存有水的情况下，使用后述的其它原料液中所含的溶剂也包含在内的全部溶剂中的水的浓度(特别是光气与反应基质的反应液中的浓度)例如成为10重量％以下、优选成为5重量％以下、更优选成为1重量％以下的量。
用于对反应液进行淬火的容器不限定于后处理箱32，可以根据装置的大小适宜设定，例如可以为图2的装置所示那样的烧瓶33。
根据使用了如上所述的装置的本发明的方法，副产物少，可以高效地得到目标有机化合物。
本申请基于2017年9月8日提出申请的日本专利申请第2017-173505号主张其优先权。在本申请中援用2017年9月8日提出申请的日本专利申请第2017-173505号的说明书的全部内容作为参考。
实施例
以下，举出实施例，对本发明进行更具体的说明，但本发明并不受下述实施例的限制，当然可以在可示于上述和/或后述的主旨的范围内，适当进行变更而实施，它们均包含于本发明的技术范围中。
(1)(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉甲酰氯的制造
[化学式12]
在以下的实施例1～6、比较例1及参考例1、2中，由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、三光气及三丁胺制造(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉甲酰氯。通过高效液相色谱(HPLC)法对产物进行定量，计算出收率。HPLC条件如下所述。
柱：CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)(株式会社大赛璐制)
流动相：己烷/异丙醇＝98/2
流速：0.7ml/分
检测波长：UV220nm
柱温：35℃
保持时间：(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉甲酰氯；10分钟
(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉羧酸三氯甲酯(以下称为RRT0.81杂质)；8.1分钟
实施例1
向三光气1.70g中加入甲苯13.0g，制成均匀溶液，作为原料液A。接下来，向三丁胺3.20g中加入甲苯10.2g，制成均匀溶液，作为原料液B。另外，向(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉3.00g中添加甲苯23.8g，制成均匀溶液，作为原料液C。使用图2中示出的反应装置2，如下所述地使它们反应。
使用注射泵(YMC公司制)35a、35b，将原料液A及原料液B分别以1ml/分的速度送液，在T字型混合器15内混合，在滞留线17内流通4分钟，制备了光气的甲苯溶液。接下来，使用注射泵(YMC制)35c将原料液C以2ml/分的速度送液，与连续流动的该光气的甲苯溶液(2ml/分)在另1个T字型混合器16内混合，接着在滞留线18内流通2分钟，使其反应。加入有原料液A、原料液B及原料液C的注射器变空后，使用甲苯以相同速度对流路内的试剂进行清洗、冲洗。需要说明的是，将T字型混合器15、16(内径：2.0mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线17、18(管内径：2.0mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入10℃的恒温浴31内，实施了本研究。将反应液在放入烧瓶33中的2N盐酸水溶液60g中在搅拌下连续地淬火，从而在分液后获得含有(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉甲酰氯3.52g的有机层61.23g(收率：90％、RRT0.81杂质：0.2area％vs产物的area)。需要说明的是，在反应中，结晶未析出，反应液为澄清的溶液。
实施例2
向三光气2.84g中加入甲苯7.88g，制成均匀溶液，作为原料液A。接下来，向三丁胺5.31g中加入甲苯3.39g，制成均匀溶液，作为原料液B。另外，向(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉5.00g中加入甲苯15.0g，制成均匀溶液，作为原料液C。使用图2中示出的反应装置2，如下所述地使它们反应。
