KR20200051709A - 유기 화합물의 제조 방법 - Google Patents

유기 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200051709A
KR20200051709A KR1020207009739A KR20207009739A KR20200051709A KR 20200051709 A KR20200051709 A KR 20200051709A KR 1020207009739 A KR1020207009739 A KR 1020207009739A KR 20207009739 A KR20207009739 A KR 20207009739A KR 20200051709 A KR20200051709 A KR 20200051709A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
raw material
reaction
reactor
substituent
Prior art date
Application number
KR1020207009739A
Other languages
English (en)
Inventor
히로아키 야스코우치
아키라 니시야마
고지 마치다
Original Assignee
가부시키가이샤 가네카
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시키가이샤 가네카 filed Critical 가부시키가이샤 가네카
Publication of KR20200051709A publication Critical patent/KR20200051709A/ko

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0053—Details of the reactor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/18—Stationary reactors having moving elements inside
    • B01J19/1812—Tubular reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B32/00—Carbon; Compounds thereof
    • C01B32/80—Phosgene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00002—Chemical plants
    • B01J2219/00027—Process aspects
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00891—Feeding or evacuation
    • B01J2219/00894—More than two inlets

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

포스겐 대체 시약을 플로우식 리액터에서 사용하는 경우에, 생성물의 수율을 더 높인다. 원료액 A 및 원료액 B를 혼합하고, 리액터부에서 반응시키는 제1 반응용 플로우식 리액터와, 상기 제1 반응용 플로우식 리액터로부터의 제1 반응액과 원료액 C를 혼합하고, 리액터부에서 반응시키는 제2 반응용 플로우식 리액터를 사용하고, 상기 원료액 A는, 트리포스겐 및/또는 디포스겐을 용해한 용액이며, 상기 원료액 B는, 질소 함유 유기 화합물, 또는 해당 질소 함유 유기 화합물의 용액이며, 상기 원료액 C는, 아미노기, 아미드기, 및 -OC(=O)NH2로부터 선택되는 포스겐과의 반응 관능기를 갖는 반응 기질, 또는 해당 반응 기질의 용액이며, 상기 제1 반응의 생성물이 포스겐인 유기 화합물의 제조 방법.

Description

유기 화합물의 제조 방법
본 발명은 포스겐 대체 시약을 사용한 플로우식 리액터에서의 유기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
포스겐은, 그 반응성의 높이로부터 여러가지 유기 합성 반응의 시제로서 사용되고 있고, 예를 들어, 알코올, 티올, 아민, 카르복실산 등의 헤테로 원자를 갖는 화합물과 반응하여, 해당 화합물을 카르보닐화(클로로카르보닐화를 포함한다)하기 위하여 사용된다. 포스겐은 독성이 높은 가스이며, 취급이 어렵기 때문에, 디포스겐, 트리포스겐 등의 포스겐 대체 시약이 사용되는 경우가 있다. 포스겐 대체 시약은 아민과 반응함으로써 포스겐을 발생하는 것이 알려져 있다.
또한 비특허문헌 1, 2는, 트리포스겐을 사용한 뒤에 마이크로플로우 시스템을 이용하면 리액터를 최소화할 수 있기 때문에 안전성이 더욱 높아진다고 하고 있다. 해당 비특허문헌 1, 2에서는, 구체적으로는, 특정한 N-보호 아미노산과 디이소프로필아민을 염화메틸렌에 녹인 용액과, 트리포스겐을 녹인 용액을 T형 믹서로 혼합하고, 반응 튜브에 통과시킴으로써, 믹서 및 반응 튜브 중에서 트리포스겐을 포스겐으로 하고, 그 자리에서 즉시 N-보호 아미노산과 반응시킴으로써, 대응하는 산클로라이드를 생성하고 있다.
Fuse et al, Chem.Commun., 2011, 47, 12661-12663 Fuse et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 851-855
그러나, 마이크로플로우 시스템에서 디포스겐, 트리포스겐 등의 포스겐 대체 시약을 원료로서 이용하는 반응에서는, 그 반응 수율에 더욱 개선의 여지가 있었다.
본 발명은 상기와 같은 사정에 착안하여 이루어진 것으로서, 그 목적은, 포스겐 대체 시약을 플로우식 리액터에서 사용하는 경우에, 생성물의 수율을 더 높이는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 플로우식 리액터의 조합 방법을 연구하여, 먼저 첫번째의 플로우식 리액터에서 디포스겐, 트리포스겐 등의 포스겐 대체 시약과 질소 함유 유기 화합물을 반응시킴으로써 포스겐을 조제하고, 발생한 포스겐을 두번째 플로우식 리액터에서 반응 기질과 반응시킴으로써, 부반응에 의한 불순물의 생성을 억제하여, 생성물의 수율이 현저하게 향상됨을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 원료액 A 및 원료액 B를 별개의 공급 유로로부터 도입하고, 이들을 혼합부에서 혼합한 후, 리액터부에서 반응시키는 제1 반응용 플로우식 리액터와,
상기 제1 반응용 플로우식 리액터로부터 배출되는 제1 반응액과, 원료액 C를 별개의 공급 유로로부터 도입하고, 혼합부에서 혼합한 후, 리액터부에서 반응시키는 제2 반응용 플로우식 리액터를 사용하여 유기 화합물을 제조하는 방법이며,
상기 원료액 A는, 트리포스겐 및/또는 디포스겐을 용해한 용액이며,
상기 원료액 B는, N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기, N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미드기, 및 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 -OC(=O)NH2를 갖지 않는 질소 함유 유기 화합물, 또는 해당 질소 함유 유기 화합물의 용액이며,
상기 원료액 C는, N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기, N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미드기, 및 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 -OC(=O)NH2로 이루어지는 군에서 선택되는 포스겐과 반응할 수 있는 관능기를 적어도 하나 갖는 반응 기질, 또는 해당 반응 기질의 용액이며,
상기 제1 반응의 생성물이 포스겐인 유기 화합물의 제조 방법.
[2] 제조되는 유기 화합물이 클로로카르보닐화된 아미노기(해당 아미노기는 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다), 클로로카르보닐화된 아미드기(해당 아미드기는 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다), 및 클로로카르보닐화된 -OC(=O)NH2(해당 -OC(=O)NH2는 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다)로 이루어지는 군에서 선택되는 관능기의 적어도 하나를 갖는 화합물, 아미노산N-카르복실산 무수물 구조를 갖는 화합물, 이소시아네이트 또는 우레아 구조를 갖는 화합물인 상기 [1]에 기재된 제조 방법.
[3] 상기 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기, N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미드기, 및 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 -OC(=O)NH2를 갖지 않는 질소 함유 유기 화합물이, 탄소수 9 내지 40의 트리알킬아민이며,
상기 트리포스겐 및/또는 디포스겐을 용해한 용액은 유기 용매를 포함하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 제조 방법.
[4] 제1 반응용 플로우식 리액터의 리액터부로부터 제1 반응액을 배출하는 유로가, 제2 반응용 플로우식 리액터의 혼합부에 직결되어 있는 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[5] 리액터부의 유로의 단면적이 0.15㎟ 이상 30㎠ 이하인 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
본 발명에 따르면, 디포스겐, 트리포스겐 등의 포스겐 대체 시약을 플로우식 리액터에서 사용하는 경우에, 부반응에 의한 불순물의 생성을 억제하여 생성물의 수율을 높일 수 있다.
도 1은, 본 발명의 플로우식 리액터의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 2는, 본 발명의 플로우식 리액터의 다른 예를 도시하는 개략도이다.
도 3은, 참고예 및 비교예의 플로우식 리액터의 개략도이다.
본 발명은 포스겐 대체 시약을 사용한 플로우식 리액터에서의 유기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 플로우식 리액터란, 서브밀리미터 오더의 미세 유로를 이용하는 화학 반응 장치(마이크로플로우식 리액터)와, 이 마이크로플로우식 리액터를 스케일업한 장치의 양쪽을 포함한다. 마이크로플로우식 리액터는, 그 미세한 반응장에 기인하여 고속 혼합 성능(예를 들어, 미소 공간에서 2액을 혼합하면, 2액의 물질 확산 거리가 짧아지기 때문에 물질 이동이 현저히 고속화된다), 제열 성능(반응장이 작기 때문에 열효율이 극히 높아 온도 제어가 용이하다), 반응 제어 성능, 계면 제어 성능 등의 특유의 효과를 갖고, 또한 프로세스 전체의 콤팩트화에 수반하는 안전성의 향상이나 대폭적인 설비비 삭감, 기존의 프로세스에의 삽입에 의한 프로세스 강화(마이크로 인 매크로), 기존의 생산 방식으로는 제조할 수 없었던 물질을 제조 가능하게 하는 등의 이점을 갖고 있다. 한편, 마이크로플로우식 리액터는, 한번에 처리할 수 있는 양에 한계가 있는 점에 과제를 갖고 있다. 플로우식 리액터란, 마이크로플로우식 리액터의 특징을 손상시키지 않는 범위에서 유로 직경을 밀리 내지 센티미터 오더까지 크게 하여 조작성을 높인 화학 반응 장치도 포함하여, 처리량을 증대할 수 있기 때문에 실용화에 대응 가능하다. 해당 플로우식 리액터는, 구체적으로는 2개 이상의 공급 유로(공급 라인이어도 된다. 「원료 공급구」에서 특정되는 경우도 있다)와, 공급된 원료를 혼합하는 혼합부와, 혼합액을 유통하는 리액터부(리액터 유로, 체류 유로 등이라고도 한다. 리액터 라인, 체류 라인이어도 된다)로 구성된다.
