JP7264880B2 - 二環式化合物を作製するための連続フロープロセス - Google Patents
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Description
本出願は、2017年9月11日出願の米国仮出願第62/556,897号に対する優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(背景)
本出願は、二環式化合物を作製するためのプロセス、特に、連続フロー反応の方法及び条件を使用して、[1.1.1]プロペラン及びビシクロ[1.1.1]ペンタン、並びにそれらの誘導体を作製するためのプロセスに関する。
って、既知の反応経路に対する最適な連続フロー反応条件が、対応するバッチ反応条件に基づいてうまく予測され得ることは、一般にほとんど予想されない。したがって、複雑な化学化合物の連続フロー製造の当該技術分野における更なる技術的進歩が未だに必要とされている。
ムアミド試薬及び式(I)の化合物の構造を、以下に記載する。いくつかの実施形態では、[1.1.1]プロペランは、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成される組成物である。例えば、一実施形態では、[1.1.1]プロペラン組成物は、例えば、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成されるような、実質的に塩を含まない[1.1.1]プロペラン組成物である。
[1.1.1]プロペランと式R5X3の化合物及び水とを反応させて、式(VI)の化合物を生成するように選択された反応条件下で、[1.1.1]プロペランと式R5X3の化合物及び水とを連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセスを提供する。式R5X3の化合物及び式(VI)の化合物の構造を、以下に記載する。いくつかの実施形態では、[1.1.1]プロペランは、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成される組成物である。例えば、一実施形態では、[1.1.1]プロペラン組成物は、例えば、本明細書に記載の連続フロープロセスによって生成されるような、実質的に塩を含まない[1.1.1]プロペラン組成物である。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
て、特に、様々な連続フロープロセス、フローケミストリ、フロー技法、及びフロー機器について記載する目的で本明細書に組み込まれる。任意の特定の連続フロープロセスについては、規模の拡大又は縮小はそれぞれ、より大きい又はより小さい管直径を有する連続フロー反応器を利用することによって実現することができる。また、規模の拡大又は縮小は、連続フローを実行するために使用される連続フロー反応器の数を増減させることによって達成することができる。混合、圧力、温度、流量、反応速度、反応時間及び/又は反応の程度などの反応器の技法及び条件は、容器、管、ポンプ、バルブ、ミキサー、背圧調整器(back pressure regulators、BPR)、冷却器、加熱器、温度センサ、温度調整器、反応モニタ(インラインフロー赤外線(infrared、IR)モニタなど)、光反応器(例えば、水銀ランプ又は365nm UV LEDなどのUV源を装備する)、膜分離器、及びコンピュータ、などの既知の技術及び機器を使用して制御される及び/又は監視され得る。当業者は、本明細書で提供される詳細なガイダンス及び実施例によって報知される定型的な実験を使用して反応器条件を制御及び監視することができる。実施形態は、1つ以上の容器を備える連続フロー反応器システムであって、本明細書に記載の[1.1.1]プロペラン、1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパン、及び/又は図1C~D及び以下の実施例に記載の任意の他の化学試薬などの1種類以上の化学試薬(複数可)を含有する、システムを提供する。
は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,2-ジオキソラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキソラン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,3-オキサチオラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンN-オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、4-ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2-オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び/又は3,4-メチレンジオキシフェニル)が挙げられるが、これらに限定されない。架橋複素環式化合物の例としては、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び1,4-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ接続複素環式化合物の例としては、2-アザスピロ[3,3]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン、及び2-オキサ-6-アザスピロ[3,3]ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。
