CN110117215A - 螺浆烷类化合物连续合成的方法 - Google Patents

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CN110117215A CN201910527363.3A CN201910527363A CN110117215A CN 110117215 A CN110117215 A CN 110117215A CN 201910527363 A CN201910527363 A CN 201910527363A CN 110117215 A CN110117215 A CN 110117215A
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洪浩
张恩选
卢江平
魏福亮
杨思航
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
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    • C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings

Abstract

本发明公开了一种螺浆烷类化合物连续合成的方法。该方法包括以下步骤：以1，1‑二溴‑2，2‑氯甲基环丙烷或其衍生物为原料，通过连续化反应，与金属锂试剂合环，制备螺浆烷类化合物。应用本发明的技术方案，使用连续反应设备，连续进料，连续反应，连续转移，连续淬灭，后处理甚至可得到90％以上分离收率，实现了螺浆烷的高效制备。另外，该连续工艺将反应时间缩短，解决了放大生产中产品在碱性条件下不稳定，随反应时间长而变坏的难题；且连续工艺的使用，极大的降低了反应中使用锂试剂的危险性，更有益于放大生产。

Description

螺浆烷类化合物连续合成的方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种螺浆烷类化合物连续合成的方法。
背景技术
螺浆烷是重要的生物电子等排体(Stepan,A.F.；Subramanyam,C.；Efremov,I.V.；Dutra,J. K.；O’Sullivan,T.J.；Dirico,K.J.；McDonald,W.S.；Won,A.；Dorff,P.H.；Nolan,C.E.；Becker,S.L.；Pustilnik,L.R.；Riddell,D.R.Kauffman,G.W.；Kormos,B.L.；Zhang,L.；Lu,Y.；Capetta,S.H.；Green,M.E.；Karki,K.；Sibley,E.；Atchison,K.P.；Hallgren,A.J.；Oborski,C.E.；Robshaw,A.E.；Sneed,B.；O’Donnell,C.J.J.Med.Chem.2012,55,3414.)，随着三个桥链碳原子数目减少，分子骨架也愈变得“僵直”，张力比相应的双环化合物大得多，热力学与动力学的稳定性也随之降低，因此，具有特殊活性(Burkhard,J.A.；Guerot,C.；Knust,H.；Carreira,E.M.Org.Lett.2012.)。螺浆烷已被证实，替代苯基衍生物后，对药物分子的渗透率、水溶解性，和代谢稳定性具有极大改善(Westphal,M.V.；B.T.；Plancher,J.-M.；Gatfield,J.；Carreira,E.M.ChemMedChem 2015,10,461-469.)，另外，有研究表明双环戊烷[1.1.1]可以增加分子的三次向性，可作为药物分子中的刚性间隔物，调节基团之间的距离和构型，目前医药市场领域已经成功挖掘了多个螺浆烷替代物药物，如：抑郁症抑制剂、抑菌剂、非典型PKC抑制剂，热休克蛋白抑制剂等(Kolb,H.C.；Finn,M.G.；Sharpless,K.B.Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,2004-2021.)。