使用注射泵(YMC公司制)35a、35b，将原料液A及原料液B分别以1ml/分的速度送液，在T字型混合器15内混合，在滞留线17内流通5秒钟，制备了光气的甲苯溶液。接下来，使用注射泵(YMC公司制)35c将原料液C以2ml/分的速度送液，与连续流动的该光气的甲苯溶液(2ml/分)在另1个T字型混合器16内混合，接着在滞留线18内流通10秒钟，使其反应。加入有原料液A、原料液B及原料液C的注射器变空后，使用甲苯以相同速度对流路内的试剂进行清洗、冲洗。需要说明的是，将T字型混合器15、16(内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线17、18(管内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入10℃的恒温浴31内，实施了本研究。将反应液在放入至烧瓶33的2N盐酸水溶液100g中在搅拌下连续地淬火，从而在分液后，获得含有(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉甲酰氯6.10g的有机层40.83g(收率94％、RRT0.81杂质：未检测出)。需要说明的是，在反应中，结晶未析出，反应液为澄清的溶液。
实施例3
向三光气2.84g中加入甲苯7.88g，制成均匀溶液，作为原料液A。接下来，向三丁胺5.31g中加入甲苯3.39g，制成均匀溶液，作为原料液B。另外，向(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉5.00g中加入四氢呋喃15.0g，制成均匀溶液，作为原料液C。使用图2中示出的反应装置2，如下所述地使它们反应。
使用注射泵(YMC公司制)35a、35b，将原料液A及原料液B分别以1ml/分的速度送液，在T字混合器15内混合，在滞留线17内流通5秒钟，制备了光气的甲苯溶液。接下来，使用注射泵(YMC公司制)35c将原料液C以2ml/分的速度送液，与连续流动的该光气的甲苯溶液(2ml/分)在另1个T字混合器16内混合，接着在滞留线18内流通10秒钟，使其反应。加入有原料液A、原料液B及原料液C的注射器变空后，使用甲苯以相同速度对流路内的试剂进行清洗、冲洗。需要说明的是，将T字混合器15、16(内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线17、18(管内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入10℃的恒温浴31内，实施了本研究。将反应液在放入烧瓶33中的2N盐酸水溶液25g中在搅拌下连续地淬火，从而在分液后，获得含有(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉甲酰氯6.20g的有机层45.98g(收率96％、RRT0.81杂质：未检测出)。需要说明的是，在反应中，结晶未析出，反应液为澄清的溶液。
实施例4
向三光气28.4g中加入甲苯78.0g，制成均匀溶液，作为原料液A。接下来，向三丁胺53.1g中加入甲苯32.5g，制成均匀溶液，作为原料液B。另外，向(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉50.0g中加入四氢呋喃150.0g，制成均匀溶液，作为原料液C。使用图1所示的反应装置1，如下所述地使它们反应。
使用隔膜泵(KNF公司制)34a、34b将原料液A及原料液B分别以39.5ml/分的速度送液，在T字混合器15内混合，在滞留线17内流通5秒钟，制备了光气的甲苯溶液。接下来，使用隔膜泵(KNF公司制)34c将原料液C以79.0ml/分的速度送液，与连续流动的该光气的甲苯溶液(79.0ml/分)在另1个T字混合器16内混合，接着在滞留线18内流通10秒钟，使其反应。加入有原料液A、原料液B及原料液C的瓶变空后，使用甲苯以相同速度对流路内的试剂进行清洗、冲洗。需要说明的是，将T字混合器15、16(内径：2.4mm、材质：不锈钢(SUS304))及滞留线17、18(内径：3.0mm、外径4.0mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入10℃的恒温浴31内，实施了本研究。将反应液在放入烧瓶32的2N盐酸水溶液250.0g中在搅拌下连续地淬火，从而在分液后，获得含有(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉甲酰氯63.6g的有机层443.3g(收率：98％、RRT0.81杂质：0area％vs产物的area)。需要说明的是，在反应中，结晶未析出，反应液为澄清的溶液。
实施例5
向三光气28.4g中加入甲苯78.0g，制成均匀溶液，作为原料液A。接下来，向三丁胺53.1g中加入甲苯32.5g，制成均匀溶液，作为原料液B。另外，向(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉50.0g中加入四氢呋喃150.0g，制成均匀溶液，作为原料液C。使用图1所示的反应装置1，如下所述地使它们反应。