도 1은, 상기 플로우식 리액터를 사용하여 구성한 본 발명에서 채용하는 반응 장치(1)를 도시하는 개략도이며, 이 반응 장치(1)는,
원료액 A 및 원료액 B를 별개로 도입하기 위한 2개의 공급 유로(11, 12)와, 이들 공급 유로(11, 12)로부터의 원료액 A, B를 혼합하는 제1 혼합부(15)와, 해당 혼합부에서 조제된 혼합액을 반응시키는 제1 리액터부(17)를 갖는 제1 반응용 플로우식 리액터(21)와,
상기 제1 반응용 플로우식 리액터로부터 배출되는 제1 반응액과, 원료액 C를 별개로 도입하기 위한 2개의 공급 유로(13, 14)와, 이들 공급 유로(13, 14)로부터의 제1 반응액과 원료액 C를 혼합하는 제2 혼합부(16)와, 해당 혼합부에서 조제된 혼합액을 반응시키는 제2 리액터부(18)를 갖는 제2 반응용 플로우식 리액터(22)를 갖고 있다. 또한 제1 반응용 플로우식 리액터(21)의 리액터부(17)로부터의 제1 반응액을 배출하는 유로(13)가 제2 플로우식 리액터(22)의 공급 유로(13)를 겸하고 있고, 이 배출 유로(13)가 혼합부(16)에 직결되어 있다. 이와 같은 2개의 플로우식 리액터(21, 22)를 사용함으로써 제1 및 제2의 2개의 반응이 가능하게 되어 있다.
그리고 본 발명에서는, 제1 반응용 플로우식 리액터(21)에서의 원료액 A로서 포스겐 대체 시약(즉, 트리포스겐 및/또는 디포스겐. 바람직하게는 트리포스겐)을 용해한 용액을 사용하고, 원료액 B로서 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기(이하, 특별한 언급이 없는 한, 간단히 「아미노기」라고 칭한 경우에는 비치환 아미노기 뿐만 아니라, N 상에 치환기를 하나 갖는 아미노기를 포함하는 것으로 한다. 또한 N 상에 하나의 치환기를 갖는 아미노기를 N-모노 치환 아미노기라고 하는 경우가 있다), N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미드기(이하, 특별한 언급이 없는 한, 단순히 「아미드기」라고 칭한 경우에는 비치환 아미드기 뿐만 아니라, N 상에 치환기를 하나 갖는 아미드기를 포함하는 것으로 한다), 및 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 -OC(=O)NH2(이하, 「-OC(=O)NH2계 기」라고 칭한다)를 갖지 않는 질소 함유 유기 화합물, 또는 해당 질소 함유 유기 화합물의 용액을 사용하고, 해당 제1 반응의 생성물로서 포스겐을 포함하는 액(제1 반응액)을 얻고 있고, 계속되는 제2 반응용 플로우식 리액터(22)에서, 원료액 C로서 아미노기(상기에서 정의한 바와 같이, N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기의 의미), 아미드기(상기에서 정의한 바와 같이, N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미드기의 의미), 및 -OC(=O)NH2계 기로 이루어지는 군에서 선택되는 포스겐과 반응할 수 있는 관능기(이하, 포스겐과의 반응성 기, 또는 간단히 반응성 기라고 하는 경우가 있다)를 적어도 하나 갖는 반응 기질, 또는 해당 반응 기질을 포함하는 용액을 사용하고, 이것을 상기 제1 반응액(포스겐 함유액)과 반응시켜서, 유기 화합물(이하, 목적 유기 화합물, 생성물이라고 하는 경우가 있다)을 제조하고 있다. 이와 같이, 본 발명에서는, 첫번째의 플로우식 리액터(21)에서 먼저 포스겐을 발생시키고, 다음으로 2번째의 플로우식 리액터(22)에서 포스겐과의 반응성 기를 갖는 반응 기질과 상기 포스겐을 다른 반응장에서 반응시키고 있기 때문에, 목적 유기 화합물의 수율이 현저하게 향상된다. 한편, 비특허문헌 1, 2 등과 같이, 반응 기질과 아민을 포함하는 액과, 트리포스겐을 포함하는 액을 종래의 플로우식 리액터에서 동일한 반응장에서 반응시킨 경우에는, 반응 수율이 충분히 향상되지 않는 경우가 있다. 그 이유로서는, 1) 트리포스겐으로부터 포스겐이 생성되기 전에, 트리포스겐 또는 디포스겐과 반응 기질의 부반응에 의해 불순물(이하, 부생성물이라고도 한다)이 부생하고, 2) 당해 불순물은 비교적 안정되고, 아민이 존재하고 있어도 그 이상 분해(포스겐화)되지 않고 남는 것의 2점이 원인으로서 생각된다. 본 발명의 방법을 채용함으로써, 트리포스겐으로부터 포스겐을 충분히 생성시킨 후에, 반응 기질을 반응시키기 때문에, 상기 부반응에 의한 불순물을 충분히 억제할 수 있고, 목적 유기 화합물의 수율 향상이 달성된다.
제1 플로우식 리액터(21)의 원료액 A에 포함되는 포스겐 대체 시약의 양은, 제2 플로우식 리액터(22)의 원료액 C가 되는 반응 기질이 갖는 포스겐과의 반응성 기와 포스겐을 1:1(몰비)로 반응시키는 경우, 해당 반응성 기 1몰당, 예를 들어, 0.2 당량 이상, 바람직하게는 0.5 당량 이상, 보다 바람직하게는 0.8 당량 이상이며, 예를 들어, 3 당량 이하, 바람직하게는 2 당량 이하, 보다 바람직하게는 1.5 당량 이하이다. 또한 상기 포스겐 대체 시약의 양은, 상기 반응성 기와 포스겐을 2:1(몰비)로 반응시키는 경우, 해당 반응성 기 1몰당, 예를 들어, 0.4 당량 이상, 바람직하게는 0.5 당량 이상, 보다 바람직하게는 0.55 당량 이상이며, 예를 들어, 1 당량 이하, 바람직하게는 0.75 당량 이하, 보다 바람직하게는 0.65 당량 이하이다. 또한, 1몰의 트리포스겐은, 포스겐과의 반응성 기 1몰에 대하여 3 당량이 된다. 1몰의 디포스겐은, 포스겐과의 반응성 기 1몰에 대하여 2 당량이 된다.
상기 포스겐 대체 시약은, 유기 용매에 용해함으로써 원료액 A가 되어 있다. 유기 용매로서는, 예를 들어, n-헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 4-메틸테트라히드로 피란, 메틸tert-부틸에테르, 1,4-디옥산, 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로벤젠 등의 할로겐계 용매; 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매 등을 들 수 있다. 또한, 이들 용매는, 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상 병용해도 되며, 혼합 비율에 특별히 제한은 없다.
본 발명에서는, 반응성, 후처리 등의 관점에서 방향족 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 니트릴계 용매가 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴이다. 또한 이들 바람직한 용매는, 후술하는 질소 함유 유기 화합물의 염산염의 용해성이 낮은 경우가 있지만, 질소 함유 유기 화합물을 적절히 선택함으로써, 해당 염산염의 석출을 방지할 수 있다.
포스겐 대체 시약을 포함하는 원료액 A 중의 유기 용매의 양은, 포스겐 대체 시약 1중량부에 대하여 예를 들어, 0.1중량부 이상, 바람직하게는 0.5중량부 이상, 보다 바람직하게는 1.0중량부 이상이며, 예를 들어, 100중량부 이하, 바람직하게는 50중량부 이하, 보다 바람직하게는 30중량부 이하이고, 특히 바람직하게는 10중량부 이하이다.
제1 플로우식 리액터(21)의 원료액 B가 되는 상기 질소 함유 유기 화합물로서는, 아미노기, 아미드기 및 -OC(=O)NH2계 기 등의 포스겐에 대한 반응성 기를 갖지 않는 질소 함유 유기 화합물을 사용할 수 있고, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 트리헵틸아민, 트리옥틸아민, 트리도데실아민, 도데실디메틸아민, 헥실디부틸아민, 디이소프로필부틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸에틸아민, 디시클로헥실메틸아민, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔, 피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, N-메틸이미다졸 등을 들 수 있다. 또한, 이들 질소 함유 유기 화합물은, 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상 병용해도 되며, 혼합하는 경우에는, 그 혼합 비율에 제한은 없다. 바람직하게는, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리헥실아민, 트리옥틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔, N-메틸이미다졸 등의 제3급 아민류이며, 보다 바람직하게는 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리헥실아민, 트리옥틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 트리알킬아민이다.
상기 트리알킬아민으로서는, 탄소수 9 내지 40의 트리알킬아민이 바람직하다. 본 반응에서는, 질소 함유 유기 화합물은 반응 기질과 포스겐이 반응할 때에 발생하는 염산과 염산염을 형성하기 위해서, 당해 염의 석출에 의해 플로우 반응 시에 유로 폐색의 리스크가 존재하는데, 질소 함유 유기 화합물로서 탄소수가 9 내지 40인 트리알킬아민을 사용한 경우, 생성되는 염산염의 용해성이 높아, 플로우식 리액터의 유로의 폐색을 방지할 수 있다. 또한, 염산염의 용해성을 높이는 관점에서 말하면, 상기 트리알킬아민은, 비환상의 트리알킬아민인 것이 바람직하다. 트리알킬아민의 탄소수는, 9 이상이어도 되고, 12 이상이어도 되며, 40 이하여도 되고, 30 이하여도 되며, 24 이하여도 된다.
