CN114773511B - 一种含甘露糖聚合物及其制备方法 - Google Patents

一种含甘露糖聚合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含糖聚合物合成技术技术领域，尤其是涉及一种含甘露糖聚合物及其制备方法。本发明首先用Boc保护基保护仲氨，再利用Sonogashira偶联引入三甲基硅基乙炔，脱去三甲基硅基得到含有双端炔的化合物，再通过两次CuAAC反应接上叠氮甘露糖，最后脱去Boc保护制备得到含糖衍生物，最后通过RAFT聚合和后聚合改性得到含甘露糖聚合物。本发明利用偶联反应和点击化学反应相结合，使得实验操作简单、高效，在一定程度上改善了以往含糖聚合物的制备方法，为新型含糖聚合物的制备提供了一个可观的途径。

Description

一种含甘露糖聚合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及含糖聚合物合成技术技术领域，尤其是涉及一种含甘露糖聚合物及其制备方法。
背景技术
Sonogashira偶联又称薗头耦合反应，它使用钯催化剂在末端炔和芳基或乙烯基卤化物之间形成碳-碳键。由于其有用的形成碳-碳键的性质，薗头耦合反应被广泛应用在各种领域。该反应可以在温和的条件下进行，例如室温、水相以及在弱碱的存在之下，这使得薗头耦合反应可以被应用在复杂分子的合成中。在制药、天然产物合成等之中都有所应用。
点击化学(Click Chemistry)，又称“链接化学”、“动态组合化学”，是在温和条件下通过小单元的拼接的形式，高选择性的实现分子多样性构建。目前有机合成领域主要分四种点击化学反应：端基炔与叠氮之间的CuAAC反应；烯烃间的D-A反应；巯基-烯反应；以及自由基引发的巯基-炔反应。其中CuAAC反应(Huisgen偶极环加成反应)能在温和的条件下快速引入特定的功能性基团。巯基-烯点击化学，能够充分的将光引发过程的优点和传统的点击反应的优点相结合，反应条件温和、产率高、具有高度的选择性、生物相容性和环境友好性，能广泛的应用于聚合物功能化、大分子构建、材料的设计和合成。
人工合成的含糖聚合物是一类含糖基团的合成大分子，不仅在理论研究上被用于探索糖类在生命活动中的功能，还在生物、医药、新材料等领域具有极大的研究价值。因此制备含糖聚合物具有一定意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种含甘露糖聚合物及其制备方法。本发明首先用Boc保护基保护仲氨，再利用Sonogashira偶联引入三甲基硅基乙炔，脱去三甲基硅基得到含有双端炔的化合物，再通过两次CuAAC反应接上叠氮甘露糖，最后脱去Boc保护制备得到含糖衍生物，最后通过RAFT聚合和后聚合改性得到含甘露糖聚合物。本发明利用偶联反应和点击化学反应相结合，使得实验操作简单、高效，在一定程度上改善了以往含糖聚合物的制备方法，为新型含糖聚合物的制备提供了一个可观的途径。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明中，含甘露糖聚合物的制备过程如式(X)所示：
本发明的第一个目的是提供一种含甘露糖聚合物，所述含甘露糖聚合物的化学结构式如式(I)所示：
其中，n为大于等于1的正整数。
本发明的第二个目的是提供一种含甘露糖聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)2,7-二溴吡咯[芴-9,4’-哌啶]与三乙胺和二碳酸二叔丁酯发生酰胺化反应，后处理得到第一化合物；
(2)步骤(1)制备得到的第一化合物与三乙胺、三甲基硅基乙炔、碘化亚铜和氯化三苯基磷钯发生Sonogashira偶联反应，后处理得到第二化合物；
(3)步骤(2)制备得到的第二化合物与碳酸钾发生脱甲硅基反应，后处理得到第三化合物；
(4)步骤(3)制备得到的第三化合物与乙酰基保护的α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物、五水合硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC点击化学反应，后处理得到第四化合物；
(5)步骤(4)制备得到的第四化合物与三氟乙酸发生取代反应，后处理得到第五化合物；
(6)五氟苯酚与三乙胺和丙烯酰氯反应酯化反应，后处理得到第六化合物；
(7)步骤(6)制备得到的第六化合物与链转移剂、引发剂发生RAFT聚合反应，后处理得到第七化合物；
(8)步骤(5)制备得到的第五化合物与步骤(7)制备得到的第七化合物和4-二氨基吡啶发生氨解反应，后处理得到第八化合物；
(9)步骤(8)制备得到的第八化合物与甲醇钠发生取代反应，后处理得到含甘露糖聚合物；
其中，含甘露糖聚合物、第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物、第六化合物、第七化合物、第八化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)所示：