が、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「及び」で連結された項目の群は、それらの項目の1つ1つが群に存在することを要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び/又は」と解釈されるべきである。同様に、接続詞「又は」で連結された項目の群は、その群中の相互排他性を要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び/又は」と解釈されるべきである。
様々な実施形態は、二環式化合物を作製するための、特に[1.1.1]プロペラン及びその誘導体を作製するための連続フロープロセスを提供する。例えば、様々な実施形態では、図1B、1D、及び2に示すように、フローケミストリを利用する連続フロープロセスは、1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンと有機金属試薬とを連続フロー反応器内で反応させて、[1.1.1]プロペランを作製するために使用される。上記のように、この反応を行うための従来のバッチ条件は、かなりの量の不溶性成分(不溶性1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパン、Li
Cl塩及び/又はLiBr塩など)をもたらし、これらが、連続フロー反応器の管又は溝に問題になるほどの詰まりを生じさせる傾向があることが現在判明している。
一段階又は複数段階(例えば、2つ、3つ、4つ以上の段階)を含むことができ、1つ以上の反応条件(上記の反応温度など)を、反応の過程全体にわたって段階的に又は連続的に変化させることができる。例えば、第1の段階では、反応条件は、上記の任意の温度範囲内で第1の反応温度を含むことができる。第2の段階では、第1の反応温度は、約-20℃~約20℃、約-20℃~約10℃、約-20℃~約0℃、約-20℃~約-10℃、約-10℃~約25℃、約-10℃~約20℃、約-10℃~約10℃、又は約-10℃~約0℃の範囲の第2の反応温度に変更することができる。単一又は複数の反応段階と組み合わせて使用することができる他の反応条件の例は、本明細書の他の箇所に記載する及び/又は以下の実施例に例示する。反応の速度又は生成物に影響を及ぼすフロー反応器条件(流量など)は、反応条件と見なされる。したがって、温度段階に加えて、他の反応段階の例としては、流量段階、混合段階(複数可)、照射段階、希釈段階(複数可)、分離段階(複数可)(例えば、膜分離、蒸留)、精製段階(複数可)(例えば、濾過、洗浄)、及び生成物単離段階(複数可)が挙げられる。本明細書の他の箇所でより詳細に説明するように、例えば、図1C及び1Dに示すように、追加の段階(複数可)は、中間分離工程の有無にかかわらず、生成された[1.1.1]プロペランと他の試薬とを更に反応させて、[1.1.1]プロペラン誘導体を生成することを含んでもよい。
ら選択される溶媒を含む。本明細書に記載の溶媒条件と組み合わせて使用することができる他の反応条件の例は、本明細書の他の箇所に記載する及び/又は以下の実施例に例示する。
ることができる。蒸留工程232は、精製工程234及び236に対する代替形態として図2では図示されているが、当業者であれば、工程の順序を変更することができる及び/又は工程を組み合わせることができることがわかるであろう。例えば、一実施形態(図示せず)では、蒸留232は、工程234及び236の各々の前に又は後に、及び/又は工程240の後に行うことができる。
様々な実施形態は、[1.1.1]プロペラン誘導体を作製するための連続フロープロセスであって、生成された[1.1.1]プロペランと選択された試薬とを反応させ、所望の1.1.1]プロペラン誘導体を生成するために選択された反応条件下で、[1.1.1]プロペラン組成物と選択された試薬とを連続フロー反応器内で混合することを含む、プロセスを提供する。様々な実施形態では、反応条件は、反応中に形成される不溶性成分による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるように選択される。[1.1.1]プロペラン組成物は、従来のバッチ法又は本明細書に記載の連続フロー法が含まれている様々な方法で生成されてよい。様々な実施形態では、この反応で使用される[1.1.1]プロペラン組成物は、本明細書の他の箇所に記載するような実質的に塩を含まない[1.1.1]プロペラン組成物など、少なくとも部分的に精製されたものである。当業者であれば、[1.1.1]プロペラン組成物は、本明細書に記載の連続フロープロセスで調製され、次いで、[1.1.1]プロペラン誘導体の作製に使用する前に単離することができることがわかるであろう。しかし、そのような単離は、必ずしも必要ではない。一実施形態では、本明細書に記載するように生成された[1.1.1]プロペラン組成物は、例えば、図2に示す連続フロープロセスに追加段階を実質的に追加することによって、単離することなく、[1.1.1]プロペラン誘導体を作製するための連続フロープロセスで直接使用することができる。調製することができる[1.1.1]プロペラン誘導体の例を図1C及び1Dに示し、以下により詳細に記載する。