탄소수가 9 내지 40인 비환상 트리알킬아민에는, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 트리헵틸아민, 트리옥틸아민, 트리도데실아민, 도데실디메틸아민, 헥실디부틸아민, 디이소프로필부틸아민 등이 포함된다. 입수 용이한 관점에서 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리헥실아민, 트리옥틸아민이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 트리부틸아민이다.
질소 함유 유기 화합물은 촉매로서 작용하기 때문에, 그 사용량은 적어도 되지만, 트리포스겐 1몰에 대하여 질소 함유 유기 화합물의 질소 원자가, 예를 들어, 0.5몰 이상, 바람직하게는 1몰 이상, 보다 바람직하게는 2몰 이상, 더욱 바람직하게는 2.5몰 이상, 보다 더욱 바람직하게는 3몰 이상이 되는 양이다. 질소 함유 유기 화합물의 사용량의 상한은 특별히 한정되지 않지만, 트리포스겐 1몰에 대하여 질소 함유 유기 화합물의 질소 원자가, 예를 들어, 8몰 이하, 바람직하게는 6몰 이하, 보다 바람직하게는 4몰 이하가 되는 양이어도 된다.
또한 질소 함유 유기 화합물의 사용량은, 디포스겐 1몰에 대하여 질소 함유 유기 화합물의 질소 원자가, 예를 들어, 0.5몰 이상, 바람직하게는 1몰 이상, 보다 바람직하게는 1.5몰 이상, 더욱 바람직하게는 1.8몰 이상, 보다 더욱 바람직하게는 2몰 이상이 되는 양이다. 질소 함유 유기 화합물의 사용량의 상한은 특별히 한정되지 않지만, 디포스겐 1몰에 대하여 질소 함유 유기 화합물의 질소 원자가, 예를 들어, 15몰 이하, 바람직하게는 10몰 이하, 보다 바람직하게는 5몰 이하가 되는 양이어도 된다.
또한, 질소 함유 유기 화합물은, 그 일부를 원료액 C에 포함시키는 경우가 있다. 원료액 B 및 원료액 C의 양쪽에 질소 함유 유기 화합물을 포함시키는 경우에는, 상기 질소 함유 유기 화합물의 사용량이란, 원료액 B 및 원료액 C에 있어서의 합계의 사용량을 의미한다.
질소 함유 유기 화합물은, 융점 이상에서 사용하는 경우에는 그대로 무용매의 상태에서 원료액 B로서 사용해도 되지만, 필요에 따라 유기 용매를 공존시켜서 용액으로 한 것을 원료액 B로서 사용해도 된다. 유기 용매는, 포스겐 대체 시약의 원료액 A로 사용 가능하게 한 것과 동일한 범위로부터 선택할 수 있다.
원료액 B 중의 유기 용매의 양은, 질소 함유 유기 화합물 100질량부에 대하여 예를 들어, 1질량부 이상, 바람직하게는 10질량부 이상, 보다 바람직하게는 30질량부 이상이며, 예를 들어, 10000질량부 이하, 바람직하게는 5000질량부 이하, 보다 바람직하게는 3000질량부 이하이다.
원료액 A(포스겐 대체 시약)와 원료액 B(질소 함유 유기 화합물)의 혼합액이 제1 플로우식 리액터(21)의 리액터부(17)를 유통하는 시간(반응 시간, 체류 시간)은 원료액 A 및 B의 종류나, 유로에 원료액 A 및 B를 유통시키는 유속에 따라서 적절히 설정하면 되지만, 예를 들어, 0.5초 이상, 바람직하게는 0.7초 이상, 보다 바람직하게는 0.8초 이상이고, 더욱 바람직하게는 1.0초 이상이며, 예를 들어, 15분 이하, 바람직하게는 10분 이하, 보다 바람직하게는 5분 이하이다.
원료액 A 및 원료액 B가 공급 유로(11, 12)를 유통하는 유속이나 원료액 A와 B액의 혼합액이 제1 플로우식 리액터(21)의 리액터부(17)를 유통하는 유속은, 원료액 A 및 B의 종류나 리액터부(17)에 있어서의 체류 시간에 따라서 적절히 설정하면 되지만, 예를 들어, 0.01mL/분 이상이고, 바람직하게는 0.1mL/분 이상이고, 보다 바람직하게는 0.5mL/분 이상이며, 예를 들어, 5000mL/분 이하이고, 바람직하게는 3000mL/분 이하이고, 보다 바람직하게는, 1000mL/분(60L/시간) 이하이다.
상기 반응 장치(1)는 리액터부(17, 18)의 온도를 조절하기 위한 장치(온도 조절실, 온도 조절욕, 재킷 용기 등. 도시된 예는 온도 조절욕)(31)를 리액터부마다 독립적으로 또는 공통적으로 구비하고 있어도 된다. 원료액 A(포스겐 대체 시약)와 원료액 B(질소 함유 유기 화합물)의 반응 온도(온도 조절 장치(31)의 설정 온도)는 예를 들어, -50℃ 이상, 바람직하게는 -30℃ 이상, 보다 바람직하게는 -10℃ 이상이며, 예를 들어, 100℃ 이하, 바람직하게는 50℃ 이하, 보다 바람직하게는 25℃ 이하이다.
제1 플로우식 리액터(21)에서 조제된 포스겐은, 공급 유로(13)를 통하여 제2 플로우식 리액터(22)에 공급되어, 해당 리액터(22)의 혼합부(16)로 원료액 C로서의 반응 기질과 혼합된다.
상기 반응 기질은, 상술한 바와 같이, 아미노기, 아미드기, -OC(=O)NH2계 기 등의 포스겐과의 반응성 기를 갖고 있다. 이들 반응성 기의 수는, 기질 1분자당 1개 이상 있으면 되고, 2개여도 되고, 3개여도 되고, 4개 이상이어도 되지만, 바람직하게는 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1 내지 3, 가장 바람직하게는 1 또는 2이다. 반응성 기를 복수 갖는 경우, 동일해도 되고, 상이해도 된다.
상기 반응 기질로서는, 이하의 식 (1) 내지 식 (3)으로 표시되는 화합물이 바람직하다.
Figure pct00001
(식 중, R1a, R1b 및 R1c는, 반응 기질 중 상기 포스겐과의 반응성 기 이외의 부분을 나타낸다. R5a 및 R5b는, 수소 원자 또는 유기기(단, 포스겐과의 반응성 기를 갖지 않는다)를 나타내고, 상기 R1a 또는 R1c와 R5a는 서로 결합하고 있어도 된다. R1b 또는 R1c와 R5b는 서로 결합하고 있어도 된다. R5a, R5b가 복수인 경우, 그들은 동일해도 되고, 상이해도 된다. n, m은, 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타낸다. n, m은 그들의 합계가 1 내지 3인 것, 특히 1 또는 2인 것이 바람직하다.)
R1a 내지 R1c 및 R5a 내지 R5b는, 반응 기질에 따라서 여러가지 복잡한 구조를 취하는 것이 가능하지만, 단순한 구조여도 된다.
단순한 구조의 R5a, R5b로서는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기, 이들 기로부터 수소 원자가 제거되고 R1a, R1b 또는 R1c와의 결합이 형성된 기 등을 들 수 있다.
R5a, R5b가 되는 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 탄소수 1 내지 10의 기가 바람직하고, 탄소수 1 내지 4의 기가 보다 바람직하다.
R5a, R5b가 되는 알케닐기로서는, 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등의 탄소수 2 내지 10의 기가 바람직하고, 탄소수 2 내지 4의 기가 보다 바람직하다.
R5a, R5b가 되는 시클로알킬기로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 탄소수 3 내지 10의 기가 바람직하고, 탄소수 5 내지 6의 기가 보다 바람직하다.
R5a, R5b가 되는 아르알킬기로서는, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기 등의 탄소수 7 내지 15의 기가 바람직하고, 탄소수 7 내지 10의 기가 보다 바람직하다.
R5a, R5b가 되는 아릴기로서는, 페닐기, 톨루일기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 10의 기가 바람직하고, 탄소수 6 내지 8의 기가 보다 바람직하다.
R5a, R5b가 되는 헤테로아릴기로서는, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 등을 들 수 있다.
R5a, R5b가 되는 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 탄소수 1 내지 10의 기가 바람직하고, 탄소수 1 내지 4의 기가 보다 바람직하다.
R5a, R5b가 되는 아르알킬옥시기로서는, 벤질옥시기, 페네틸옥시기 등의 탄소수 7 내지 15의 기가 바람직하고, 탄소수 7 내지 10의 기가 보다 바람직하다.
R5a, R5b가 되는 아릴옥시기로서는, 페닐옥시기, 나프틸옥시기 등의 탄소수 6 내지 10의 기가 바람직하고, 탄소수 6 내지 8의 기가 보다 바람직하다.
상기 R5a, R5b의 기가 갖고 있어도 되는 치환기로서는, 예를 들어, 불소 원자; 메톡시기, 에톡시기, 페녹시기, 벤질옥시기 등의 알콕시기; 에폭시기 등의 환상 에테르기; 메틸티오기 등의 알킬티오기; 트리플루오로메틸기; 아세틸기; 벤조일기; 시아노기; 니트로기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기; 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 피롤리딜기 등의 디알킬아미노기; 벤질옥시카르보닐아미노기, tert-부틸카르보닐아미노기, 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 등의 보호 아미노기 등을 들 수 있고, 포스겐과의 반응성 기를 제외하는 기인 것이 바람직하다. 또한 치환기는 2가의 기여도 되고, 예를 들어, -CH2-O- 등이 포함된다. -CH2-O-의 2개의 결합손이 동일한 탄소 원자에 결합하는 경우, 옥시란환이 형성된다. 치환기의 수에 제한은 없다.
