CN109705141A - 一种恶唑并喹啉类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种恶唑并喹啉类化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种恶唑并喹啉类化合物及其制备方法，其制备方法如下：将式(I)的炔基键联的叠氮类化合物与腈类化合物R'CN在金属催化剂M的作用下进行反应，反应温度为‑40℃～80℃，反应完全后得到所述恶唑并喹啉类化合物；其中，反应式如下：其中，Ar选自芳香基团或取代芳香基团；R选自芳香基团、取代芳香基团、烷基或取代烷基；R'选自烷基、取代烷基、取代烯基、芳香基团或取代芳香基团。本发明提供的恶唑并喹啉类化合物中含有吡啶并恶唑药效团，具有很好的生物活性，可以作为重要的化工或医药的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及化工中间体合成技术领域，尤其涉及一种恶唑并喹啉类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
多取代喹啉是许多天然产物和药物分子的组成部分。它是几种强效药物和药物的支柱，具有多种生物活性。其中，吡啶并恶唑是非常普遍的药效团。
恶唑并喹啉类化合物中含有吡啶并恶唑药效团，在医药领域中具有很广阔的应用前景。例如作为潜在疫苗佐剂可以增强体液和细胞免疫反应((a)E.Yoo,D.B.Salunke,D.Sil,X.Guo,A.C.D.Salyer,A.R.Hermanson,M.Kumar,S.S.Malladi,R.Balakrishna,W.H.Thompson,H.Tanji,U.Ohto,T.Shimizu,S.A.David,J.Med.Chem.2014,57,7955-7970.(b)U.Horvat,D.Knez,P.S.Turk,S.Gobec,Med.Chem.Res.2015,24,362–371.(c)F.Pei,H.Jin,X.Zhou,J.Xia,L.Sun,Z.Liu,L.Zhang,Chem.Biol.Drug Des.2015,86,1226–1241)，以及作为一种红藻氨酸受体(KA receptor)用于神经系统疾病的治疗(F.R.Calabri,V.Colotta,D.Catarzi,F.Varano,O.Lenzi,G.Filacchioni,C.Costagli,A.Galli,Eur.J.Med.Chem.2005,40,897–907)。
多取代喹啉经典的合成方法具有通用性，多功能性和简单性，但这些合成具有相当大的缺点，例如苛刻的反应条件和高酸性介质，这使得将产物与粗混合物分离变得繁琐。此外，间位或3,4-二取代苯胺的反应通常产生区域异构体的混合物，也存在难以分离的问题。目前合成喹啉类化合物常采用Combes合成法，其中使用不对称1,3-二羰基化合物会使分离过程复杂化，得到的喹啉类化合物纯度不够且生物活性不高。
因此，开发一种生物活性较高且易制备分离得到高纯度的恶唑并喹啉类化合物及相应的制备方法具有重要的研究意义和应用价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中喹啉类化合物制备时分离过程复杂，纯度不高的缺陷和不足，提供一种恶唑并喹啉类化合物及其制备方法与应用，本发明提供的恶唑并喹啉类化合物中含有吡啶并恶唑药效团，具有很好的生物活性，可以作为重要的化工或医药的中间体。该恶唑并喹啉类化合物是疫苗佐剂的关键骨架结构，在医药的领域中具有很广阔的应用前景。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
在一方面，本发明提供了一种恶唑并喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(I)的炔基键联的叠氮类化合物与腈类化合物R'CN在金属催化剂M的作用下进行反应，反应温度为-40℃～80℃，反应完全后得到所述恶唑并喹啉类化合物；其中，反应式如下：
其中，Ar选自芳香基团或取代芳香基团；
R选自芳香基团、取代芳香基团、烷基或取代烷基；
R'选自烷基、取代烷基、取代烯基、芳香基团或取代芳香基团。
进一步地，芳香基团为苯基或苄基；所述取代芳香基团为取代苯基或取代苄基，取代苯基或取代苄基上的取代基选自甲氧基、三氟甲基、卤素或正丙氧基。
进一步地，烷基为C1～6烷基；所述取代烷基为C1～6卤代烷基；所述取代烯基为C1～6卤代烯基。
进一步地，Ar为苯基；R选自苯基、取代苯基、C1～4直链烷基或C3～6环烷基；优选地，取代苯基为甲氧苯基、三氟甲苯基、卤代苯基或正丙氧苯基；C3～6环烷基为环丙基。
进一步地，R'为C1～6烷基、C1～6卤代烷基、C1～6卤代烯基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基。
优选地，腈类化合物为乙腈、丙二腈、异丁腈、氯丙腈、氯丙烯腈、丙烯腈或苯甲腈等腈类。
进一步地，式(I)的炔基键联的叠氮类化合物和金属催化剂M的摩尔比为1∶0.005～0.5；所述腈类化合物R'CN与炔基键联的叠氮类化合物的用量比为1～20mL/mmol。
进一步地，金属催化剂M为Cu(hfacac)2(双六氟乙酰丙酮铜)、Cu(MeCN)4PF6、Pd(dba)3、Rh2(OAc)4、ZnCl2、CuCl2、PPh3AuNTf2、JohnPhosAu(CH3CN)SbF6、AgBF4、AgOTf、AgNTf2、AgSbF6和AuCl3中的一种或几种。