式(I)、式(VIII)、式(XI)中，n为大于等于1的正整数。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，2,7-二溴吡咯[芴-9,4’-哌啶]、三乙胺、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1-1.5：1-1.4；
酰胺化反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为12h-24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，第一化合物、三乙胺、三甲基硅基乙炔、碘化亚铜、氯化三苯基磷钯的摩尔比为1：2-3：2-3：0.05-0.2：0.02-0.1；
Sonogashira偶联反应过程中，反应温度为30℃-40℃，反应时间为48h-72h。
在本发明的一个实施方式中，Sonogashira偶联反应在氮气保护下进行。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，第二化合物、碳酸钾的摩尔比为1：3-5；
脱甲硅基反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为2h-5h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，第三化合物、乙酰基保护的α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物、五水合硫酸铜、抗坏血酸钠的摩尔比为1：2-2.5：0.4-0.6：0.8-1.2；
CuAAC点击化学反应过程中，反应温度为50℃-85℃，反应时间为2h-5h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，第四化合物、三氟乙酸的用量比为0.088mmol：1-4ml；取代反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为1h-2h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，五氟苯酚、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1：1-1.4：1-1.4；酯化反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为2h-5h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，第六化合物、链转移剂、引发剂的摩尔比为180-220：8-12：1；
所述链转移剂为三硫代碳酸酯，所述引发剂为偶氮二异丁腈；
RAFT聚合反应过程中，反应温度为70℃-90℃，反应时间为16h-30h。
在本发明的一个实施方式中，RAFT聚合反应在氮气保护下进行。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(8)中，第五化合物、pPFPA、4-二氨基吡啶的摩尔比为2.5-3.5：1.8-2.4：1；氨解反应过程中，反应温度为55℃-75℃，反应时间为18h-36h；
在本发明的一个实施方式中，步骤(8)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(9)中，含糖聚合物、甲醇钠的摩尔比为1：10-15；取代反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为1h-2h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(9)中，后处理为纯化。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明利用偶联反应和点击化学反应相结合，使得实验操作简单、合成方法稳定、高效，在一定程度上改善了以往含糖聚合物的制备方法，为新型含糖聚合物的制备提供了一个可观的途径。
(2)本发明首次通过偶联反应和点击化学联用的方法，成功制备出一种可运用于后聚合改性的含甘露糖聚合物，后续可制备得到能够识别特异性生物蛋白的具有有序结构含糖聚合物。
(3)本发明制备得到的含甘露糖聚合物应用广泛，除了作为药物载体，还可以利用糖基的生物相容性，用作生物相容材料、生物细胞培养基、生物降解材料等。
附图说明
图1为本发明实施例1中第一化合物的核磁氢谱图。
图2为本发明实施例1中第一化合物的核磁碳谱图。
图3为本发明实施例1中第二化合物的核磁氢谱图。
图4为本发明实施例1中第二化合物的核磁碳谱图。
图5为本发明实施例1中第三化合物的核磁氢谱图。
图6为本发明实施例1中第三化合物的核磁碳谱图。
图7为本发明实施例1中第四化合物的核磁氢谱图。
图8为本发明实施例1中第四化合物的核磁碳谱图。
图9为本发明实施例1中第五化合物的核磁氢谱图。
图10为本发明实施例1中第五化合物的核磁碳谱图。
图11为本发明实施例1中第六化合物的核磁氢谱图。
图12为本发明实施例1中第七化合物的核磁氢谱图。