螺浆烷衍生物，如3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸作为非天然的氨基酸在药物化学研究领域发挥着巨大的潜力(M.；Sanktjohanser,M.；Doss,A.；Henklein,P.；Eur.J.Org.Chem.2004,493.)，但由于合成过程繁琐，成本十分高昂(甲酯衍生物为～$300,000/kg)。到目前为止，只有几例关于此类化合物合成的报道。美国拉霍亚实验室的KevinBunker等人利用[1.1.1]螺浆烷的氢氨化反应合成了BCP-amine衍生物(Waser,J.；Gaspar,B.；Nambu,H.；Carreira,E.M.J.Am.Chem.Soc.2006,128,11693；Bunker,K.D.；Sach,N.W.；Huang,Q.；Richardson,P.F.Org.Lett.2011,13,4746.For syntheses of BCP-amineother thanref 1c,1d,and 11a,see:Bunker,K.D.Patent WO 2015/089170 A1.)，斯克利普斯研究所的Phil Baran教授则采用环张力释放的策略，通过Turbo氨基格氏试剂对[1.1.1]螺浆烷亲核开环制备得到目标产物(Spangler,J.E.；Zhu,H.；Zhu,J.；Baran,P.S.J.Am.Chem.Soc.2017,139,3209.)。此外，慕尼黑大学的Paul Knochel教授也通过类似的途径合成了双芳基化的BCP衍生物(Makarov,I.S.；Brocklehurst,C.E.；Karaghiosoff,K.；Koch,G.；Knochel,P.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,12774.)。最近，日本理化学研究所(RIKEN)的Junichiro Kanazawa和Masanobu Uchiyama等研究者从[1.1.1]螺浆烷出发，通过Fe催化的多组分自由基碳胺化过程实现了3-取代BCP-amine衍生物的高效合成(Junichiro Kanazawa,Katsuya Maeda,and Masanobu Uchiyama J.Am.Chem.Soc,2017,139,17791.)。
螺浆烷的制备的方法，据现有文献报道，主要分为两类，一类是使用昂贵的原料二溴或二碘二环[1,1,1]戊烷，在强碱叔丁基锂的作用下，合环制备螺浆烷(Wiberg,K.B.；Walker,F.H.；Journal of the American Chemical Society；vol.104；(1982)；523；Wiberg,Kenneth B.；McMurdie,Neil；Journal of the American Chemical Society；vol.113；23；(1991)；.8995-8996.)，反应条件苛刻，收率较低，反应稳定性差；另一类是使用1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷(Elliott,Luke D.；Knowles,Jonathan P.；Koovits,PaulJ.；Maskill,Katie G.；Ralph,Michael J.；Lejeune,Guillaume；Edwards,Lee J.；Robinson,Richard I.；Clemens,Ian R.；Cox,Brian；Pascoe,David D.；Koch,Guido；Eberle,Martin；Berry,Malcolm B.；Booker-Milburn,Kevin I.；Chemistry-A EuropeanJournal；vol.20；46；(2014)；15226-15232；Rehm,J.D.Daniel；Ziemer,Burghard；Szeimies,Guenter；European Journal of Organic Chemistry；9；(1999)；2079-2085.)为原料，在过量的甲基锂作用下，分子内两次合环，制备而来，缺点是过程产生大量甲烷气体，反应不可控；两种方法，都需要使用活泼金属试剂，然而，破坏实验表明，螺浆烷在水溶液、酸性、碱性条件下均会有不同程度的分解，这即是其放大制备的最大瓶颈，目前螺浆烷的制备也均为实验室小规模，极大的限制了螺浆烷的应用。
总的来说，传统制备螺浆烷类化合物主要存在以下技术问题：1)需要使用价格及其昂贵的原料，如二碘或二溴二环[1,1,1]戊烷，且反应收率较低，条件苛刻；2)由于螺浆烷在碱性条件下不稳定，传统批次反应无法放大，只能在实验室小规模制备，放大至100g规模，收率明显降低至60％左右；3)批次反应滴加金属试剂过程时间长，操作危险，如使用甲基锂，反应过程生成甲烷气体，反应温度/压力难以控制，放大存在极大安全隐患。
因此，开发一种可放大工艺，是一项非常具有前景和艰巨的工作，也是螺浆烷及其衍生物制备中急需解决的问题。
发明内容
本发明旨在提供一种螺浆烷类化合物连续合成的方法，以解决现有技术中螺浆烷类化合物合成收率低的技术问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种螺浆烷类化合物连续合成的方法。该方法包括以下步骤：以1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物为原料，通过连续化反应，与金属锂试剂合环，制备螺浆烷类化合物。