Pd触媒及びNi触媒からなる群から選択される遷移金属触媒の存在を含む。例えば、様々な実施形態では、反応条件は、連続フロー反応器内の遷移金属触媒と、[1.1.1]プロペラン、式R3-MX1の試薬、及び式R4-X2の化合物を含む事前に形成された混合物とを混合することを含む。いくつかの実施形態では、反応条件は、ZnCl2及び/又はZnBr2などの亜鉛塩の存在を含む。例えば、一実施形態では、反応条件は、連続フロー反応器内の亜鉛塩と、[1.1.1]プロペラン、式R3-MX1の試薬、及び式R4-X2の化合物とを混合することを含む。一実施形態では、亜鉛塩は、[1.1.1]プロペラン及び式R3-MX1の試薬を添加した後に混合される。次いで、式R4-X2の化合物及び遷移金属触媒を、亜鉛塩を添加した後にその混合物に添加する。
る連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるように選択される。式R7-X5及び式(Va)中、R7は、式(V)の化合物に関して上記で定義したとおりである。
図3に概略的に示すように、管状反応器300を、静的ミキサー305、T-ミキサー310、及び2つの段階315、320で構成した。有機金属試薬(メチルリチウム(methyllithium、MeLi)、ジエチルエーテル中、1.6M)325の濾過された流れを予冷却し、管状反応器300内のミキサー305、310を使用して、予冷却された1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパン(2-メチルテトラヒドロフラン(2-MeTHF)中、1.0M)の流れと混合して、[1.1.1]プロペラン、LiCl塩、LiBr塩、及び臭化メチルを形成した。メチルリチウムの化学量論は2.2当量であり、4.4mL/分の総流量を使用した。流量を、シリンジポンプ335、340を使用して制御し、有機金属試薬及び1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンを送り出した。図3に示すように、混合前の予冷却を、第1の段階315で別個の0.2mL冷却ループ345、350を使用して、有機金属試薬及び1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンの各々に対して達成した。図3に示すように、ミキサー305、310を、第1の段階315に配置し、T-接合部(T-ミキサー)310及び反応器管の直径とほぼ同じ直径を有する29要素インライン静的ミキサー305を含んだ。静的ミキサー305は、層流中の混合を達成するための逆らせん部を含む。第1の段階315の滞留時間は0.5分であり、第2の段階320の滞留時間は2.0分であった。図3に示すように、生成された[1.1.1]プロペラン390を、-78℃の温度で回収した。
たって変化させ、一方で第2の段階320を0℃に維持した。
図4に概略的に示すように、[1.1.1]プロペランの収率に対する滞留時間の影響を、静的ミキサー305、T-ミキサー310、及び2つの段階315、320で構成された管状反応器300内で決定した。様々な量の1/8インチ管を第2の段階の下流部分に付加することによって、第2の段階の滞留時間を変化させた。別途、反応器構成及び反応条件は、実施例3について上述したとおりであった。
図5Aに概略的に示すように、有機金属試薬としてMeLiの代わりに、MeLi-LiBr錯体326を使用する効果を、インライン静的ミキサー305、T-ミキサー310、及び2つの段階315、320で構成される管状反応器300を使用して決定した。使用したMeLi-LiBr錯体326は、予濾過を必要としないジエチルエーテル中、1.43M溶液であった。
す。
有機金属試薬としてのMeLi又はMeLi-LiBr錯体の代わりに、フェニルリチウム(PhLi)を使用する効果を決定した。反応器の構成及び反応条件は、MeLi-LiBr錯体326の代わりにジブチルエーテル中の1.9M溶液としてPhLiを使用し、表4に示すように、第2の段階320を室温で行い、第1の段階315の反応温度を変化させたことを除いては、実施例8に記載して図5Aに概略的に示しているとおりであった。より小さい直径の静的ミキサー305(反応器管直径とほぼ同じ)を実施例10~14に使用し、より大きい直径の静的ミキサー305(約2倍の反応管直径)をより大きな直径のT-ミキサー310(約2倍の反応管直径)と共に実施例15に使用した。滞留時間は、第1の段階では0.55分であり、第2の段階(室温)では2.2分であった。