图13为本发明实施例1中第八化合物的核磁氢谱图。
图14为本发明实施例1中含甘露糖聚合物的核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明提供一种含甘露糖聚合物，所述含甘露糖聚合物的化学结构式如式(I)所示：
其中，n为大于等于1的正整数。
本发明提供一种含甘露糖聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)2,7-二溴吡咯[芴-9,4’-哌啶]与三乙胺和二碳酸二叔丁酯发生酰胺化反应，后处理得到第一化合物；
(2)步骤(1)制备得到的第一化合物与三乙胺、三甲基硅基乙炔、碘化亚铜和氯化三苯基磷钯发生Sonogashira偶联反应，后处理得到第二化合物；
(3)步骤(2)制备得到的第二化合物与碳酸钾发生脱甲硅基反应，后处理得到第三化合物；
(4)步骤(3)制备得到的第三化合物与乙酰基保护的α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物、五水合硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC点击化学反应，后处理得到第四化合物；
(5)步骤(4)制备得到的第四化合物与三氟乙酸发生取代反应，后处理得到第五化合物；
(6)五氟苯酚与三乙胺和丙烯酰氯反应酯化反应，后处理得到第六化合物；
(7)步骤(6)制备得到的第六化合物与链转移剂、引发剂发生RAFT聚合反应，后处理得到第七化合物；
(8)步骤(5)制备得到的第五化合物与步骤(7)制备得到的第七化合物和4-二氨基吡啶发生氨解反应，后处理得到第八化合物；
(9)步骤(8)制备得到的第八化合物与甲醇钠发生取代反应，后处理得到含甘露糖聚合物；
其中，含甘露糖聚合物、第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物、第六化合物、第七化合物、第八化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)所示：
式(I)、式(VIII)、式(XI)中，n为大于等于1的正整数。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，2,7-二溴吡咯[芴-9,4’-哌啶]、三乙胺、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1-1.5：1-1.4；
酰胺化反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为12h-24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，第一化合物、三乙胺、三甲基硅基乙炔、碘化亚铜、氯化三苯基磷钯的摩尔比为1：2-3：2-3：0.05-0.2：0.02-0.1；
Sonogashira偶联反应过程中，反应温度为30℃-40℃，反应时间为48h-72h。
在本发明的一个实施方式中，Sonogashira偶联反应在氮气保护下进行。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，第二化合物、碳酸钾的摩尔比为1：3-5；
脱甲硅基反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为2h-5h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，第三化合物、乙酰基保护的α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物、五水合硫酸铜、抗坏血酸钠的摩尔比为1：2-2.5：0.4-0.6：0.8-1.2；
CuAAC点击化学反应过程中，反应温度为50℃-85℃，反应时间为2h-5h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，第四化合物、三氟乙酸的用量比为0.088mmol：1-4ml；取代反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为1h-2h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，五氟苯酚、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1：1-1.4：1-1.4；酯化反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为2h-5h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，第六化合物、链转移剂、引发剂的摩尔比为180-220：8-12：1；
所述链转移剂为三硫代碳酸酯，所述引发剂为偶氮二异丁腈；
RAFT聚合反应过程中，反应温度为70℃-90℃，反应时间为16h-30h。