进一步地，1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物具有如下结构：其中，R1、R2分别独立的代表氢、烷基、烷氧基或芳基，R1、R2代表的结构相同或不相同，R1、R2优选为-CH3，-C2H5。
进一步地，金属锂试剂为苯基锂、苄基锂、甲基锂、乙基锂和丁基锂、异丙基锂、十二烷基锂中的一种。
进一步地，连续化反应的温度为-78～5℃。
进一步地，螺浆烷类化合物连续合成的方法中连续化反应完成后还包括连续在线淬灭反应；优选的，连续在线淬灭反应中采用的猝灭剂为氨水；更优选的，氨水的浓度为0.5～3.0g/g；进一步优选地，氨水的浓度为1.0g/g。
进一步地，连续化反应在全混合厌氧反应器中进行；优选的，全混合厌氧反应器包括依次连通的第一级全混合厌氧反应器、第二级全混合厌氧反应器和第三级全混合厌氧反应器；优选的，1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物溶解在第一溶剂中作为溶液A，金属锂试剂溶解在第二溶剂中作为溶液B，溶液A和溶液B通过自动打料系统加入全混合厌氧反应器进行连续化反应；优选的，第一溶剂和第二溶剂分别为选自由正戊烷、正己烷、正庚烷、正丁醚、乙醚和甲基叔丁基醚组成的组中的一种或多种。
进一步地，溶液A中，1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物的摩尔浓度为0.5～3.0M。
进一步地，溶液B中，金属锂试剂的摩尔浓度为1.0M～3.0M。
进一步地，溶液A和溶液B的加料比为1：2.0～1：3.0。
进一步地，在第一级全混合厌氧反应器中的反应温度为-51℃～-75℃，反应时间为20～40min；优选的，在第二级全混合厌氧反应器中的反应温度为-5℃～5℃，反应时间为30～60min；优选的，在第三级全混合厌氧反应器中的反应温度为-5℃～5℃，反应时间为30～60min。
应用本发明的技术方案，使用连续反应设备，连续进料，连续反应，连续转移，连续淬灭，后处理甚至可得到90％以上分离收率，实现了螺浆烷的高效制备。另外，该连续工艺将反应时间缩短，解决了放大生产中产品在碱性条件下不稳定，随反应时间长而变坏的难题；且连续工艺的使用，极大的降低了反应中使用锂试剂的危险性，更有益于放大生产。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种螺浆烷类化合物连续合成的方法。该合成方法包括以下步骤：以1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物为原料，通过连续化反应，与金属锂试剂合环，制备螺浆烷类化合物。
应用本发明的技术方案，使用连续反应设备，连续进料，连续反应，连续转移，连续淬灭，后处理甚至可得到90％以上分离收率，实现了螺浆烷的高效制备。另外，该连续工艺将反应时间缩短，解决了放大生产中产品在碱性条件下不稳定，随反应时间长而变坏的难题；且连续工艺的使用，极大的降低了反应中使用锂试剂的危险性，更有益于放大生产。
典型的，在本发明一实施方式中，1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物具有如下结构：其中，R1、R2分别独立的代表氢、烷基、烷氧基或芳基，R1、R2代表的结构相同或不相同，R1、R2优选为-CH3，-C2H5。
优选的，金属锂试剂为苯基锂、苄基锂、甲基锂、乙基锂和丁基锂、叔丁基锂、异丙基锂、十二烷基锂中的一种。这些锂试剂具有金属离子半径小，极化能力强，碱性强等特点，可以较为彻底的攫取氢或溴。优选的，连续化反应的温度为-78～5℃，实际上，连续化反应可以分为三个阶段，第一阶段拔氢需要在低温下进行，高温下锂试剂会被破坏；第二阶段和第三阶段反应需要在0度左右进行。
根据本发明一种典型的实施方式，螺浆烷类化合物连续合成的方法中连续化反应完成后还包括连续在线淬灭反应；方便工业化连续化生产的进行。优选的，连续在线淬灭反应中采用的猝灭剂为氨水；氨水的浓度为1.0～3.0g/g；更优选的，氨水的浓度为1.0g/g。
在本发明一种典型的实施方式中，连续化反应在全混合厌氧反应器中进行。典型的，全混合厌氧反应器包括依次连通的第一级全混合厌氧反应器、第二级全混合厌氧反应器和第三级全混合厌氧反应器，这样可以相当于几个不同的几个反应器单元连在一起，每个反应器单元可以有不同的温度，反应温度，原料配比等，更方便反应条件的灵活控制。