使用隔膜泵(KNF公司制)34a、34b将原料液A及原料液B分别以39.5ml/分的速度送液，在T字混合器15内混合，在滞留线17内流通5秒钟，制备了光气的甲苯溶液。接下来，使用隔膜泵(KNF公司制)34c将原料液C以79.0ml/分的速度送液，与连续流动的该光气的甲苯溶液(79.0ml/分)在另1个T字混合器16内混合，接着在滞留线18内流通10秒钟，使其反应。加入有原料液A、原料液B及原料液C的瓶变空后，使用甲苯以相同速度对流路内的试剂进行清洗、冲洗。需要说明的是，将T字混合器15、16(内径：2.4mm、材质：不锈钢(SUS304))及滞留线17、18(内径：2.18mm、外径1/8英寸(约3.18mm)、材质：不锈钢(SUS304))放入10℃的恒温浴31内，实施了本研究。将反应液在放入烧瓶32中的2N盐酸水溶液250.0g中在搅拌下连续地淬火，从而在分液后，取得含有(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉甲酰氯63.1g含有的有机层465.4g(收率：98％、RRT0.81杂质：0area％vs产物的area)。需要说明的是，在反应中，结晶未析出，反应液为澄清的溶液。
实施例6
向三光气28.4g中加入甲苯78.0g，制成均匀溶液，作为原料液A。接下来，向三丁胺53.1g中加入甲苯32.5g，制成均匀溶液，作为原料液B。另外，向(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉50.0g中加入四氢呋喃150.0g，制成均匀溶液，作为原料液C。使用图1所示的反应装置1，如下所述地使它们反应。
使用隔膜泵(KNF公司制)34a、34b将原料液A及原料液B分别以39.5ml/分的速度送液，在T字混合器15内混合，在滞留线17内流通5秒钟，制备了光气的甲苯溶液。接下来，使用隔膜泵(KNF公司制)34c将原料液C以79.0ml/分的速度送液，与连续流动的该光气的甲苯溶液(79.0ml/分)在另1个T字混合器16内混合，接着在滞留线18内流通10秒钟，使其反应。加入有原料液A、原料液B及原料液C的瓶变空后，使用甲苯以相同速度对流路内的试剂进行清洗、冲洗。需要说明的是，将T字混合器15、16(内径：4.8mm、材质：不锈钢(SUS304))及滞留线17、18(管内径：4.0mm、外径6.0mm、材质：不锈钢(SUS304))放入10℃的恒温浴31内，实施了本研究。将反应液在放入烧瓶32中的2N盐酸水溶液250.0g中在搅拌下连续地淬火，从而在分液后，获得含有(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉甲酰氯63.9g的有机层457.4g(收率：97％、RRT0.81杂质：0area％vs产物的area)。需要说明的是，在反应中，结晶未析出，反应液为澄清的溶液。
参考例1(必要滞留时间的调查1)
在三光气7.37g中加入甲苯49.4g，制成均匀溶液，作为原料液A。接下来，在三丁胺13.81g中加入甲苯42.9g，制成均匀溶液，作为原料液B(相当于图3中的原料液D)。使用图3所示的反应装置3，如下所述地使它们反应。需要说明的是，反应装置3除了不具备第2个流式反应器22以外，与图2的反应装置2相同，对于相同的构成部分标记相同的符号，省略说明。另外，将反应管的出口与React IR15连接，通过在线分析实施了反应转化率。
使用注射泵(YMC公司制)35a、35d将原料液A及原料液B(相当于图3中的原料液D)送液，在T字混合器15(内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))内混合，在滞留线17(内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))内通流，制备了光气的甲苯溶液。需要说明的是，将T字混合器15及滞留线17放入10℃的恒温浴31内，实施了本研究。通过使各流路的流速以1.0～9.0ml/分变化，将滞留时间调整为0.5～4.9秒。从各滞留时间下的三光气转化成光气的转化率如以下表1所示。
<特征峰>三光气：1836cm-1、光气：1809cm-1
[表1]
参考例2(必要滞留时间的调查2)
向三光气7.37g中加入甲苯49.4g，制成均匀溶液，作为原料液A。接下来，向三丁胺13.81g中加入甲苯42.9g，制成均匀溶液，作为原料液B。另外，向(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉13.00g中加入甲苯101.4g，制成均匀溶液，作为原料液C。使用图2中示出的反应装置2，如下所述地使它们反应。另外，将反应管的出口与React IR15连接，通过在线分析实施了反应收率。