进一步地，反应时间为3～24h。
本发明的制备方法中，R'CN既作为溶剂又作为反应物。该制备方法具有容易分离、原料易制备、效率高、反应条件温和、原子经济性和易操作的优点，该反应过程中只释放出一分子氮气，是一种新型绿色的制备方法。
本发明的制备方法的反应原理如下：
式(I)的炔基键联的叠氮类化合物在R'CN和金属催化剂M的催化下发生环化反应生成中间体金属卡宾(III)，紧接着中间体金属卡宾(III)与R'CN发生3+2环加成反应，得到式(II)的恶唑并喹啉类化合物。分子内同时含有叠氮与炔基的炔基键联的叠氮类化合物在金属催化剂M中可以直接发生反应。该反应式如下：
进一步地，对炔基键联的叠氮类化合物和金属催化剂M的用量关系进行优化，可进一步提高恶唑并喹啉类化合物的收率。更优选地，炔基键联的叠氮类化合物与金属催化剂M的摩尔比为1∶0.01～0.1。
进一步地，对R'CN和炔基键联的叠氮类化合物的用量关系进行优化，可进一步提高恶唑并喹啉类化合物的收率。更优选地，R'CN与炔基键联的叠氮类化合物的用量比为2.5～20mL/mmol。
更优选地，式(II)的恶唑并喹啉类化合物的制备方法包括以下步骤：将金属催化剂M加入到反应瓶中，置换气后，加入R'CN，在-40℃～80℃下搅拌，然后将炔基键联的叠氮类化合物溶于R'CN后注入反应瓶中，继续搅拌3～24h。
优选地，反应温度为40℃～60℃。
进一步地，反应后还包括分离提纯的步骤。
更优选地，分离提纯的过程为：将反应后的溶液先进行减压浓缩除去溶剂，再用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析，得到恶唑并喹啉类化合物。
优选地，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶15～100。
在另一方面，本发明还提供了一种采用上述制备方法所制备的恶唑并喹啉类化合物，该恶唑并喹啉类化合物的结构式如式(II)所示：
其中，Ar选自芳香基团或取代芳香基团；
R选自芳香基团、取代芳香基团、烷基或取代烷基；
R'选自烷基、取代烷基、取代烯基、芳香基团或取代芳香基团。
进一步地，芳香基团为苯基或苄基；所述取代芳香基团为取代苯基或取代苄基，取代苯基或取代苄基上的取代基选自甲氧基、三氟甲基、卤素或正丙氧基。
进一步地，烷基为C1～6烷基；所述取代烷基为C1～6卤代烷基；所述取代烯基为C1～6卤代烯基。
进一步地，Ar为苯基；R选自苯基、取代苯基、C1～4直链烷基或C3～6环烷基；优选地，取代苯基为甲氧苯基、三氟甲苯基、卤代苯基或正丙氧苯基；C3～6环烷基为环丙基。
进一步地，R'为C1～6烷基、C1～6卤代烷基、C1～6卤代烯基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基。
在又一方面，本发明还要求保护上述恶唑并喹啉类化合物在制备激动剂药物中的应用。
本发明提供的恶唑并喹啉类化合物中含有吡啶并恶唑药效团，具有很好的生物活性，是激动剂药物的中间体。该恶唑并喹啉类化合物是疫苗佐剂的关键骨架结构，在制备组织损伤的修复和再生、自身免疫疾病、抑制肿瘤发生药物等激动剂药物的领域中具有很广阔的应用前景。例如作为潜在疫苗佐剂可以增强体液和细胞免疫反应，以及作为一种红藻氨酸受体(KAreceptor)用于神经系统疾病的治疗。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明提供的恶唑并喹啉类化合物的制备方法具有容易分离、原料易制备、效率高、反应条件温和、原子经济性和易操作的优点，是一种新型绿色的制备方法。由该制备方法制得的恶唑并喹啉类化合物的纯度和生物活性较高。
并且，本发明提供的恶唑并喹啉类化合物中含有吡啶并恶唑药效团，具有很好的生物活性，可以作为重要的化工或医药的中间体。该恶唑并吡啶类化合物是疫苗佐剂的关键骨架结构，在医药的领域中具有很广阔的应用前景。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是本发明实施例1中产物2a的H谱图；
图2是本发明实施例1中产物2a的C谱图；
图3是本发明实施例2中产物2b的H谱图；
图4是本发明实施例2中产物2b的C谱图；
图5是本发明实施例3中产物2c的H谱图；
图6是本发明实施例3中产物2c的C谱图；
图7是本发明实施例4中产物2d的H谱图；
图8是本发明实施例4中产物2d的C谱图；
图9是本发明实施例5中产物2e的H谱图；
图10是本发明实施例5中产物2e的C谱图；
图11是本发明实施例6中产物2f的H谱图；
图12是本发明实施例6中产物2f的C谱图；
图13是本发明实施例7中产物2g的H谱图；
图14是本发明实施例7中产物2g的C谱图；
图15是本发明实施例8中产物2h的H谱图；
图16是本发明实施例8中产物2h的C谱图；
图17是本发明实施例9中产物2i的H谱图；
图18是本发明实施例9中产物2i的C谱图；
图19是本发明实施例10中产物2j的H谱图；
图20是本发明实施例10中产物2j的C谱图；
图21是本发明实施例11中产物2k的H谱图；