在本发明一典型的实施例中，1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物溶解在第一溶剂中作为溶液A，金属锂试剂溶解在第二溶剂中作为溶液B，溶液A和溶液B通过自动打料系统加入全混合厌氧反应器进行连续化反应；如此操作便于控制1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物与金属锂试剂的加入量。优选的，第一溶剂和第二溶剂分别为选自由正戊烷、正己烷、正庚烷、正丁醚、乙醚和甲基叔丁基醚组成的组中的一种或多种。这些溶剂均为惰性溶剂，无特殊官能团，稳定、不易发生反应，价格相对低廉，利用工业生产成本的控制。
根据本发明一种典型的实施方式，溶液A中，1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物的摩尔浓度为0.5～3.0M；溶液B中，金属锂试剂的摩尔浓度为1.0～3.0M；在此范围内利用反应物的充分利用。为了使反应充分进行，优选地，溶液A和溶液B的加料比(折算后反应底物的mol比)为1：2.0～1：3.0。
根据本发明一种典型的实施方式，在第一级全混合厌氧反应器中的反应温度为-75℃～-51℃，例如，-74℃、-73℃、-71℃、-70℃、-68℃、-66℃、-65℃、-64℃、-62℃、-60℃、-58℃、-56℃、-55℃、-54℃、-52℃等，反应时间为20～40min；优选的，在第二级全混合厌氧反应器中的反应温度为-5℃～5℃，例如-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃，反应时间为30～60min；优选的，在第三级全混合厌氧反应器中的反应温度为-5℃～5℃，例如-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃，反应时间为30～60min。在第一级全混合厌氧反应器中的反应属于第一级控温滴加段，滴加过程需要在低温下进行，否则，原料会变质；在第二级全混合厌氧反应器和第三级全混合厌氧反应器中的反应属于第二级和第三级为反应段，滴加完成后，反应需要在0℃左右才能反应，因此控温在-5～5℃范围。对上述反应时间的控制是因为，滴加过程放热明显，在可控的温度范围内，第一级滴加段需要20～40min时间，第二级和第三级为反应时间，总时间在1～2h，反应就可以转化完全。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
对比例1
(1)设备规格：三级1000mL CSTR反应器(continuous stirred tank reactor，全混合厌氧反应器)，50ml柱塞泵，5000g天平，1.0L加料瓶。
(2)原料配比：
溶液A：5.0kg 1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷+2.0vol正丁醚，L1(溶液A的进料速度)＝4.5g/min；
溶液B：2.2eq苯基锂/正丁醚溶液，L2(溶液B的进料速度)＝4.5g/min；
溶液C：1.0g/g氨水；L3(溶液C的进料速度)＝1.0g/min。
(3)反应条件：三级CSTR，第一级低温段控温-50～0℃，保留体积：500ml，第二、三级反应段控温0℃，保留体积：700ml，第三级溢流至接收瓶，接收瓶控温0℃，总保留体积1200ml，RT(保留时间)＝2.0h。开启自动打料系统，两股进料，L1＝4.5g/min，L2＝4.5g/min，两股料经第一级CSTR低温段混合，40min后，溢流到第二、三级反应段反应，70min后，第三级CSTR开始溢流至接收瓶，开启打料系统，L3＝1.0g/min，连续打入氨水淬灭反应。后处理，分液，低温蒸馏得到产品0.761kg(折算含量)，NMR收率68％。
实施例1
原料：R1＝H，R2＝CH3
溶液A：0.31kg 1，1-二溴-2，2-氯甲基-3-甲基环丙烷+2.0vol正丁醚；
溶液B：2.2eq苯基锂/正丁醚溶液；
溶液C：1.0g/g氨水。
反应条件：三级CSTR，第一级低温段控温-65℃，保留体积：50ml，第二、三级反应段控温0℃，保留体积：70ml，第三级溢流至接收瓶，接收瓶控温0℃，总保留体积120ml，RT＝2.0h。开启自动打料系统，两股进料，L1＝0.48g/min，L2＝0.40g/min，两股料经第一级CSTR低温段混合，40min后，溢流到第二、三级反应段反应，70min后，第三级CSTR开始溢流至接收瓶，开启打料系统，L3＝0.1g/min，连续打入氨水淬灭反应。后处理，分液，低温蒸馏得到产品70.5g(折算含量)，NMR收率85％。
实施例2