단순한 구조의 R1a 내지 R1c로서는, 예를 들어, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기 또는 이 알킬기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제거된 2 내지 3가의 기(이하, 이들을 총칭하여 알킬 유래의 기라고 하는 경우가 있다), 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기 또는 이 알케닐기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제거된 2 내지 3가의 기(이하, 이들을 총칭하여 알케닐 유래의 기라고 하는 경우가 있다), 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기 또는 이 시클로알킬기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제거된 2 내지 3가의 기(이하, 이들을 총칭하여 시클로알킬 유래의 기라고 하는 경우가 있다), 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기 또는 이 아르알킬기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제거된 2 내지 3가의 기(이하, 이들을 총칭하여 아르알킬 유래의 기라고 하는 경우가 있다), 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기 또는 이 아릴기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제거된 2 내지 3가의 기(이하, 이들을 총칭하여 아릴 유래의 기라고 하는 경우가 있다), 혹은 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기 또는 이 헤테로아릴기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제거된 2 내지 3가의 기를 들 수 있다(이하, 이들을 총칭하여 헤테로아릴 유래의 기라고 하는 경우가 있다). 또한 R1b, R1c는, 상기 알킬 유래의 기, 알케닐 유래의 기, 시클로알킬 유래의 기, 아르알킬 유래의 기, 아릴 유래의 기, 또는 헤테로아릴 유래의 기에 옥시기(-O-)가 결합한 기여도 된다. 또한 해당 옥시기는, 식 (2) 및 식 (3)으로 표시되는 -C(=O)NR5bH와도 결합한다.
R1a 내지 R1c의 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기로서는, R5a, R5b와 마찬가지의 기를 들 수 있다. 또한 R1a 내지 R1c의 치환기도 R5a, R5b와 마찬가지의 기를 들 수 있다.
R1a 혹은 R1c와 R5a는, 또는 R1b 혹은 R1c와 R5b는 결합하고, 환의 구성 요소로서 질소 원자를 적어도 1 이상(바람직하게는 5 이하, 보다 바람직하게는 2 이하) 포함하는 환을 형성하는 것이 바람직하다. R1a 혹은 R1c와 R5a가, 또는 R1b 혹은 R1c와 R5b가 결합하여 형성되는 환은, 바람직하게는 2 이상, 보다 바람직하게는 4 이상이며, 바람직하게는 30 이하, 보다 바람직하게는 20 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. R1a 혹은 R1c와 R5a가, 또는 R1b 혹은 R1c와 R5b가 결합하여 형성되는 환은, 바람직하게는 단환계, 2환계 또는 3환계이다.
R1a 혹은 R1c와 R5a가, 또는 R1b 혹은 R1c와 R5b가 결합하여 형성되는 환은, 치환기를 갖고 있어도 되고, 해당 치환기로서는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기, 및 R5a, R5b의 기가 갖고 있어도 되는 치환기 등이 예시되고, 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기이며, 구체적인 기는 R5a, R5b를 적절히 참조할 수 있다. 또한 상기 치환기의 수는 특별히 제한되지 않는다.
식 (1) 또는 식 (3)과 같이, 구조식 중에 「R5a-N-R1a」 또는 「R5a-N-R1c」를 갖는 반응 기질의 경우, R1a 또는 R1c와 R5a는 결합해서(예를 들어, 형식상, R1a 또는 R1c로부터 수소 원자가 제거되고, R5a로부터 수소 원자가 제거되어서 결합이 형성되어), 환의 구성 요소로서 질소 원자를 적어도 1개 이상(바람직하게는 5 이하, 보다 바람직하게는 2 이하) 포함하는 환을 형성할 수 있다. R1a 또는 R1c와 R5a가 결합함으로써 형성하는 환으로서는, 예를 들어, 하기의 환이 예시된다.
Figure pct00002
한편, 식 (2) 또는 식 (3)과 같이, 구조식 중에 「R5b-NH-C(=O)-R1b」 또는 「R5b-NH-C(=O)-R1c」를 갖는 반응 기질의 경우, R1b 또는 R1c와 R5b는 결합해서(예를 들어, 형식상, R1b 또는 R1c로부터 수소 원자가 제거되고, R5b로부터 수소 원자가 제거되어서 결합이 형성되어), 환의 구성 요소로서, -NH-C(=O)-을 적어도 1개 이상(바람직하게는 5 이하, 보다 바람직하게는 2 이하) 포함하는 환을 형성할 수 있다. R1b 또는 R1c와 R5b가 결합함으로써 형성하는 환으로서는, 예를 들어, 하기의 환이 예시된다.
Figure pct00003
식 (1) 내지 (3)으로 표시되는 반응 기질은, 그 일 형태에 있어서, 예를 들어, 하기 식 (4) 내지 (6)과 같이 나타낼 수 있다.
Figure pct00004
(식 중, R2, R3, 및 R4는, 반응 기질 중 상기 포스겐과의 반응성 기 이외의 부분을 나타낸다. R6은 수소 원자가 되지 않는 점을 제외하고 상기 R5a와 동일하고, 상기 R2, R3, 및 R4와 R6는 서로 결합하고 있어도 된다. Y1은 NH이며, Y1과, R4 및/또는 R6는 서로 결합하고 있어도 된다. R6이 복수인 경우, 그들은 동일해도 되고, 상이해도 된다.)
R2 내지 R4도, R1a 내지 R1c와 마찬가지로, 반응 기질에 따라서 여러가지 복잡한 구조를 취하는 것이 가능하지만, 단순한 구조여도 된다. 단순한 구조의 R2로서는, R1a로서 예시한 기 중 1가의 기를 들 수 있다.
단순한 구조의 R3, R4로서는, R1a, R1c로서 예시한 기 중 2가의 기를 들 수 있다. 해당 2가의 기로서 바람직하게는, 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기; 시클로펜탄-1,2-디일기, 시클로헥산-1,2-디일기 등의 탄소수 4 내지 10의 치환기를 가져도 되는 시클로알칸디일기(특히 시클로알칸-1,2-디일기); 또는 벤젠-1,2-디일기 등의 치환기를 가져도 되는 탄소수가 6 내지 10의 2가의 방향족 탄화수소기인 것이 바람직하다. 상기 알킬렌기로서는, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부탄디일기, 펜탄디일기, 헥산디일기 등의 탄소수 1 내지 6의 기가 보다 바람직하고, 탄소수 1 내지 3의 기가 더욱 바람직하다. R3 및 R4의 치환기도 R5a 내지 R5b와 마찬가지의 기를 들 수 있다.
식 (4)에 있어서 R6과 R2가 결합하여 형성되는 환으로서는, 식 (1) 또는 식 (3)과 같이 구조식 중에 「R5a-N-R1a」 또는 「R5a-N-R1c」를 갖는 경우와 마찬가지의 환을 들 수 있다.
식 (5)에 있어서 하나의 R6과 R3이 결합하여 형성되는 환으로서는, 예를 들어, 하기의 환이 예시된다.
Figure pct00005
식 (6)에 있어서 Y1과 R4가 결합하여 형성되는 환으로서는, 예를 들어, 하기의 환이 예시된다.
Figure pct00006
바람직한 반응 기질 중 복잡 구조의 기질로서는, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌 등의 식 (31)로 표시되는 구조를 갖는 기질; 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산벤질, 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸, (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산벤질, (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산메틸, (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산아미드 등의 식 (32)로 표시되는 구조를 갖는 기질이 포함된다. 또한 바람직한 반응 기질 중 단순 구조의 기질에는, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 등의 식 (33)으로 표시되는 구조를 갖는 기질, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 시클로프로필아민, 벤질 아민, 디메틸아민, 디에틸아민, (R)-1-페닐에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 아닐린, 아세트아미드, 글리신, L-알라닌, L-페닐알라닌, 글리신아미드, L-알라닌아미드, L-페닐알라닌아미드 등이 포함된다.
Figure pct00007
(식 중, R은 유기기를 나타내고, 복수의 R은 서로 상이해도 되고, 반응 기질의 부분 구조로 된다. R은 포스겐과의 반응성 기를 갖지 않는다.)
가장 바람직한 반응 기질은, N-모노 치환 아미노기를 갖는 기질, N-모노 치환 아미노기를 2개 갖는 기질, 환화된 N-모노 치환 아미노기를 갖는 기질 등이며, 식 (31), 식 (32), 또는 식 (33)으로 표시되는 구조를 갖는 기질이 보다 한층 바람직하다.
반응 기질은, 융점 이상에서 사용하는 경우에는 그대로 무용매의 상태에서 원료액 C로서 사용해도 되지만, 필요에 따라 유기 용매를 공존시켜서 용액으로 한 것을 원료액 C로서 사용해도 된다. 유기 용매는, 포스겐 대체 시약의 원료액 A로 사용 가능하게 한 것과 동일한 범위로부터 선택할 수 있다.
원료액 C 중의 유기 용매의 양은, 반응 기질 100질량부에 대하여 예를 들어, 50질량부 이상, 바람직하게는 100질량부 이상, 보다 바람직하게는 150질량부 이상이며, 예를 들어, 3000질량부 이하, 바람직하게는 2000질량부 이하, 보다 바람직하게는 1000질량부 이하이다.
원료액 C는, 질소 함유 유기 화합물을 포함하고 있어도 되고, 포함하고 있지 않아도 된다.