反応器の構成及び反応条件は、テトラヒドロフラン(THF)を1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパン(2-MeTHFの代わりに)の溶媒として使用し、表5に示すように、第1の段階の反応温度、第2の段階の滞留時間、PhLiの当量、及び静的ミキサーの寸法を変更したことを除いては、実施例15に記載のとおりであった。
反応器構成及び反応条件は、表6に示すように、PhLi 327の当量を変化させ、図6に示すように、管状反応器300を、上記の様々な実施例で使用されるより小さい水平向きインライン静的ミキサーの代わりに、第1の段階(0℃)で、より大きな直径(約2倍の反応器管直径)の垂直向きインライン静的ミキサー305で構成したことを除いては、実施例21に記載のとおりであった。表6に示す結果は、例示された反応器構成及び反応条件下で、より高い収率の生成された[1.1.1]プロペランを得て、詰まりを低減することができることを示す。また、これらの結果は、2.1当量のPhLiを使用したとき(実施例27)に最も高い収率の[1.1.1]プロペラン(86%)が得られ、より大きい直径の垂直向きインライン静的ミキサー305を使用することによって、これらの反応条件下での収率が改善された(実施例24と27とを比較)ことを示す。
図7に概略的に示すように、実質的に塩を含まない[1.1.1]プロペラン組成物390を、2つの静的ミキサー305、306及び3つの段階315、320、321で構成される管状反応器300を使用して調製した。図3及び図4を比較して、第1の段階315(-10℃)では、図7の構成は、より大きい直径(約2倍の反応器管直径)の垂直向きインライン静的ミキサー306を利用している。また、図7の構成では、第3の段階321(図3及び4の構成に対して)を追加し、ここで、生成された[1.1.1]プロ
ペラン及び塩と添加した水360とを混合して、塩含有水相を形成し、次いで、図示した膜分離器365を介して、生成された[1.1.1]プロペランから分離し、それによって実質的に塩を含まない[1.1.1]プロペラン組成物390を生成する。
図8に概略的に示すように、管状反応器を、静的ミキサー305、T-ミキサー310、及び高温段階322で300を構成した。3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エン(1当量)、CHBr3(5当量)、18-クラウン-6(5モル%)、ピナコール(8.5モル%)、及び塩化メチレン(4vol.)を含有する有機物の流れ328を、管状反応器300内のミキサー305、310を使用して、約70℃で33%水性NaOHの流れ329と混合して、1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパン330を形成した。背圧調整器370を使用することによって、及びシリンジポンプ335、340を使用することによって流量を制御し、有機物及び水性の流れを送り込んだ。図8に示すように、ミキサー335、340を、高温段階322に配置し、T-接合部(T-ミキサー)310及び反応器管の直径とほぼ同じ直径を有する29要素インライン静的ミキサー305を含んだ。静的ミキサー305は、層流中での二相の流れの混合を達成するための逆らせん部を含む。高温段階322中の滞留時間は、約1時間であった。1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパン330の収率は、~9%であった。
図9に概略的に示すように、管状反応器300を、静的ミキサー305、T-ミキサー310、及び高温段階323で構成した。インドリン及びイソプロピルMgCl・LiClを含有する一連のマグネシウムアミド溶液331(「ターボ」インドリン溶液)を、表7に示す溶媒で調製した。高温段階323中に滞留時間及び温度を変化させる効果を評価した。各実施例について、管状反応器300内のミキサー305、310を使用して、示したマグネシウムアミド溶液331をテトラヒドロフラン中の[1.1.1]プロペラン332の濾過溶液と約65℃で混合し、1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)インドリン391を形成した。背圧調整器370を使用することによって、及びシリンジポンプ335、340を使用することによって流量を制御して、2つの試薬の流れを送り込んだ。図9に示すように、ミキサー305、310を、高温段階323に先立って配置し、T-接合部(T-ミキサー)310及び反応器管の直径とほぼ同じ直径を有する29要素インライン静的ミキサー305を含んだ。静的ミキサー305は、層流中で合流した流れの混合を達成するための逆らせん部を含む。表7に示すように、溶媒、並びに高温段階323中の滞留時間及び温度を変化させた。
反応器構成及び反応条件は、表8に示すように、(R)-N-ベンジル-1-(1Hインドール-3-イル)プロパン-2-アミンをインドリンの代わりに使用して、マグネシウムアミド溶液を作製し、滞留時間を変化させたことを除いては、実施例37~38に記載のとおりであった。