设备规格与实施例1相同，与实施例1不同之处如下：
原料：R1＝H，R2＝C2H5
溶液A：0.33kg 1，1-二溴-2，2-氯甲基-3-乙基环丙烷+2.0vol正丁醚；
溶液B：2.2eq苯基锂/正丁醚溶液；
溶液C：1.0g/g氨水。
反应条件：三级CSTR，第一级低温段控温-65℃，保留体积：50ml，第二、三级反应段控温0℃，保留体积：70ml，第三级溢流至接收瓶，接收瓶控温0℃，总保留体积120ml，RT＝2.0h。开启自动打料系统，两股进料，L1＝0.49g/min，L2＝0.40g/min，两股料经第一级CSTR低温段混合，40min后，溢流到第二、三级反应段反应，70min后，第三级CSTR开始溢流至接收瓶，开启打料系统，L3＝0.1g/min，连续打入氨水淬灭反应。后处理，分液，低温蒸馏得到产品84.70g(折算含量)，NMR收率90.06％。
实施例3
设备规格与实施例1相同，与实施例1不同之处如下：
锂试剂使用甲基锂
原料配比：
溶液A：0.5kg 1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷+2.0vol正丁醚；
溶液B：2.2eq甲基锂/正丁醚溶液；
溶液C：1.0g/g氨水；
反应条件：三级CSTR，第一级低温段控温-65℃，保留体积：500ml，第二、三级反应段控温0℃，保留体积：700ml，第三级溢流至接收瓶，接收瓶控温0℃，总保留体积1200ml，RT＝2.0h。开启自动打料系统，两股进料，L1＝0.46g/min，L2＝0.43g/min，两股料经第一级CSTR低温段混合，40min后，溢流到第二、三级反应段反应，70min后，第三级CSTR开始溢流至接收瓶，开启打料系统，L3＝0.1g/min，连续打入氨水淬灭反应。后处理，分液，低温蒸馏得到产品92.67g(折算含量)，NMR收率86％。
实施例4
设备规格与实施例1相同，与实施例1不同之处如下：
第一阶段反应温度为-51℃。
原料配比：
溶液A：0.5kg 1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷+2.0vol正丁醚；
溶液B：2.2eq苯基锂/正丁醚溶液；
溶液C：1.0g/g氨水；
反应条件：三级CSTR，第一级低温段控温-51℃，保留体积：50ml，第二、三级反应段控温0℃，保留体积：70ml，第三级溢流至接收瓶，接收瓶控温0℃，总保留体积120ml，RT＝2.0h。开启自动打料系统，两股进料，L1＝0.46g/min，L2＝0.43g/min，两股料经第一级CSTR低温段混合，40min后，溢流到第二、三级反应段反应，70min后，第三级CSTR开始溢流至接收瓶，开启打料系统，L3＝0.3g/min，连续打入氨水淬灭反应。后处理，分液，低温蒸馏得到产品92.88g(折算含量)，NMR收率83％。
实施例5
设备规格与实施例1相同，与实施例1不同之处如下：
氨水用量为3.0g/g
原料配比：
溶液A：0.5kg 1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷+2.0vol正丁醚；
溶液B：2.2eq苯基锂/正丁醚溶液；
溶液C：3.0g/g氨水；
反应条件：三级CSTR，第一级低温段控温-65℃，保留体积：50ml，第二、三级反应段控温0℃，保留体积：70ml，第三级溢流至接收瓶，接收瓶控温0℃，总保留体积120ml，RT＝2.0h。开启自动打料系统，两股进料，L1＝0.46g/min，L2＝0.43g/min，两股料经第一级CSTR低温段混合，40min后，溢流到第二、三级反应段反应，70min后，第三级CSTR开始溢流至接收瓶，开启打料系统，L3＝0.3g/min，连续打入氨水淬灭反应。后处理，分液，低温蒸馏得到产品100.7g(折算含量)，NMR收率90％。
实施例6
设备规格与实施例1相同，与实施例1不同之处如下：
反应溶剂为正己烷
原料配比：
溶液A：0.5kg 1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷+2.0vol正己烷；
溶液B：2.2eq苯基锂/正丁醚溶液；
溶液C：1.0g/g氨水；
反应条件：三级CSTR，第一级低温段控温-65℃，保留体积：50ml，第二、三级反应段控温0℃，保留体积：70ml，第三级溢流至接收瓶，接收瓶控温0℃，总保留体积120ml，RT＝2.0h。开启自动打料系统，两股进料，L1＝0.44g/min，L2＝0.45g/min，两股料经第一级CSTR低温段混合，40min后，溢流到第二、三级反应段反应，70min后，第三级CSTR开始溢流至接收瓶，开启打料系统，L3＝0.1g/min，连续打入氨水淬灭反应。后处理，分液，低温蒸馏得到产品97.7g(折算含量)，NMR收率88％。