在本发明的一个实施方式中，RAFT聚合反应在氮气保护下进行。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(8)中，第五化合物、pPFPA、4-二氨基吡啶的摩尔比为2.5-3.5：1.8-2.4：1；氨解反应过程中，反应温度为55℃-75℃，反应时间为18h-36h；
在本发明的一个实施方式中，步骤(8)中，后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(9)中，含糖聚合物、甲醇钠的摩尔比为1：10-15；取代反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为1h-2h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(9)中，后处理为纯化。
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
以下各实施例中，所用试剂的来源具体如下：αMan-OAc-N3根据文献(HerzbergerJ,Leibig D,Lang hanki J,Moers C,Opatz T,Frey h.“Clickable PEG”via anioniccopolymerization of et hylene oxide and glycidyl propargyl et her.PolymerChemistry 2017,8(12):1882-1887.)方法合成；无水四氢呋喃(即THF，下述相同)(99％)购自上海麦克林生化科技有限公司；三甲基硅基乙炔、抗坏血酸钠(99％)、无氟苯酚、丙烯酰氯、三乙胺、偶氮二异丁腈、三硫代碳酸酯、4-二甲基吡啶购自上海阿达玛斯试剂有限公司；五水合硫酸铜(99％)、无水硫酸钠(95％)购自国药集团化学试剂有限公司；2,7-二溴吡咯[芴-9,4’-哌啶]、乙酸乙酯(99％)、叔丁醇(即t-BuOH)(>＝99.5％)、甲醇(99％)、二氯甲烷(99.5％)等以及其他未提及试剂，均购自上海探索科技股份有限公司。
另外，以下各实施例中，其余如无特别说明的原料试剂或处理技术，则表明其均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。
实施例1
本实施例提供一种含甘露糖聚合物及其制备方法。
(1)第一化合物的制备
取2,7-二溴吡咯[芴-9,4’-哌啶](10g，25.44mmol)溶于100ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(3.5ml，25.44mmol)，搅拌一段时间后，滴加二碳酸二叔丁酯(5.8ml，25.44mmol)，0℃下继续反应24h。反应结束后，旋蒸去除溶剂，硅胶柱层析分离产物，得到白色固体9.52g，产率为76％。
第一化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图1和图2所示；
第一化合物的化学结构式如下式所示：
第一化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ7.72(s,2H),7.57(d,J＝8.1hz,2H),7.50(d,J＝8.1hz,2H),3.86–3.79(m,4H),1.83(s,4H),1.54(s,9H).13C NMR(100M Hz,CDCl3)δ154.97,152.86,137.53,130.68,127.44,121.48,121.24,79.89,48.53,45.86,28.43,8.68.
(2)第二化合物的制备
取第一化合物(10.00g，20.27mmol)溶于100ml无水四氢呋喃中，先后加入三乙胺(5.58ml，40.54mmol)、三甲基硅基乙炔(5.72ml，40.54mmol)、碘化亚铜(即CuI，下述相同；0.19g，1.01mmol)、氯化三苯基磷钯(即Pd(PPh)2Cl2，下述相同；0.29g，0.41mmol)，氮气保护下40℃搅拌反应48h。混合溶液旋干溶剂，用二氯甲烷和饱和食盐萃取反应液三次，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体6.94g，即为第二化合物，产率为65％。
第二化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图3和图4所示；
第二化合物的化学结构式如下式所示：
第二化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ7.70(s,2H),7.63(d,J＝7.8hz,2H),7.49(d,J＝7.7hz,2H),3.86(s,4H),1.83(s,4H),1.54(s,9H),0.28(s,18H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.11,151.60,139.23,127.73,122.06,120.21,105.55,95.08,79.82,48.22,28.58,0.08.