図10に概略的に示すように、管状反応器300を、背圧調整器370、インラインフロー赤外線(IR)モニタ375、及び温度プローブ381を装備した365nm LED(100W)380で構成した。ペンタン/Et2O中の[1.1.1]プロペランの蒸留溶液(K.R.Mondanaro and W.P.Dailey,Org.Synth.75(1998)p.98に従って調製)を、1.13モル当量の2,3-ブタンジオンと混合して、様々な滞留時間で反応器300を通って流れる混合物333を形成し、1,3-ジアセチルビシクロ[1.1.1]ペンタン392の収率に対する効果を決
定した。表9に示す結果は、定量的ガスクロマトグラフィー(Gas Chromatography、GC)及び濃度分析に基づいて、反応が、推定収率>70%を有する365nm LEDライト380へ露光してから約2.5分以内に定常状態に達したことを示す。
反応器構成及び反応条件は、実質的に塩を含まない[1.1.1]プロペランを、蒸留又は水性クエンチに続く水相の分離を使用して、実施例1~4及び25~28に記載のMeLi又はPhLiのプロセスから生成したことを除いては、実施例42~44に記載のとおりであった。表10の結果は、蒸留した[1.1.1]プロペランが、水性ワークアップによって単離された[1.1.1]プロペランよりも好ましい反応速度を有することを示す。
図11に概略的に示すように、反応器300の構成は、PhLi及び1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンの流れ327、330を予冷却するための2×0.5mLの各FEP管(外径1/16インチ、内径1/32インチ)301、続いてT-ミキサー310及び1/4インチKoflo静的ミキサー(21要素、7インチ)305である。これらの部品を第1の段階315の0℃の氷/水の恒温槽内に浸漬した。管状反応器300の第2の段階320内の別の11mLの外径1/8インチFEP管302は、22~23℃の周囲温度の静的ミキサー305に続いた。管状反応器300の第2の段階320から出る粗流れの[1.1.1]プロペラン390を、ドライアイス冷却したフラスコ内に回収し、次いで、ロータリーエバポレータを介して蒸留し、実質的に塩を含まない[1.1.1]プロペランが得られた。第3の段階324で、実質的に塩を含まない[1.1.1]プロペランを2,3-ブタンジオンと混合して、混合物333を形成した。次いで、混合物300を、第4の段階385で反応器300を通して流し、実施例42~44に関して一般的に上述した形で1,3-ジアセチルビシクロ[1.1.1]ペンタン392を生成した。更なる実験の詳細を以下に提供する。
こり得る反応発熱から発生した熱を除去するために、空気パージを使用した。30psiの背圧調整器370を、反応器300の端部付近に位置付けた。
Claims (30)
- 二環式化合物を作製するための連続フロープロセスであって、(a)1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて、[1.1.1]プロペラン及び塩を生成し、(b)前記塩による連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるために選択される第1の反応条件下で、前記1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンと前記有機金属試薬とを、前記連続フロー反応器内で混合することを含み、
前記連続フロー反応器が、静的ミキサーを備え、前記1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンと前記有機金属試薬との混合は、前記塩による前記連続フロー反応器の詰まりを最小限に抑えるために効果的な混合速度で前記静的ミキサーによって行われる、プロセス。 - 前記有機金属試薬が、n-ブチルリチウム、メチルリチウム、メチルリチウム臭化リチウム錯体、及びフェニルリチウムからなる群から選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記塩が、LiCl、LiBr、又はそれらのどちらも含む、請求項1又は2に記載のプロセス。
- 前記第1の反応条件が、溶媒と前記1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパン及び前記有機金属試薬とを、前記連続フロー反応器内で混合することを含み、前記溶媒は、ジエチルエーテル、ジエトキシメタン、ジブチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテルテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記連続フロー反応器が、第1の段階及び第2の段階を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記反応条件が、前記第1の段階中に約-50℃~約0℃の範囲の第1の反応温度を更に含む、請求項5に記載のプロセス。
- 前記反応条件が、前記第2の段階中に約-10℃~約25℃の範囲の第2の反応温度を更に含む、請求項6に記載のプロセス。