实施例7
设备规格与实施例1相同，与实施例1不同之处如下：
底物浓度变化，使用3.0vol正丁醚。
原料配比：
溶液A：0.5kg 1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷+3.0vol正丁醚；
溶液B：2.2eq苯基锂/正丁醚溶液；
溶液C：1.0g/g氨水；
反应条件：三级CSTR，第一级低温段控温-65℃，保留体积：50ml，第二、三级反应段控温0℃，保留体积：70ml，第三级溢流至接收瓶，接收瓶控温0℃，总保留体积120ml，RT＝2.0h。开启自动打料系统，两股进料，L1＝0.55g/min，L2＝0.33g/min，两股料经第一级CSTR低温段混合，40min后，溢流到第二、三级反应段反应，70min后，第三级CSTR开始溢流至接收瓶，开启打料系统，L3＝0.1g/min，连续打入氨水淬灭反应。后处理，分液，低温蒸馏得到产品95.5g(折算含量)，NMR收率86％。
实施例8
设备规格与实施例1相同，与实施例1不同之处如下：
溶液A和溶液B比例变化为1：3.0
原料配比：
溶液A：0.5kg 1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷+2.0vol正丁醚；
溶液B：3.0eq苯基锂/正丁醚溶液；
溶液C：1.0g/g氨水；
反应条件：三级CSTR，第一级低温段控温-65℃，保留体积：50ml，第二、三级反应段控温0℃，保留体积：70ml，第三级溢流至接收瓶，接收瓶控温0℃，总保留体积120ml，RT＝2.0h。开启自动打料系统，两股进料，L1＝0.38g/min，L2＝0.50g/min，两股料经第一级CSTR低温段混合，40min后，溢流到第二、三级反应段反应，70min后，第三级CSTR开始溢流至接收瓶，开启打料系统，L3＝0.1g/min，连续打入氨水淬灭反应。后处理，分液，低温蒸馏得到产品93.2g(折算含量)，NMR收率84％。
实施例9
设备规格与实施例1相同，与实施例1不同之处如下：
各阶段反应时间变化。
原料配比：
溶液A：0.5kg 1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷+2.0vol正丁醚；
溶液B：2.2eq苯基锂/正丁醚溶液；
溶液C：1.0g/g氨水；
反应条件：三级CSTR，第一级低温段控温-65℃，保留体积：50ml，第二、三级反应段控温0℃，保留体积：70ml，第三级溢流至接收瓶，接收瓶控温0℃，总保留体积120ml，RT＝2.0h。开启自动打料系统，两股进料，L1＝0.41g/min，L2＝0.50g/min，两股料经第一级CSTR低温段混合，30min后，溢流到第二、三级反应段反应，100min后，第三级CSTR开始溢流至接收瓶，开启打料系统，L3＝0.1g/min，连续打入氨水淬灭反应。后处理，分液，低温蒸馏得到产品100.9g(折算含量)，NMR收率91％。
实施例10
设备规格与实施例1相同，与实施例1不同之处如下：
各阶段反应温度发生变化。
原料配比：
溶液A：0.5kg 1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷+2.0vol正丁醚；
溶液B：2.2eq苯基锂/正丁醚溶液；
溶液C：1.0g/g氨水；
反应条件：三级CSTR，第一级低温段控温-65℃，保留体积：50ml，第二、三级反应段控温15℃，保留体积：70ml，第三级溢流至接收瓶，接收瓶控温15℃，总保留体积120ml，RT＝2.0h。开启自动打料系统，两股进料，L1＝0.41g/min，L2＝0.50g/min，两股料经第一级CSTR低温段混合，40min后，溢流到第二、三级反应段反应，70min后，第三级CSTR开始溢流至接收瓶，开启打料系统，L3＝0.1g/min，连续打入氨水淬灭反应。后处理，分液，低温蒸馏得到产品89.84g(折算含量)，NMR收率81％。
实施例11
设备规格及用料参数等均与实施例1相同，与实施例1不同之处仅为第一阶段反应温度为-55℃，最终NMR收率89.1％。
实施例12
设备规格及用料参数等均与实施例1相同，与实施例1不同之处仅为第一阶段反应温度为-70℃，最终NMR收率92.5％。
实施例13
设备规格及用料参数等均与实施例1相同，与实施例1不同之处仅为第二、三阶段反应温度为-5℃，最终NMR收率81.7％。
实施例14
设备规格及用料参数等均与实施例1相同，与实施例1不同之处仅为第一阶段反应温度为5℃，最终NMR收率83.1％。