(3)第三化合物的制备
取第二化合物(5.8g，11mmol)溶于50ml无水甲醇中，搅拌溶解，20min后加入碳酸钾(4.5g，33mmol)继续搅拌，30℃反应2h。反应完成后旋干溶剂，然后用饱和食盐水和二氯甲烷进行萃取，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体2.5g(即第三化合物)，产率为65％。
第三化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别如图5和图6所示。
第三化合物的化学结构式如下式所示：
第三化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ7.79(s,2H),7.73(dd,J＝7.7,4.3hz,2H),7.58(dd,J＝7.5,3.5hz,2H),3.91(s,4H),3.20(d,J＝4.3hz,2H),1.89(s,4H),1.59(s,9H).13C NMR(101M Hz,CDCl3)δ155.13,151.63,139.44,131.75,127.94,121.12,120.37,84.09,79.89,77.98,48.25,34.51,28.57.
(4)第四化合物的制备
取第三化合物(0.2g，0.52mmol)，和乙酰基保护的α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.39g，1.04mmol)加入到反应瓶中，加入叔丁醇和去离子水的混合溶液10ml(t-BuOH：H2O＝1v：1v)，搅拌30min后加入五水合硫酸铜(0.53g，0.21mmol)，抗坏血酸钠(0.08g，0.42mmol)，55℃下反应4h。反应完成后用饱和食盐水和二氯甲烷进萃取，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体300mg(即第四化合物)，产率为75％。
第四化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图7和图8。
第四化合物的化学结构式如下式所示：
第四化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(501M Hz,CDCl3)δ8.17(s,2H),8.12(s,2H),7.80(dd,J＝17.3,7.9hz,4H),5.99(d,J＝9.3hz,2H),5.57(t,J＝9.4hz,2H),5.48(t,J＝9.4hz,2H),5.32(t,J＝9.7hz,2H),4.37(dd,J＝12.7,4.9hz,2H),4.20(s,2H),4.08(dd,J＝9.8,3.1hz,2H),3.95(s,4H),2.10(s,6H),2.09(s,6H),2.05(s,6H),1.96(s,4H),1.91(s,6H),1.57(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.51,169.68,169.35,155.05,152.5,148.41,139.58,128.91,125.44,121.73,120.72,120.00,83.66,79.78,72.20,68.82,68.24,66.00,61.57,60.37,48.50,34.83,28.68,20.72,14.18.
(5)第五化合物的制备
取第四化合物(0.1g，0.088mmol)溶于1ml无水CH2Cl2中，冰浴条件下滴加1ml三氟乙酸，25℃继续反应1h。反应完成后用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷和饱和食盐水萃取，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体85mg(即第五化合物)，产率为92％。
第五化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图参见图9和图10所示；
第五化合物的化学结构式如下式所示：
第五化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ9.95(s,1H),8.56(s,2H),8.32(s,2H),7.99(d,J＝7.9hz,2H),7.85(d,J＝7.9hz,2H),6.18(s,2H),6.05(s,2H),6.02–5.98(m,2H),5.45(t,J＝9.2hz,2H),4.40(dd,J＝12.5,4.8hz,2H),4.10(d,J＝10.7hz,2H),4.00(s,2H),3.94(dd,J＝5.6,2.7hz,4H),2.31(s,4H),2.21(s,6H),2.11(s,6H),2.08(s,6H),2.06(s,6H).13C NMR(101M Hz,CDCl3)δ170.69,169.93,169.69,150.75,148.17,139.36,129.08,125.78,121.19,128.82,84.09,72.10,70.21,69.03,68.14,65.85,61.62,46.56,40.91,31.68,20.72.
(6)第六化合物的制备
取第五化合物(2g，10.9mmol)溶于50ml无水CH2Cl2中，冰浴条件下滴加三乙胺(1.4ml，10.9mmol)和丙烯酰氯(1ml，10.9mmol)，25℃继续反应2h。反应完成后用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色液体1.8g(即第六化合物)，产率为67％。
第六化合物的核磁氢谱图参见图11所示。
第六化合物的化学结构式如下式所示：
第六化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ6.72(d,J＝17.3hz,1H),6.37(dd,J＝17.3,10.5hz,1H),6.17(d,J＝9.8hz,1H).