제1 플로우식 리액터(21)에서 조제된 포스겐을 포함하는 액과 원료액 C(반응 기질)의 혼합액이 제2 플로우식 리액터(22)의 리액터부(18)를 유통하는 시간(반응 시간, 체류 시간)은 원료액 C의 종류나, 상기 포스겐을 포함하는 액과 원료액 C의 혼합액이 제2 플로우 리액터(22)를 유통하는 유속에 따라서 적절히 설정하면 되지만, 예를 들어, 0.5초 이상, 바람직하게는 0.6초 이상, 보다 바람직하게는 0.8초 이상이고, 더욱 바람직하게는 1.0초 이상이고, 더욱 바람직하게는 1.2초 이상이며, 예를 들어, 15분 이하, 바람직하게는 10분 이하, 보다 바람직하게는 5분 이하이다.
원료액 C가 공급 유로(14)를 유통하는 유속이나 제1 플로우식 리액터(21)에서 조제된 포스겐을 포함하는 액과 원료액 C(반응 기질)의 혼합액이 제2 플로우식 리액터(22)의 리액터부(18)를 유통하는 유속은, 원료액 A 및 B의 종류나 리액터부(17)에 있어서의 체류 시간에 따라서 적절히 설정하면 되지만, 예를 들어 0.01mL/분 이상이고, 바람직하게는 0.1mL/분 이상이고, 더욱 바람직하게는 0.5mL/분 이상이며, 5000mL/분 이하이고, 바람직하게는 3000mL/분 이하이고, 보다 바람직하게는, 1000mL/분(60L/시간) 이하이다.
포스겐을 포함하는 액과 원료액 C(반응 기질)의 반응 온도(온도 조절 장치(31)의 설정 온도)는 예를 들어, -50℃ 이상, 바람직하게는 -30℃ 이상, 보다 바람직하게는 -10℃ 이상이며, 예를 들어, 100℃ 이하, 바람직하게는 50℃ 이하, 보다 바람직하게는 25℃ 이하이다.
상기 반응 기질은, 리액터부(18)로 포스겐과 반응함으로써, 목적 유기 화합물이 된다. 목적 유기 화합물은, 반응 기질이 갖는 포스겐과의 반응성 기가 변화한 기를 갖고 있으며, 예를 들어, 상기 N-모노 치환 아미노기, 아미드기, -OC(=O)NH2계 기 등의 질소 원자(N) 상의 수소 원자가 카르보닐화(클로로카르보닐화를 포함한다)된 기를 갖고 있다. 또한 아미노기가 포스겐과 반응함으로써 형성되는 이소시아네이트기를 갖는 경우도 있다.
예를 들어, 상기 식 (1) 내지 (3)으로 표시되는 반응 기질이, 반응성 기와 동일한 물질량의 포스겐과 반응하면, 식 (11) 내지 식 (15)로 표시되는 목적 유기 화합물이 합성된다.
Figure pct00008
(식 중, R1a, R1b, R1c, R5a, R5b, m 및 n은 상기와 동일하다.)
또한 상기 식 (4) 내지 (6)으로 표시되는 반응 기질이, 반응성 기에 대하여 절반이 되는 물질량의 포스겐과 반응하면, 식 (16) 내지 (20)으로 표시되는 목적 유기 화합물이 형성된다.
Figure pct00009
(식 중, R2, R3, R4, R6, Y1은 상기와 동일하다.)
아미노기, 아미드기 및 -OC(=O)NH2계 기로 이루어지는 군에서 선택되는 관능기를 적어도 1개 갖는 기질로부터는, 클로로카르보닐화된 아미노기, 클로로카르보닐화된 아미드기 및 클로로카르보닐화된 -OC(=O)NH2계 기로 이루어지는 군에서 선택되는 관능기의 적어도 하나를 갖는 목적 유기 화합물이 합성된다.
N-모노 치환 아미노기와 카르복시기를 갖는 기질로부터는 아미노산N-카르복실산 무수물 구조를 갖는 목적 유기 화합물이 합성되고, N-모노 치환 아미노기를 2개 갖는 기질로부터는 우레아 구조를 갖는 목적 유기 화합물이 합성되고, 환화된 N-모노 치환 아미노기를 갖는 기질로부터는, 환화된 N-클로로카르보닐N-모노 치환 아미노기를 갖는 목적 유기 화합물이 합성되고, 식 (31), 식 (32), 또는 식 (33)으로 표시되는 구조를 갖는 기질로부터는, 식 (41), 식 (42), 또는 식 (43)으로 표시되는 구조를 갖는 목적 화합물이 합성된다.
Figure pct00010
(식 중, R은, 상기와 동일하다.)
본 공정에서 부생할 가능성이 있는 불순물로서는, 예를 들어 식 (33)으로 표시되는 구조를 갖는 기질로부터는, 식 (44)로 표시되는 구조를 갖는 것을 들 수 있다.
Figure pct00011
리액터부(18)로부터 유출하는 반응액은 필요에 따라 적절하게 후처리된다. 도시된 예에서는, 물; 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산 등을 포함하는 산성 수용액; 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등을 포함하는 알칼리성 수용액 등의 물 또는 수용액을 후처리용 탱크(32)에 넣어 두고, 이 탱크(32)에 반응액을 공급하여 ?칭하고 있다. ?칭한 액은, 필요에 따라 아세트산에틸이나 톨루엔 등의 유기 용매를 첨가하여 목적 유기 화합물을 추출해도 된다. ?칭에 사용하는 물, 산성 수용액, 알칼리성 수용액의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 통상, 상기 반응 기질에 대하여 하한은 0.1배 중량, 바람직하게는 0.5배 중량, 보다 바람직하게는 1배 중량이며, 상한은 100배 중량, 바람직하게는 80배 중량, 보다 바람직하게는 50배 중량이다. 또한, 필요에 따라 아세트산에틸이나 톨루엔 등의 유기 용제를 첨가하고, 물-유기 용제의 2층계로 ?칭을 실시해도 된다. 추출액은 또한 필요에 따라, 산성수, 무기염수, 또는 물에 의해 세정할 수도 있다. 얻어진 추출액으로 감압 가열 등의 조작에 의해, 반응 용매 및 추출 용매를 증류 제거하면 목적물이 얻어진다.
본 발명에서 사용하는 반응 장치(1)에 있어서, 상기 플로우식 리액터로서는, 마이크로 리액터, 사이클론형 반응기, 적층형 마이크로 유체 칩 등의 공지된 장치를 적절히 이용할 수 있다. 또한 도 2에 도시하는 반응 장치(2)는 도 1의 반응 장치(1)를 소형화한 것이며, 이러한 예도 포함하여, 여러가지 장치를 적절히 이용할 수 있다. 또한 도 2 중, 도 1과 동일한 부호를 부여한 부분은, 사이즈가 작은 것 이외에는, 도 1과 동일한 내용이다.
이하, 반응 장치(1)의 변경예에 대해서, 적절히, 도 2의 반응 장치(2)에도 언급하면서 설명한다. 리액터부(17, 18)에 원료액을 공급할 때의 송액 수단(34a, 34b, 34c)으로서는, 통상, 다이어프램 펌프, 시린지 펌프, 플런져 펌프 등의 펌프를 사용하여 행하여진다. 또한 도 2의 예에서는, 시린지 펌프(35a, 35b, 35c)가 사용되고 있다.
도시된 예에서는 혼합부(15, 16)에 사용되는 혼합기로서 T자형 믹서(T자관을 포함한다)를 나타냈지만, 혼합부에는, Y자형 믹서(Y자관을 포함한다)의 사용도 가능하다. 또한, 이들 혼합기는 스태틱형 믹서나 헬릭스형 믹서여도 된다.
도시된 예의 리액터부(17, 18)는, 도 1, 도 2의 예와 같은 코일 구조에 한정되지 않고, 플레이트상의 판에 미소한 유로가 새겨진 구조를 하고 있거나, 이들 플레이트판이 적층상으로 겹친 구조를 하고 있거나, 직관 구조이거나, 다수회 굽혀져 접힌 구조이거나 해도 되고, 여러가지 형상을 취할 수 있다.
리액터부(17, 18)의 길이는, 반응 시간(체류 시간)에 따라서 적절히 설정하면 되지만, 예를 들어, 1㎝ 이상이고, 바람직하게는 10㎝ 이상이고, 더욱 바람직하게는 1m 이상이다. 리액터부(17, 18)의 길이의 상한으로서는 예를 들어, 500m 이하이고, 바람직하게는 300m 이하이고, 더욱 바람직하게는 100m 이하이다. 혼합부 및 리액터부의 유로 단면적은, 예를 들어, 10㎛2 이상이고, 바람직하게는 0.15㎟ 이상이고, 더욱 바람직하게는 1㎟ 이상이고, 더욱 바람직하게는 10㎟ 이상이다. 혼합부 및 리액터부의 유로 단면적의 상한으로서는 예를 들어 300㎠ 이하이고, 70㎠ 이하이고, 더욱 바람직하게는, 30㎠ 이하이다. 그 중에서도, 혼합부 및 리액터부의 유로 단면적으로서는, 1㎟ 이상 70㎠ 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 0.15㎟ 이상 30㎠ 이하이다.
혼합부 및 리액터부의 재질은 특별히 제한되지 않고, 내용제성, 내압성, 내열성 등의 요망에 따라서 적절히 선택하면 된다. 예를 들어, 스테인리스강, 하스텔로이, 티타늄, 구리, 니켈, 알루미늄 등의 금속, PEEK 수지, 실리콘 수지, 불소 수지 등의 수지, 유리, 세라믹스, SiC를 사용할 수 있다.