图22是本发明实施例11中产物2k的C谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明实施例中的原料均可通过市售得到；除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。本发明所使用的原料1a-1g均可以参考现有文献的方法合成(H.Su,M.Bao,J.Huang,L.Qiu,X,Xu,Adv.Synth.Catal.2019,361,DOI:10.1002/adsc.201801425)。
实施例1
一种恶唑并喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：
将0.01mmol金属催化剂Cu(hfacac)2加入到反应瓶中，置换气后，加入1.0mL的乙腈，在0℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1a溶于1.0mL 1,2-二氯乙烷后注入反应瓶中，继续搅拌8小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的恶唑并喹啉类化合物2a(如图1～2)，黄色固体，产率为95％。
反应式如下：
实施例2
一种恶唑并喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：
将0.01mmol金属催化剂Pd(dba)3加入到反应瓶中，置换气后，加入0.25mL的乙腈，在-20℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1b溶于0.25mL乙腈后注入反应瓶中，继续搅拌8小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的恶唑并喹啉类化合物2b(如图3～4)，黄色固体，产率为88％。
反应式如下：
实施例3
一种恶唑并喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：
将0.01mmol金属催化剂AgSbF6加入到反应瓶中，置换气后，加入2.0mL的乙腈，在40℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1c溶于2.0mL乙腈后注入反应瓶中，继续搅拌3小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的恶唑并喹啉类化合物2c(如图5～6)，黄色固体，产率为81％。
反应式如下：
实施例4
一种恶唑并喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：
将0.05mmol金属催化剂ZnCl2加入到反应瓶中，置换气后，加入2.0mL的乙腈，在50℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1d溶于1.0mL乙腈后注入反应瓶中，继续搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的恶唑并喹啉类化合物2d(如图7～8)，黄色固体，产率为85％。
反应式如下：
实施例5
一种恶唑并喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：
将0.1mmol金属催化剂PPh3AuNTf2加入到反应瓶中，置换气后，加入1.0mL的乙腈，在-40℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1e溶于1.0mL乙腈后注入反应瓶中，继续搅拌15小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的恶唑并喹啉类化合物2e(如图9～10)，黄色固体，产率为95％。
反应式如下：
实施例6
一种恶唑并喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：
将0.001mmol金属催化剂AgBF4加入到反应瓶中，置换气后，加入1.0mL的乙腈，在60℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1f溶于1.0mL乙腈后注入反应瓶中，继续搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的恶唑并喹啉类化合物2f(如图11～12)，黄色固体，产率为63％。
反应式如下：
实施例7
一种恶唑并喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：
将0.001mmol金属催化剂AgBF4加入到反应瓶中，置换气后，加入1.0mL的乙腈，在60℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1g溶于1.0mL乙腈后注入反应瓶中，继续搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的恶唑并喹啉类化合物2g(如图13～14)，黄色固体，产率为68％。
反应式如下：
实施例8
一种恶唑并喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：