使用注射泵(YMC公司制)35a、35b，将原料液A及原料液B分别以1ml/分的速度送液，在T字混合器15(内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))内混合，在滞留线17(内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))内通流，制备了光气的甲苯溶液(滞留时间5秒)。接下来，使用注射泵(YMC公司制)35c将原料液C以2ml/分的速度送液，与连续流动的该光气的甲苯溶液(2ml/分)在另1个T字混合器16(内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))内混合，在滞留线18(内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))内通流，使其反应。需要说明的是，将T字混合器15、16及滞留线17、18放入10℃的恒温浴31内，实施了本研究。通过将滞留线18变化为19～289cm，将滞留时间调整为0.6～8.5秒。各滞留时间下的产物((S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉甲酰氯)的收率如以下表2所示。
[表2]
滞留时间(秒钟) 0.6 1.2 8.5
收率(％) 95 100 100
比较例1
向三光气283.7mg中加入甲苯4.25g，制成均匀溶液，作为原料液A。另外，向(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉500mg中加入甲苯3.21g和三丁胺531.6mg，制成均匀溶液，制成原料液D。使用图3所示的反应装置3，如下所述地使它们反应。
将T字型混合器15(内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线17(管内径：1.0mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入10℃的恒温浴31后，使用注射泵(YMC公司制)35a、35d将原料液A及原料液D分别以0.5ml/分的速度送液，在微混合器15内混合，在滞留线17内流通2分钟，使其反应。加入有原料液A及原料液D的注射器变空后，使用甲苯以相同速度对流路内的试剂进行清洗、冲洗。将反应液在放入烧瓶33中的2N盐酸水溶液10g中在搅拌下连续地淬火，从而在分液后，获得含有(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉甲酰氯272.7mg的有机层12.71g(收率42％、RRT0.81杂质：72area％vs产物的area)。需要说明的是，在反应中，结晶未析出，反应液为澄清的溶液。
(2)N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-羧酸酐的制造
[化学式13]
在以下的实施例7及比较例2中，由N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸和三光气制造了N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-羧酸酐。通过HPLC法对产物进行定量，计算出收率。HPLC条件如下所述。
柱：CHIRALPAC IA(250×4.6mm)
流动相：己烷/乙醇＝90/10
流速：0.8ml/分
检测波长：UV220nm
柱温：35℃
保持时间：N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-羧酸酐；10分钟
实施例7
向三光气0.64g中加入甲苯3.38g，制成均匀溶液，作为原料液A。接下来，向三丁胺0.40g中加入甲苯3.62g，制成均匀溶液，作为原料液B。另外，向N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸1.50g、三丁胺1.09g中加入四氢呋喃13.50g，制成均匀溶液，作为原料液C。使用图1所示的反应装置1，如下所述地使它们反应。