또한 본 발명에서는, 필요에 따라, 물을 공존시켜도 되고, 공존시키지 않아도 된다. 물을 공존시킴으로써, 질소 함유 유기 화합물 염산염의 석출을 보다 확실하게 방지할 수 있다. 또한 물을 공존시키지 않음으로써, 물에 의한 부반응을 방지할 수 있다. 물을 공존시키지 않는 경우, 후술하는 다른 원료액에 포함되는 용매도 포함한 전체 용매 중의 물의 농도(특히 포스겐과 반응 기질의 반응액 중의 농도)가 예를 들어, 10중량％ 이하, 바람직하게는 5중량％ 이하, 보다 바람직하게는 1중량％ 이하가 되는 양이 사용된다.
반응액을 ?칭하기 위한 용기는, 후처리 탱크(32)에 한정되지 않고, 장치의 크기에 따라서 적절히 설정할 수 있고, 예를 들어, 도 2의 장치에 나타낸 바와 같은 플라스크(33)여도 된다.
이상과 같은 장치를 사용한 본 발명의 방법에 의하면, 부생성물이 적고, 목적 유기 화합물을 수율 좋게 얻을 수 있다.
본원은, 2017년 9월 8일에 출원된 일본 특허 출원 제2017-173505호에 기초하는 우선권의 이익을 주장하는 것이다. 2017년 9월 8일에 출원된 일본 특허 출원 제2017-173505호의 명세서의 전체 내용이, 본원에 참고를 위해 원용된다.
실시예
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 원래 하기 실시예에 의해 제한을 받는 것은 아니며, 상기 및/또는 후술하는 취지에 적합할 수 있는 범위에서 적당히 변경을 가하여 실시하는 것도 물론 가능하고, 그들은 모두 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.
(1) 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐의 제조
Figure pct00012
이하의 실시예 1 내지 6, 비교예 1 및 참고예 1, 2에서는, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 트리포스겐 및 트리부틸아민으로부터 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐을 제조하였다. 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)법에 의해 생성물을 정량하고, 수율을 산출하였다. HPLC 조건은 이하와 같다.
칼럼: CHIRALCEL OD-H(250×4.6㎜)(가부시키가이샤 다이셀제)
이동상: 헥산/이소프로필알코올=98/2
유속: 0.7ml/분
검출 파장: UV 220㎚
칼럼 온도: 35℃
유지 시간: 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐; 10분
(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르복실산트리클로로메틸(이하, RRT 0.81 불순물을 말한다); 8.1분
실시예 1
트리포스겐 1.70g에 톨루엔을 13.0g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 A로 하였다. 이어서, 트리부틸아민 3.20g에 톨루엔을 10.2g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 B로 하였다. 또한, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 3.00g에 톨루엔을 23.8g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 C로 하였다. 도 2에 도시하는 반응 장치(2)를 사용하여, 이하와 같이 하여, 이들을 반응시켰다.
원료액 A 및 원료액 B를 각각 1ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)(35a, 35b)로 송액하여 T자형 믹서(15) 내에서 혼합하고, 체류 라인(17) 내에서 4분간 통류하여, 포스겐의 톨루엔 용액을 조제하였다. 이어서, 원료액 C를 2ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC제)(35c)로 송액하고, 연속적으로 흘러 오는 해당 포스겐의 톨루엔 용액(2ml/분)과, 또하나의 T자형 믹서(16) 내에서 혼합하고, 계속되는 체류 라인(18) 내에서 2분간 통류하여 반응시켰다. 원료액 A, 원료액 B 및 원료액 C가 들어간 시린지가 비워진 후, 유로 내의 시제를 톨루엔을 사용하여 동일 속도로 세정, 플러싱하였다. 또한, T자형 믹서(15, 16)(내경: 2.0㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(17, 18)(튜브 내경: 2.0㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))은 10℃의 항온 배스(31) 내에 넣어서 본 검토를 실시하였다. 반응액은 플라스크(33)에 들어간 2N 염산수 60g 중에 교반 하에서, 연속적으로 ?칭함으로써, 분액 후, 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐을 3.52g 함유하는 유기층을 61.23g 취득했다(수율: 90％, RRT 0.81 불순물: 0.2area％ vs 생성물의 area). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 2
트리포스겐 2.84g에 톨루엔을 7.88g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 A로 하였다. 이어서, 트리부틸아민 5.31g에 톨루엔을 3.39g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 B로 하였다. 또한, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 5.00g에 톨루엔을 15.0g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 C로 하였다. 도 2에 도시하는 반응 장치(2)를 사용하여, 이하와 같이 하여, 이들을 반응시켰다.
원료액 A 및 원료액 B를 각각 1ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)(35a, 35b)로 송액하고, T자형 믹서(15) 내에서 혼합하고, 체류 라인(17) 내에서 5초간 통류하여, 포스겐의 톨루엔 용액을 조제하였다. 이어서, 원료액 C를 2ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)(35c)로 송액하고, 연속적으로 흘러 오는 해당 포스겐의 톨루엔 용액(2ml/분)과, 또하나의 T자형 믹서(16) 내에서 혼합하고, 계속되는 체류 라인(18) 내에서 10초간 통류하여 반응시켰다. 원료액 A, 원료액 B 및 원료액 C가 들어간 시린지가 비워진 후, 유로 내의 시제를 톨루엔을 사용하여 동일 속도로 세정, 플러싱하였다. 또한, T자형 믹서(15, 16)(내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(17, 18)(튜브 내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))은 10℃의 항온 배스(31) 내에 넣어서 본 검토를 실시하였다. 반응액은 플라스크(33)에 들어간 2N 염산수 100g 중에 교반 하에서, 연속적으로 ?칭함으로써, 분액 후, 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐을 6.10g 함유하는 유기층을 40.83g 취득했다(수율 94％, RRT 0.81 불순물: 불검출). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 3
트리포스겐 2.84g에 톨루엔을 7.88g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 A로 하였다. 이어서, 트리부틸아민 5.31g에 톨루엔을 3.39g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 B로 하였다. 또한, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 5.00g에 테트라히드로푸란을 15.0g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 C로 하였다. 도 2에 도시하는 반응 장치(2)를 사용하여, 이하와 같이 하여, 이들을 반응시켰다.
원료액 A 및 원료액 B를 각각 1ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)(35a, 35b)로 송액하고, T자 믹서(15) 내에서 혼합하고, 체류 라인(17) 내에서 5초간 통류하여, 포스겐의 톨루엔 용액을 조제하였다. 이어서, 원료액 C를 2ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)(35c)로 송액하고, 연속적으로 흘러 오는 해당 포스겐의 톨루엔 용액(2ml/분)과, 또하나의 T자 믹서(16) 내에서 혼합하고, 계속되는 체류 라인(18) 내에서 10초간 통류하여 반응시켰다. 원료액 A, 원료액 B 및 원료액 C가 들어간 시린지가 비워진 후, 유로 내의 시제를 톨루엔을 사용하여 동일 속도로 세정, 플러싱하였다. 또한, T자 믹서(15, 16)(내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(17, 18)(튜브 내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))은 10℃의 항온 배스(31) 내에 넣어서 본 검토를 실시하였다. 반응액은 플라스크(33)에 들어간 2N 염산수 25g 중에 교반 하에서, 연속적으로 ?칭함으로써, 분액 후, 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐을 6.20g 함유하는 유기층을 45.98g 취득했다(수율 96％, RRT 0.81 불순물: 불검출). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 4
트리포스겐 28.4g에 톨루엔을 78.0g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 A로 하였다. 이어서, 트리부틸아민 53.1g에 톨루엔을 32.5g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 B로 하였다. 또한, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 50.0g에 테트라히드로푸란을 150.0g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 C로 하였다. 도 1에 도시하는 반응 장치(1)를 사용하여, 이하와 같이 하여, 이들을 반응시켰다.
원료액 A 및 원료액 B를 각각 39.5ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)(34a, 34b)로 송액하여 T자 믹서(15) 내에서 혼합하고, 체류 라인(17) 내에서 5초간 통류하여, 포스겐의 톨루엔 용액을 조제하였다. 이어서, 원료액 C를 79.0ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)(34c)로 송액하고, 연속적으로 흘러 오는 해당 포스겐의 톨루엔 용액(79.0ml/분)과, 또하나의 T자 믹서(16) 내에서 혼합하고, 계속되는 체류 라인(18) 내에서 10초간 통류하여 반응시켰다. 원료액 A, 원료액 B 및 원료액 C가 들어간 병이 비워진 후, 유로 내의 시제를 톨루엔을 사용하여 동일 속도로 세정, 플러싱하였다. 또한, T자 믹서(15, 16)(내경: 2.4㎜, 재질: 스테인리스(SUS304)) 및 체류 라인(17, 18)(내경: 3.0㎜, 외경 4.0㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))은 10℃의 항온 배스(31) 내에 넣어서 본 검토를 실시하였다. 반응액은 플라스크(32)에 들어간 2N 염산수 250.0g 중에 교반 하에서, 연속적으로 ?칭함으로써, 분액 후, 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐을 63.6g 함유하는 유기층을 443.3g 취득했다(수율: 98％, RRT 0.81 불순물: 0area％ vs 생성물의 area). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 5
트리포스겐 28.4g에 톨루엔을 78.0g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 A로 하였다. 이어서, 트리부틸아민 53.1g에 톨루엔을 32.5g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 B로 하였다. 또한, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 50.0g에 테트라히드로푸란을 150.0g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 C로 하였다. 도 1에 도시하는 반응 장치(1)를 사용하여, 이하와 같이 하여, 이들을 반응시켰다.