- 前記連続フロー反応器が、第3の段階を更に含む、請求項5~7のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第3の段階が、水性組成物と前記生成された[1.1.1]プロペラン及び前記塩とを前記連続フロー反応器内で混合して、塩含有水相を形成することを含む、請求項8に記載のプロセス。
- 前記水性組成物が、緩衝液を含む、請求項9に記載のプロセス。
- 前記塩含有水相を前記生成された[1.1.1]プロペランから分離し、それにより、実質的に塩を含まない[1.1.1]プロペラン組成物を生成することを更に含む、請求項9又は10に記載のプロセス。
- 前記第3の段階が、前記生成された[1.1.1]プロペランを蒸留し、それにより、実質的に塩を含まない[1.1.1]プロペラン組成物を生成することを含む、請求項8に記載のプロセス。
- 前記生成された[1.1.1]プロペランと2,3-ブタンジオンとを反応させて、1,3-ジアセチルビシクロ[1.1.1]ペンタンを生成するように選択された第2の反応条件下で、前記実質的に塩を含まない[1.1.1]プロペラン組成物と前記2,3-ブタンジオンとを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、前記第2の反応条件が、前記生成された[1.1.1]プロペラン及び前記2,3-ブタンジオンを光源に露光することを含む、請求項11又は12に記載のプロセス。
- 前記光源が、約350nm~約380nmの範囲の放射線源である、請求項13に記載のプロセス。
- 前記光源が、発光ダイオードを含む、請求項14に記載のプロセス。
- 前記生成された[1.1.1]プロペランとマグネシウムアミド試薬とを反応させて、式(I)の化合物を生成するように選択された第2の反応条件下で、前記生成された[1.1.1]プロペラン又は前記実質的に塩を含まない[1.1.1]プロペラン組成物と前記マグネシウムアミド試薬とを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、
式中、R1及びR2が各々個別に、水素、任意に置換されたC1~10アルキル、任意に置換されたC3~10単環式シクロアルキル、任意に置換されたC6~10アリール、任意に置換された(C6~10アリール)アルキル、任意に置換されたC5~10ヘテロアリール、任意に置換された(C5~10ヘテロアリール)アルキル、フェニル、及びベンジル、からなる群から選択される、又はR1、R2、及びそれらが結合する窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、請求項1~12のいずれか一項に記載のプロセス。 - 前記マグネシウムアミド試薬が、R1R2NMgCl、R1R2NMgBr、R1R2NMgCl・LiCl、及びR1R2NMgBr・LiBrから選択される少なくとも1つを含む、請求項16に記載のプロセス。
- 前記生成された[1.1.1]プロペランと式R3-MX1の試薬及び式R4-X2の化合物とを反応させて、式(II)の化合物を生成するように選択された第2の反応条件下で、前記生成された[1.1.1]プロペランと式R3-MX1の前記試薬及び式R4-X2の前記化合物とを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、
式中、R3は、任意に置換されたC1~10アルキル、任意に置換されたC2~10アルケニル、任意に置換されたC3~10シクロアルキル、任意に置換されたC5~10シクロアルケニル、任意に置換されたC6~10アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は、任意に置換されたC1~10アルキル、任意に置換されたC2~10アルケニル、任意に置換されたC3~10シクロアルキル、任意に置換されたC5~10シクロアルケニル、任意に置換されたC6~10アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
X1及びX2は各々個別に、ハロゲン化物及び疑ハロゲン化物からなる群から選択され、
Mは、マグネシウム又はリチウムであり、
前記第2の反応条件は、Pd触媒及びNi触媒からなる群から選択される遷移金属触媒の存在を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載のプロセス。 - 前記第2の反応条件が、亜鉛塩と、前記生成された[1.1.1]プロペラン、式R3-MX1の前記試薬、及び式R4-X2の前記化合物とを前記連続フロー反応器内で混合した後、前記遷移金属触媒と混合することを含む、請求項18に記載のプロセス。
- 前記生成された[1.1.1]プロペランと式R5X3の化合物及び二酸化炭素とを反応させて、式(III)の化合物を生成するように選択された第2の反応条件下で、前記生成された[1.1.1]プロペランと式R5-X3の前記化合物及び前記二酸化炭素とを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、
式中、R5は、任意に置換されたC1~10アルキル、任意に置換されたC2~10アルケニル、任意に置換されたC3~10シクロアルキル、任意に置換されたC5~10シクロアルケニル、任意に置換されたC6~10アリール、任意に置換されたヘテロアリー