将0.001mmol金属催化剂AgBF4加入到反应瓶中，置换气后，加入1.0mL的苯甲腈，在100℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1a溶于1.0mL苯甲腈后注入反应瓶中，继续搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的恶唑并喹啉类化合物2h(如图15～16)，黄色固体，产率为73％。
反应式如下：
实施例9
一种恶唑并喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：
将0.001mmol金属催化剂AgBF4加入到反应瓶中，置换气后，加入1.0mL的氯丙烯腈，在60℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1a溶于1.0mL氯丙烯腈后注入反应瓶中，继续搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。。得到纯的恶唑并喹啉类化合物2i(如图17～18)，黄色固体，产率为65％。
反应式如下：
实施例10
一种恶唑并喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：
将0.001mmol金属催化剂AgSbF6加入到反应瓶中，置换气后，加入1.0mL的丙二腈，在60℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1a溶于1.0mL丙二腈后注入反应瓶中，继续搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的恶唑并喹啉类化合物2j(如图19～20)，黄色固体，产率为82％。
反应式如下：
实施例11
一种恶唑并喹啉类化合物，其制备方法具体包括如下步骤：
将0.001mmol金属催化剂AuCl3加入到反应瓶中，置换气后，加入1.0mL的己二腈，在60℃下搅拌，然后将0.20mmol原料1a溶于1.0mL己二腈后注入反应瓶中，继续搅拌24小时，减压浓缩除去溶剂，用体积比为1∶(15～40)的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。得到纯的恶唑并喹啉类化合物2k(如图21～22)，黄色固体，产率为66％。
反应式如下：
本发明提供的恶唑并喹啉类化合物中含有吡啶并恶唑药效团，具有很好的生物活性，可以作为重要的化工或医药的中间体。该恶唑并吡啶类化合物是疫苗佐剂的关键骨架结构，在医药的领域中具有很广阔的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种恶唑并喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(I)的炔基键联的叠氮类化合物与腈类化合物R'CN在金属催化剂M的作用下进行反应，反应温度为-40℃～80℃，反应完全后得到所述恶唑并喹啉类化合物；其中，反应式如下：
其中，Ar选自芳香基团或取代芳香基团；
R选自芳香基团、取代芳香基团、烷基或取代烷基；
R'选自烷基、取代烷基、取代烯基、芳香基团或取代芳香基团。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述芳香基团为苯基或苄基；所述取代芳香基团为取代苯基或取代苄基，取代苯基或取代苄基上的取代基选自甲氧基、三氟甲基、卤素或正丙氧基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述烷基为C1～6烷基；所述取代烷基为C1～6卤代烷基；所述取代烯基为C1～6卤代烯基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：Ar为苯基；R选自苯基、取代苯基、C1～4直链烷基或C3～6环烷基。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R'为C1～6烷基、C1～6卤代烷基、C1～6卤代烯基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式(I)的炔基键联的叠氮类化合物和金属催化剂M的摩尔比为1∶0.005～0.5；所述腈类化合物R'CN与炔基键联的叠氮类化合物的用量比为1～20mL/mmol。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂M为Cu(hfacac)2、Cu(MeCN)4PF6、Pd(dba)3、Rh2(OAc)4、ZnCl2、CuCl2、PPh3AuNTf2、JohnPhosAu(CH3CN)SbF6、AgBF4、AgOTf、AgNTf2、AgSbF6和AuCl3中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应时间为3～24h。
9.一种权利要求1-8中任一项所述的制备方法所制备的恶唑并喹啉类化合物，其特征在于，所述恶唑并喹啉类化合物的结构式如式(II)所示：
其中，Ar选自芳香基团或取代芳香基团；
R选自芳香基团、取代芳香基团、烷基或取代烷基；
R'选自烷基、取代烷基、取代烯基、芳香基团或取代芳香基团。
10.权利要求9所述的恶唑并喹啉类化合物在制备激动剂药物中的应用。
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