(7)第七化合物的制备
在氮气手套箱中，取第六化合物(0.3g，1.24mmol)溶于0.5ml二恶烷中，再加入三硫代碳酸酯(0.021g，0.055mmol)和偶氮二异丁腈(0.0006g，0.0069mmol)，70℃下搅拌24h，待反应液冷至室温，甲醇沉降三次，然后在40℃真空烘箱下干燥24h，得到淡黄色粉末(即第七化合物：pPFPA)0.22g，产率为55％。
pPFPA的核磁氢谱图参见图12所示。
pPFPA的化学结构式如下式所示：
pPFPA的核磁数据如下所示：
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ3.09(s,8H),2.87(s,1H),2.50(s,4H),2.11(s,8H),1.96(s,4H),1.38(s,1H),1.25(s,1H).19F NMR(376M Hz,CDCl3)δ-153.16(bs,2F,ort ho),-156.73(bs,1F,para),-162.19(bs,2F,meta).
(8)第八化合物的制备
在氮气气氛下，取pPFPA(3.75mg，0.014mmol)溶于1ml N,N-二甲基甲酰胺(即DMF，下述相同)中，加入第五化合物(20mg，0.02mmol)和4-二氨基吡啶(1mg，0.008mmol)，55℃下反应18h，待反应液冷至室温，无水乙醚沉降三次，然后在60℃真空烘箱下干燥24h，得到棕色粉末(即第八化合物：P-Man-OAc)9mg，产率为45％。
P-Man-OAc的核磁氢谱图参见图13所示。
P-Man-OAc的化学结构式如下式所示：
P-Man-OAc的核磁数据如下所示：
1H NMR(501MHz,D2O)δ8.20(s,2H),7.19(s,1H),7.02(s,1H),6.09(s,2H),4.29(s,2H),4.07(d,J＝6.2Hz,2H),3.89–3.41(m,20H),3.27(s,4H),3.10(s,2H),2.95(s,1H),1.27(d,J＝60.7Hz,10H).
(9)含甘露糖聚合物的制备
室温下，将P-Man-OAc(10mg，0.04mmol)溶于1ml甲醇中，加入甲醇钠(0.02mg，0.4mmol)。30℃下搅拌1h，然后旋去溶剂。粗产品用THF(1ml)溶解，加入阳离子交换树脂中和到中性。溶液过滤后在甲醇中透析纯化。真空干燥后得到棕色粉末(即含甘露糖聚合物：P-Man-OH)7mg，产率为85％。凝胶渗透色谱(GPC)表征如下表1，制得的含甘露糖聚合物的分散量分散宽度在1.27，分散度较小。
P-Man-OH的核磁氢谱图参见图14所示。
P-Man-OH的化学结构式如下式所示：
P-Man-OH的核磁数据如下所示：
1H NMR(501MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),6.57(s,1H),5.95(s,1H),4.46(s,1H),3.63(t,J＝123.5Hz,20H),1.85(s,1H),1.21(s,1H).表1表
表1 P-Man-OH的GPC表征
Entry Glycopolymer Mn a[KDa] Mw a[KDa] D
P-Man-O H P-Man 9.5 12.1 1.27
实施例2
本实施例提供一种含甘露糖聚合物及其制备方法。
(1)第一化合物的制备
取2,7-二溴吡咯[芴-9,4’-哌啶](10g，25.45mmol)溶于100ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(4.37ml，30.53mmol)，搅拌一段时间后，滴加二碳酸二叔丁酯(6.96ml，30.53mmol)，15℃下继续反应16h。反应结束后，旋蒸去除溶剂，硅胶柱层析分离产物，得到白色固体10.67g，产率为85％。
(2)第二化合物的制备
取第一化合物(10.00g，20.27mmol)溶于100ml无水四氢呋喃中，先后加入三乙胺(6.98ml，50.67mmol)、三甲基硅基乙炔(7.15ml，50.68mmol)、CuI(0.30g，2.03mmol)、Pd(PPh)2Cl2(0.70g，1.0mmol)，氮气保护下35℃搅拌反应60h。混合溶液旋干溶剂，用二氯甲烷和饱和食盐萃取反应液三次，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体7.0g，即为第二化合物，产率为66％。