ル、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
X3は、ハロゲン化リチウム、擬ハロゲン化リチウム、ハロゲン化亜鉛、擬ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、及び擬ハロゲン化マグネシウムからなる群から選択される、請求項1~12のいずれか一項に記載のプロセス。 - 前記生成された[1.1.1]プロペランと式R5X3の化合物及び式X4-CO2R6の化合物とを反応させて、式(IV)の化合物を生成するように選択された第2の反応条件下で、前記生成された[1.1.1]プロペランと、式R5-X3の前記化合物及び式X4-CO2R6の前記化合物とを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、
式中、R5は、任意に置換されたC1~10アルキル、任意に置換されたC2~10アルケニル、任意に置換されたC3~10シクロアルキル、任意に置換されたC5~10シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
R6が、任意に置換されたC1~10アルキル又は任意に置換されたC6~10アリールであり、
X3は、ハロゲン化リチウム、擬ハロゲン化リチウム、ハロゲン化マグネシウム、及び擬ハロゲン化マグネシウムからなる群から選択され、
X4は、ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物である、請求項1~12のいずれか一項に記載のプロセス。 - 前記生成された[1.1.1]プロペランと式R7-X5の化合物とを反応させて、式(V)の化合物を生成するように選択された第2の反応条件下で、前記生成された[1.1.1]プロペランと式R7-X5の前記化合物とを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、
式中、X5は、ヨウ化物(I)又は臭化物(Br)であり、R7は、任意に置換されたC1~10アルキル、任意に置換されたC2~10アルケニル、任意に置換されたC3~10シクロアルキル、任意に置換されたC5~10シクロアルケニル、任意に置換されたC6~10アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載のプロセス。 - 前記生成された[1.1.1]プロペランと式R5X3の化合物及び水とを反応させて、式(VI)の化合物を生成するように選択された第2の反応条件下で、前記生成された[1.1.1]プロペランと式R5-X3の前記化合物及び前記水とを前記連続フロー反応器内で混合することを更に含み、
式中、R5は、任意に置換されたC1~10アルキル、任意に置換されたC2~10アルケニル、任意に置換されたC3~10シクロアルキル、任意に置換されたC5~10シクロアルケニル、任意に置換されたC6~10アリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
X3は、ハロゲン化リチウム、擬ハロゲン化リチウム、ハロゲン化亜鉛、擬ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、及び擬ハロゲン化マグネシウムからなる群から選択される、請求項1~12のいずれか一項に記載のプロセス。 - 1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンを生成するよう選択された反応条件下で、3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エンとCHBr3とを連続フロー反応器内で混合することを含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記反応条件が、水性塩基と前記3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エン及び前記CHBr3とを前記連続フロー反応器内で混合することを含む、請求項24に記載のプロセス。
- 前記水性塩基が、水性NaOH、水性KOH、又はこれらの混合物である、請求項25に記載のプロセス。
- 前記反応条件が、相間移動条件を含む、請求項24~26のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記相間移動条件が、ピナコール、クラウンエーテル、又はこれらの混合物から選択される、触媒的に有効量の相間移動触媒を含む、請求項27に記載のプロセス。
- 前記クラウンエーテルが、18-クラウン-6である、請求項28に記載のプロセス。
- 前記反応条件が、相間移動反応条件下で、有機溶媒、水性塩基、及び相間移動触媒と、前記3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エン及び前記CHBr3とを前記連続フロー反応器内で混合することを含む、請求項24に記載のプロセス。
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