원료액 A 및 원료액 B를 각각 39.5ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)(34a, 34b)로 송액하여 T자 믹서(15) 내에서 혼합하고, 체류 라인(17) 내에서 5초간 통류하여, 포스겐의 톨루엔 용액을 조제하였다. 이어서, 원료액 C를 79.0ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)(35c)로 송액하고, 연속적으로 흘러 오는 해당 포스겐의 톨루엔 용액(79.0ml/분)과, 또하나의 T자 믹서(16) 내에서 혼합하고, 계속되는 체류 라인(18) 내에서 10초간 통류하여 반응시켰다. 원료액 A, 원료액 B 및 원료액 C가 들어간 병이 비워진 후, 유로 내의 시제를 톨루엔을 사용하여 동일 속도로 세정, 플러싱하였다. 또한, T자 믹서(15, 16)(내경: 2.4㎜, 재질: 스테인리스(SUS304)) 및 체류 라인(17, 18)(내경: 2.18㎜, 외경 1/8인치(약 3.18㎜), 재질: 스테인리스(SUS304))은 10℃의 항온 배스(31) 내에 넣어서 본 검토를 실시하였다. 반응액은 플라스크(33)에 들어간 2N 염산수 250.0g 중에 교반 하에서, 연속적으로 ?칭함으로써, 분액 후, 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐을 63.1g 함유하는 유기층을 465.4g 취득했다(수율: 98％, RRT 0.81 불순물: 0area％ vs 생성물의 area). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 6
트리포스겐 28.4g에 톨루엔을 78.0g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 A로 하였다. 이어서, 트리부틸아민 53.1g에 톨루엔을 32.5g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 B로 하였다. 또한, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 50.0g에 테트라히드로푸란을 150.0g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 C로 하였다. 도 1에 도시하는 반응 장치(1)를 사용하여, 이하와 같이 하여, 이들을 반응시켰다.
원료액 A 및 원료액 B를 각각 39.5ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)(35a, 35b)로 송액하여 T자 믹서(15) 내에서 혼합하고, 체류 라인(17) 내에서 5초간 통류하여, 포스겐의 톨루엔 용액을 조제하였다. 이어서, 원료액 C를 79.0ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)(35c)로 송액하고, 연속적으로 흘러 오는 해당 포스겐의 톨루엔 용액(79.0ml/분)과, 또하나의 T자 믹서(16) 내에서 혼합하고, 계속되는 체류 라인(18) 내에서 10초간 통류하여 반응시켰다. 원료액 A, 원료액 B 및 원료액 C가 들어간 병이 비워진 후, 유로 내의 시제를 톨루엔을 사용하여 동일 속도로 세정, 플러싱하였다. 또한, T자 믹서(15, 16)(내경: 4.8㎜, 재질: 스테인리스(SUS304)) 및 체류 라인(17, 18)(튜브 내경: 4.0㎜, 외경 6.0㎜, 재질: 스테인리스(SUS304))은 10℃의 항온 배스(31) 내에 넣어서 본 검토를 실시하였다. 반응액은 플라스크(33)에 들어간 2N 염산수 250.0g 중에 교반 하에서, 연속적으로 ?칭함으로써, 분액 후, 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐을 63.9g 함유하는 유기층을 457.4g 취득했다(수율: 97％, RRT 0.81 불순물: 0area％ vs 생성물의 area). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
참고예 1(필요 체류 시간의 조사(1))
트리포스겐 7.37g에 톨루엔을 49.4g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 A로 하였다. 이어서, 트리부틸아민 13.81g에 톨루엔을 42.9g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 B(도 3 중의 원료액 D에 상당)로 하였다. 도 3에 도시하는 반응 장치(3)를 사용하여, 이하와 같이 하여, 이들을 반응시켰다. 또한, 반응 장치(3)는 두번째 플로우식 리액터(22)를 구비하고 있지 않은 이외에는, 도 2의 반응 장치(2)와 동일하고, 동일한 구성 부분에 대해서는 동일한 부호를 부여하여 설명을 생략한다. 또한, 반응 튜브의 출구와 React IR15를 연결하고, 반응 변환율을 인라인 분석으로 실시하였다.
원료액 A 및 원료액 B(도 3 중의 원료액 D에 상당)를 시린지 펌프(YMC사제)(35a, 35d)로 송액하여 T자 믹서(15)(내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 내에서 혼합하고, 체류 라인(17)(내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 내에서 통류하여, 포스겐의 톨루엔 용액을 조제하였다. 또한, T자 믹서(15) 및 체류 라인(17)은 10℃의 항온 배스(31) 내에 넣어서 본 검토를 실시하였다. 각 유로의 유속을 1.0 내지 9.0ml/분으로 변화시킴으로써 체류 시간을 0.5 내지 4.9초로 조정하였다. 각 체류 시간에 있어서의 트리포스겐으로부터 포스겐으로의 변환율은 이하 표 1과 같이 되었다.
<특징적인 피크> 트리포스겐: 1836㎝-1, 포스겐: 1809㎝-1
Figure pct00013
참고예 2(필요 체류 시간의 조사(2))
트리포스겐 7.37g에 톨루엔을 49.4g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 A로 하였다. 이어서, 트리부틸아민 13.81g에 톨루엔을 42.9g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 B로 하였다. 또한, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 13.00g에 톨루엔을 101.4g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 C로 하였다. 도 2에 도시하는 반응 장치(2)를 사용하여, 이하와 같이 하여, 이들을 반응시켰다. 또한, 반응 튜브의 출구와 React IR15를 연결하고, 반응 수율을 인라인 분석으로 실시하였다.
원료액 A 및 원료액 B를 각각 1ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)(35a, 35b)로 송액하여 T자 믹서(15)(내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 내에서 혼합하고, 체류 라인(17)(내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 내에서 통류하여, 포스겐의 톨루엔 용액을 조제했다(체류 시간 5초). 이어서, 원료액 C를 2ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)(35c)로 송액하고, 연속적으로 흘러 오는 해당 포스겐의 톨루엔 용액(2ml/분)과, 또하나의 T자 믹서(16)(내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 내에서 혼합하고, 체류 라인(18)(내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 내에서 통류하고, 반응시켰다. 또한, T자 믹서(15, 16) 및 체류 라인(17, 18)은 10℃의 항온 배스(31) 내에 넣어서 본 검토를 실시하였다. 체류 라인(18)을 19 내지 289㎝로 변화시킴으로써 체류 시간을 0.6 내지 8.5초로 조정하였다. 각 체류 시간에 있어서의 생성물(염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐)의 수율은 이하 표 2와 같이 되었다.
Figure pct00014
비교예 1
트리포스겐 283.7mg에 톨루엔 4.25g을 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 A로 하였다. 또한, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 500mg에 톨루엔 3.21g과 트리부틸아민 531.6mg을 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 D로 하였다. 도 3에 도시하는 반응 장치(3)를 사용하여, 이하와 같이 하여, 이들을 반응시켰다.
T자형 믹서(15)(내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(17)(튜브 내경: 1.0㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 10℃의 항온 배스(31)에 넣은 후, 원료액 A 및 원료액 D를 각각 0.5ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)(35a, 35d)로 송액하고, 마이크로 믹서(15) 내에서 혼합하고, 체류 라인(17) 내에서 2분간 통류하여 반응시켰다. 원료액 A 및 원료액 D가 들어간 시린지가 비워진 후, 유로 내의 시제를 톨루엔을 사용하여 동일 속도로 세정, 플러싱하였다. 반응액은 플라스크(33)에 들어간 2N 염산수 10g 중에 교반 하에서, 연속적으로 ?칭함으로써, 분액 후, 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐을 272.7mg 함유하는 유기층을 12.71g 취득했다(수율 42％, RRT 0.81 불순물: 72area％ vs 생성물의 area). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
(2) N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물의 제조
Figure pct00015
이하의 실시예 7 및 비교예 2에서는, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌과 트리포스겐으로부터 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물을 제조하였다. HPLC법에 의해 생성물을 정량하고, 수율을 산출하였다. HPLC 조건은 이하와 같다.
칼럼: CHIRALPAC IA(250×4.6㎜)
이동상: 헥산/에탄올=90/10
유속: 0.8ml/분
검출 파장: UV 220㎚
칼럼 온도: 35℃
유지 시간: N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물; 10분
실시예 7
트리포스겐 0.64g에 톨루엔을 3.38g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 A로 하였다. 이어서, 트리부틸아민 0.40g에 톨루엔을 3.62g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 B로 하였다. 또한, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌 1.50g, 트리부틸아민 1.09g에 테트라히드로푸란을 13.50g 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 C로 하였다. 도 1에 도시하는 반응 장치(1)를 사용하여, 이하와 같이 하여, 이들을 반응시켰다.