(3)第三化合物的制备
取第二化合物(5.8g，11mmol)溶于50ml无水甲醇中，搅拌溶解，20min后加入碳酸钾(6g，44mmol)继续搅拌，25℃反应3h。反应完成后旋干溶剂，然后用饱和食盐水和二氯甲烷进行萃取，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体3g(即第三化合物)，产率为71％。
(4)第四化合物的制备
取第三化合物(0.2g，0.52mmol)，和乙酰基保护的α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.43g，1.14mmol)加入到反应瓶中，加入叔丁醇和去离子水的混合溶液10ml(t-BuOH：H2O＝1v：1v)，搅拌30min后加入五水合硫酸铜(0.65g，0.26mmol)，抗坏血酸钠(0.1g，0.52mmol)，50℃下反应5h。反应完成后用饱和食盐水和二氯甲烷进萃取，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体360mg(即第四化合物)，产率为85％。
(5)第五化合物的制备
取第四化合物(0.1g，0.088mmol)溶于1ml无水CH2Cl2中，冰浴条件下滴加2ml三氟乙酸，15℃继续反应1.5h。反应完成后用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷和饱和食盐水萃取，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体90mg(即第五化合物)，产率为95％。
(6)第六化合物的制备
取第五化合物(2g，10.9mmol)溶于50ml无水CH2Cl2中，冰浴条件下滴加三乙胺(1.59ml，13mmol)和丙烯酰氯(1ml，13mmol)，15℃继续反应3h。反应完成后用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色液体1.9g(即第六化合物)，产率为69％。
(7)第七化合物的制备
在氮气手套箱中，取第六化合物(0.35g，1.38mmol)溶于0.5ml二恶烷中，再加入三硫代碳酸酯(0.025g，0.069mmol)和偶氮二异丁腈(0.0006g，0.0069mmol)，90℃下搅拌16h，待反应液冷至室温，甲醇沉降三次，然后在40℃真空烘箱下干燥24h，得到淡黄色粉末(即第七化合物：pPFPA)0.25g，产率为60％。
(8)第八化合物的制备
在氮气气氛下，取pPFPA(3.85mg，0.024mmol)溶于1ml DMF中，加入第五化合物(25mg，0.024mmol)和4-二氨基吡啶(1mg，0.008mmol)，65℃下反应24h，待反应液冷至室温，无水乙醚沉降三次，然后在60℃真空烘箱下干燥24h，得到棕色粉末(即第八化合物：P-Man-OAc)10mg，产率为50％。
(9)含甘露糖聚合物的制备
室温下，P-Man-OAc(10mg，0.04mmol)溶于1ml甲醇中，加入甲醇钠(0.026mg，0.48mmol)。20℃下搅拌1.5h，然后旋去溶剂。粗产品用THF(1ml)溶解，加入阳离子交换树脂中和到中性。溶液过滤后在甲醇中透析纯化。真空干燥后得到棕色粉末(即含甘露糖聚合物：P-Man-OH)8mg，产率为92％。
实施例3
本实施例提供一种含甘露糖聚合物及其制备方法。
(1)第一化合物的制备
取2,7-二溴吡咯[芴-9,4’-哌啶](10g，25.45mmol)溶于100ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(5.25ml，35.612mmol)，搅拌一段时间后，滴加二碳酸二叔丁酯(8.12ml，35.616mmol)，25℃下继续反应12h。反应结束后，旋蒸去除溶剂，硅胶柱层析分离产物，得到白色固体10.12g，产率为84％。
(2)第二化合物的制备