使用隔膜泵(KNF公司制)35a、35b将原料液A及原料液B分别以1.0ml/分的速度送液，在T字混合器15内混合，在滞留线17内流通1分钟，制备了光气的甲苯溶液。接下来，使用隔膜泵(KNF公司制)35c将原料液C以2.0ml/分的速度送液，与连续流动的该光气的甲苯溶液(2.0ml/分)在另1个T字混合器16内混合，接着，在滞留线18内流通3分钟，使其反应。加入有原料液A、原料液B及原料液C的瓶变空后，使用甲苯以相同速度对流路内的试剂进行清洗、冲洗。需要说明的是，将T字混合器15、16(内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线17、18(管内径：2.0mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入35℃的恒温浴31内，实施了本研究。将反应液在放入至烧瓶32的18％磷酸水溶液75.0g中在搅拌下连续地淬火，从而在分液后，获得含有N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-羧酸酐1.31g的有机层100.14g(收率：80％)。需要说明的是，在反应中，结晶未析出，反应液为澄清的溶液。
比较例2
向三光气0.64g中加入甲苯15.50g，制成均匀溶液，作为原料液A。另外，向N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸1.50g中加入四氢呋喃13.50g和三丁胺1.09g，制成均匀溶液，作为原料液D。使用图3所示的反应装置3，如下所述地使它们反应。
将T字混合器15(内径：0.5mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))及滞留线17(管内径：2mm、材质：聚四氟乙烯(PTFE))放入35℃的恒温浴31后，使用注射泵(YMC公司制)35a、35d将原料液A及原料液D分别以2ml/分的速度送液，在微混合器15内混合，在滞留线17内流通4分钟，使其反应。加入有原料液A及原料液D的注射器变空后，使用甲苯以相同速度对流路内的试剂进行清洗、冲洗。将反应液在放入烧瓶33中的18％磷酸水溶液75.0g中在搅拌下连续地淬火，从而在分液后，获得含有N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰-N-羧酸酐1.13g的有机层45.00g(收率69％)。需要说明的是，在反应中，结晶未析出，反应液为澄清的溶液。
工业实用性
本发明可以用于使用了光气代替试剂的有机化合物的制造方法。

Claims (5)

1.一种有机化合物的制造方法，该制造方法包括：使用第1反应用流式反应器和第2反应用流式反应器制造有机化合物，
所述第1反应用流式反应器将原料液A及原料液B从各自的供给流路导入，并将它们在混合部混合后，在反应器部进行反应，
所述第2反应用流式反应器将从所述第1反应用流式反应器排出的第1反应液和原料液C从各自的供给流路导入，在混合部混合后，在反应器部进行反应，
所述原料液A是溶解有三光气和/或双光气的溶液，
所述原料液B是含氮有机化合物、或该含氮有机化合物的溶液，且该含氮有机化合物不具有在N上任选具有1个取代基的氨基、在N上任选具有1个取代基的酰胺基、及在N上任选具有1个取代基的-OC(＝O)NH2，
所述原料液C是具有至少1个能与光气反应的官能团的反应基质、或该反应基质的溶液，所述能与光气反应的官能团选自在N上任选具有1个取代基的氨基、在N上任选具有1个取代基的酰胺基、及在N上任选具有1个取代基的-OC(＝O)NH2，
所述第1反应的产物是光气。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
要制造的有机化合物是具有至少1个选自经氯羰基化的氨基、经氯羰基化的酰胺基、及经氯羰基化的-OC(＝O)NH2中的官能团的化合物、具有氨基酸N-羧酸酐结构的化合物、具有异氰酸酯或脲结构的化合物,
上述经氯羰基化的氨基在N上任选具有1个取代基，
上述经氯羰基化的酰胺基在N上任选具有1个取代基，
上述经氯羰基化的-OC(＝O)NH2在N上任选具有1个取代基。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
所述不具有在N上任选具有1个取代基的氨基、在N上任选具有1个取代基的酰胺基、及在N上任选具有1个取代基的-OC(＝O)NH2的含氮有机化合物是碳原子数9～40的三烷基胺，
所述溶解有三光气和/或双光气的溶液含有有机溶剂。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
从第1反应用流式反应器的反应器部排出第1反应液的流路与第2反应用流式反应器的混合部直接连结在一起。
5.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
反应器部的流路的截面积为0.15mm2以上且30cm2以下。
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