원료액 A 및 원료액 B를 각각 1.0ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)(35a, 35b)로 송액하여 T자 믹서(15) 내에서 혼합하고, 체류 라인(17) 내에서 1분간 통류하여, 포스겐의 톨루엔 용액을 조제하였다. 이어서, 원료액 C를 2.0ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)(35c)로 송액하고, 연속적으로 흘러 오는 해당 포스겐의 톨루엔 용액(2.0ml/분)과, 또하나의 T자 믹서(16) 내에서 혼합하고, 계속되는 체류 라인(18) 내에서 3분간 통류하여 반응시켰다. 원료액 A, 원료액 B 및 원료액 C가 들어간 병이 비워진 후, 유로 내의 시제를 톨루엔을 사용하여 동일 속도로 세정, 플러싱하였다. 또한, T자 믹서(15, 16)(내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(17, 18)(튜브 내경: 2.0㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))은 35℃의 항온 배스(31) 내에 넣어서 본 검토를 실시하였다. 반응액은 플라스크(32)에 들어간 18％ 인산수 75.0g 중에 교반 하에서, 연속적으로 ?칭함으로써, 분액 후, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물을 1.31g 함유하는 유기층을 100.14g 취득했다(수율: 80％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
비교예 2
트리포스겐 0.64g에 톨루엔 15.50g을 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 A로 하였다. 또한, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌 1.50g에 테트라히드로푸란 13.50g과 트리부틸아민 1.09g을 넣어서 균일 용액으로 하여, 원료액 D로 하였다. 도 3에 도시하는 반응 장치(3)를 사용하여, 이하와 같이 하여, 이들을 반응시켰다.
T자 믹서(15)(내경: 0.5㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인(17)(튜브 내경: 2㎜, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 35℃의 항온 배스(31)에 넣은 후, 원료액 A 및 원료액 D를 각각 2ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)(35a, 35d)로 송액하고, 마이크로 믹서(15) 내에서 혼합하고, 체류 라인(17) 내에서 4분간 통류하여 반응시켰다. 원료액 A 및 원료액 D가 들어간 시린지가 비워진 후, 유로 내의 시제를 톨루엔을 사용하여 동일 속도로 세정, 플러싱하였다. 반응액은 플라스크(33)에 들어간 18％ 인산수 75.0g 중에 교반 하에서, 연속적으로 ?칭함으로써, 분액 후, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물을 1.13g 함유하는 유기층을 45.00g 취득했다(수율 69％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
본 발명은 포스겐 대체 시약을 사용한 유기 화합물의 제조 방법에 이용할 수 있다.
11, 12, 13, 14: 공급 유로
15, 16: 혼합부
17, 18: 리액터부
21, 22: 플로우식 리액터

Claims (5)

  1. 원료액 A 및 원료액 B를 별개의 공급 유로로부터 도입하고, 이들을 혼합부에서 혼합한 후, 리액터부에서 반응시키는 제1 반응용 플로우식 리액터와,
    상기 제1 반응용 플로우식 리액터로부터 배출되는 제1 반응액과, 원료액 C를 별개의 공급 유로로부터 도입하고, 혼합부에서 혼합한 후, 리액터부에서 반응시키는 제2 반응용 플로우식 리액터를 사용하여 유기 화합물을 제조하는 방법이며,
    상기 원료액 A는, 트리포스겐 및/또는 디포스겐을 용해한 용액이며,
    상기 원료액 B는, N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기, N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미드기, 및 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 -OC(=O)NH2를 갖지 않는 질소 함유 유기 화합물, 또는 해당 질소 함유 유기 화합물의 용액이며,
    상기 원료액 C는, N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기, N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미드기, 및 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 -OC(=O)NH2로 이루어지는 군에서 선택되는 포스겐과 반응할 수 있는 관능기를 적어도 하나 갖는 반응 기질, 또는 해당 반응 기질의 용액이며,
    상기 제1 반응의 생성물이 포스겐인 유기 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제조되는 유기 화합물이 클로로카르보닐화된 아미노기(해당 아미노기는 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다), 클로로카르보닐화된 아미드기(해당 아미드기는 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다), 및 클로로카르보닐화된 -OC(=O)NH2(해당 -OC(=O)NH2는 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다)로 이루어지는 군에서 선택되는 관능기의 적어도 하나를 갖는 화합물, 아미노산N-카르복실산 무수물 구조를 갖는 화합물, 이소시아네이트 또는 우레아 구조를 갖는 화합물인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미노기, N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 아미드기, 및 N 상에 하나의 치환기를 갖고 있어도 되는 -OC(=O)NH2를 갖지 않는 질소 함유 유기 화합물이, 탄소수 9 내지 40의 트리알킬아민이며,
    상기 트리포스겐 및/또는 디포스겐을 용해한 용액은 유기 용매를 포함하는 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응용 플로우식 리액터의 리액터부로부터 제1 반응액을 배출하는 유로가, 제2 반응용 플로우식 리액터의 혼합부에 직결되어 있는 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 리액터부의 유로의 단면적이 0.15㎟ 이상 30㎠ 이하인 제조 방법.
KR1020207009739A 2017-09-08 2018-08-07 유기 화합물의 제조 방법 KR20200051709A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017173505 2017-09-08
JPJP-P-2017-173505 2017-09-08
PCT/JP2018/029556 WO2019049584A1 (ja) 2017-09-08 2018-08-07 有機化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200051709A true KR20200051709A (ko) 2020-05-13

Family

ID=65633808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207009739A KR20200051709A (ko) 2017-09-08 2018-08-07 유기 화합물의 제조 방법

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11161820B2 (ko)
EP (1) EP3680235A4 (ko)
JP (1) JP7219711B2 (ko)
KR (1) KR20200051709A (ko)
CN (1) CN111051287B (ko)
SG (1) SG11202001703UA (ko)
WO (1) WO2019049584A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7199546B2 (ja) * 2019-08-22 2023-01-05 富士フイルム株式会社 カルボニル化合物の製造方法、及びカルボニル化合物を製造するフロー式反応システム
JP7199547B2 (ja) * 2019-08-22 2023-01-05 富士フイルム株式会社 カルボニル化合物の製造方法、及びカルボニル化合物を製造するフロー式反応システム
CN110606804A (zh) * 2019-10-12 2019-12-24 广东电网有限责任公司 一种七氟异丁酰氯的制备方法
CN110756135A (zh) * 2019-10-30 2020-02-07 青岛科技大学 一种多功能微流体撞击流纳米颗粒制备装置
CN112341403B (zh) * 2020-11-10 2022-06-28 南京工业大学 一种利用微流场反应技术制备3-氨基-4-偕胺肟基呋咱的方法
CN113024632B (zh) * 2021-03-28 2023-03-28 山东中健康桥制药有限公司 一种盐酸咪达普利的制备方法
CN115520868B (zh) * 2022-10-25 2023-11-21 摩珈(上海)生物科技有限公司 一种光气的循环制备方法及其装置系统

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101074193A (zh) * 2006-05-19 2007-11-21 赵云 二(三氯甲基)碳酸酯(又名三光气或者固体光气)法生产碳酸二苯酯
JP6673731B2 (ja) 2016-03-23 2020-03-25 株式会社ジャパンディスプレイ 表示装置及びその製造方法
KR102408235B1 (ko) * 2016-07-21 2022-06-13 가부시키가이샤 가네카 클로로포메이트 화합물의 제조법

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fuse et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 851-855
Fuse et al, Chem.Commun., 2011, 47, 12661-12663

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2019049584A1 (ja) 2020-08-20
EP3680235A4 (en) 2021-02-24
WO2019049584A1 (ja) 2019-03-14
JP7219711B2 (ja) 2023-02-08
US20200207717A1 (en) 2020-07-02
EP3680235A1 (en) 2020-07-15
CN111051287A (zh) 2020-04-21
US11161820B2 (en) 2021-11-02
CN111051287B (zh) 2023-10-03
SG11202001703UA (en) 2020-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200051709A (ko) 유기 화합물의 제조 방법
EP3489215B1 (en) Process for producing organic compound
Snead et al. End-to-end continuous flow synthesis and purification of diphenhydramine hydrochloride featuring atom economy, in-line separation, and flow of molten ammonium salts
CN111164063A (zh) 用于制备双环化合物的连续流动方法
CN105130874B (zh) 一种利用羰基化反应一锅法合成n‑取代的邻苯二甲酰亚胺的方法
KR102408235B1 (ko) 클로로포메이트 화합물의 제조법
JP7362055B2 (ja) フローリアクターを用いるｎ－カルボキシ無水物の合成方法
JPWO2016143637A1 (ja) ニトリル類の連続接触還元による一級アミンの製造方法
CA2715313C (en) Membrane separation method for separating high boiler during the production of 1,3-dioxolane-2-ones
US8609873B2 (en) Process for making and using HOF.RCN
KR101691279B1 (ko) 아지드 화합물의 제조 방법 및 1h-테트라졸 유도체의 제조 방법
WO2022190047A1 (en) Process for consecutive continuous-flow reductions in the synthesis of medicinally relevant piperazine derivatives using a tubular reactor with alternating diameter
KR101693913B1 (ko) 설폭사이드 화합물의 제조를 위한 연속식 유동 방법
US7045622B2 (en) Process for producing lactam
CN110944974B (zh) 制备5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法
WO2012025548A1 (en) Process for the preparation of alkenones
CN113461759A (zh) 基于连续流微反应技术合成齐多夫定叠氮化中间体的方法
Williams CONTINUOUS FLOW SYNTHESIS OF A KEY INTERMEDIATE TOWARDS THE ANTI-DIABETIC DRUG REPAGLINIDE
Xu et al. A green and efficient monoacylation strategy for symmetrical diamines in microreactors
CN109705141A (zh) 一种恶唑并喹啉类化合物及其制备方法与应用
WO2017057461A1 (ja) アルデヒド化合物またはケトン化合物の製造方法
CN114315660A (zh) 一种制备2-芳基苯乙胺衍生物的方法
Turner A Review of US Patents in the Field of Organic Process Development Published during March and April 2015
JPH0310619B2 (ko)
WO2007037242A1 (ja) 光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法