实施例15
设备规格及用料参数等均与实施例1相同，与实施例1不同之处仅为第二、第三阶段总反应时间为60min，最终NMR收率86.9％。
实施例16
设备规格及用料参数等均与实施例1相同，与实施例1不同之处仅为第二、第三阶段总反应时间为120min，最终NMR收率91.2％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
1)首次实现了使用连续设备，以1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷及其衍生物为原料，通过连续化反应，与金属锂试剂合环制备螺浆烷类化合物；
2)连续反应模式，使单元反应时间缩短，减少了产物与金属试剂接触时间，最大程度上减小了产品在的碱性条件的破坏，由批次反应的不能放大，到可以连续放大，再到连续高效放大，使螺浆烷类化合物的工业化大规模生产成为可能；
3)连续工艺，放大后分离收率提高至90％，极大的降低了该产品的合成成本；解决了目前许多药物改性，但因螺浆烷衍生物价格昂贵无法的实现的难题；
4)连续化设备的使用，降低了使用活泼金属试剂的危险系数，同时也大大节约了人力成本，有益于工业放大生产；
5)该连续化反应相对传统反应，可根据实际情况，随时停止反应或终止反应，后处理也可根据需要分批处理或合并处理，方便简捷。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种螺浆烷类化合物连续合成的方法，其特征在于，包括以下步骤：以1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物为原料，通过连续化反应，与金属锂试剂合环，制备所述螺浆烷类化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物具有如下结构：其中，R1、R2分别独立的代表氢、烷基、烷氧基或芳基，R1、R2代表的结构相同或不相同，R1、R2优选为-CH3，-C2H5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述金属锂试剂为苯基锂、苄基锂、甲基锂、乙基锂、丁基锂、异丙基锂和十二烷基锂中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述连续化反应的温度为-78℃～5℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述螺浆烷类化合物连续合成的方法中所述连续化反应完成后还包括连续在线淬灭反应；
优选的，所述连续在线淬灭反应中采用的猝灭剂为氨水；
更优选的，所述氨水的浓度为0.5～3.0g/g；
进一步优选地，所述氨水的浓度为1.0g/g。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述连续化反应在全混合厌氧反应器中进行；
优选的，所述全混合厌氧反应器包括依次连通的第一级全混合厌氧反应器、第二级全混合厌氧反应器和第三级全混合厌氧反应器；
优选的，所述1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物溶解在第一溶剂中作为溶液A，所述金属锂试剂溶解在第二溶剂中作为溶液B，所述溶液A和所述溶液B通过自动打料系统加入所述全混合厌氧反应器进行连续化反应；
优选的，所述第一溶剂和所述第二溶剂分别为选自由正戊烷、正己烷、正庚烷、正丁醚、乙醚和甲基叔丁基醚组成的组中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶液A中，所述1，1-二溴-2，2-氯甲基环丙烷或其衍生物的摩尔浓度为0.5～3.0M。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶液B中，所述金属锂试剂的摩尔浓度为1.0M～3.0M。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶液A和所述溶液B的加料比为1：2.0～1：3.0。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在所述第一级全混合厌氧反应器中的反应温度为-75℃～-51℃，反应时间为20～40min；
优选的，在所述第二级全混合厌氧反应器中的反应温度为-5℃～5℃，反应时间为30～60min；
优选的，在所述第三级全混合厌氧反应器中的反应温度为-5℃～5℃，反应时间为30～60min。
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