取第一化合物(10.00g，20.27mmol)溶于100ml无水四氢呋喃中，先后加入三乙胺(8.37ml，60.81mmol)、三甲基硅基乙炔(8.58g，60.81mmol)、CuI(0.77g，4.05mmol)、Pd(PPh)2Cl2(1.4g，2.03mmol)，氮气保护下30℃搅拌反应72h。混合溶液旋干溶剂，用二氯甲烷和饱和食盐萃取反应液三次，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体7g，即为第二化合物，产率为72％。
(3)第三化合物的制备
取第二化合物(5.8g，11mmol)溶于50ml无水甲醇中，搅拌溶解，20min后加入碳酸钾(7.5g，55mmol)继续搅拌，15℃反应5h。反应完成后旋干溶剂，然后用饱和食盐水和二氯甲烷进行萃取，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体2.3g(即第三化合物)，产率为63％。
(4)第四化合物的制备
取第三化合物(0.2g，0.52mmol)，和乙酰基保护的α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.48g，1.3mmol)加入到反应瓶中，加入叔丁醇和去离子水的混合溶液10ml(t-BuOH：H2O＝1v：1v)，搅拌30min后加入五水合硫酸铜(0.78g，0.31mmol)，抗坏血酸钠(0.12g，0.62mmol)，85℃下反应2h。反应完成后用饱和食盐水和二氯甲烷进萃取，用无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体330mg(即第四化合物)，产率为80％。
(5)第五化合物的制备
取第四化合物(0.1g，0.088mmol)溶于1ml无水CH2Cl2中，冰浴条件下滴加4ml三氟乙酸，0℃继续反应2h。反应完成后用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷和饱和食盐水萃取，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色固体85mg(即第五化合物)，产率为92％。
(6)第六化合物的制备
取第五化合物(2g，10.9mmol)溶于50ml无水CH2Cl2中，冰浴条件下滴加三乙胺(1.72ml，15mmol)和丙烯酰氯(1.2ml，15mmol)，0℃继续反应5h。反应完成后用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，硅胶柱层析分离产物，得到淡黄色液体1.8g(即第六化合物)，产率为67％。
(7)第七化合物的制备
在氮气手套箱中，取第六化合物(0.37g，1.52mmol)溶于0.5ml二恶烷中，再加入三硫代碳酸酯(0.030g，0.083mmol)和偶氮二异丁腈(0.0006g，0.0069mmol)，85℃下搅拌30h，待反应液冷至室温，甲醇沉降三次，然后在40℃真空烘箱下干燥24h，得到淡黄色粉末(即第七化合物：pPFPA)0.22g，产率为55％。
(8)第八化合物的制备
在氮气气氛下，取pPFPA(4mg，0.0192mmol)溶于1ml DMF中，加入第五化合物(30mg，0.028mmol)和4-二氨基吡啶(1mg，0.008mmol)，75℃下反应36h，待反应液冷至室温，无水乙醚沉降三次，然后在60℃真空烘箱下干燥24h，得到棕色粉末(即第八化合物：P-Man-OAc)8mg，产率为40％。
(9)含甘露糖聚合物的制备
室温下，P-Man-OAc(10mg，0.04mmol)溶于1ml甲醇中，加入甲醇钠(0.032mg，0.6mmol)。15℃下搅拌2h，然后旋去溶剂。粗产品用THF(1ml)溶解，加入阳离子交换树脂中和到中性。溶液过滤后在甲醇中透析纯化。真空干燥后得到棕色粉末(即含甘露糖聚合物：P-Man-OH)7mg，产率为85％。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种含甘露糖聚合物，其特征在于，所述含甘露糖聚合物的化学结构式如式(I)所示：
其中，n为大于等于1的正整数。
2.一种含甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2,7-二溴吡咯[芴-9,4’-哌啶]与三乙胺和二碳酸二叔丁酯发生酰胺化反应，后处理得到第一化合物；
(2)步骤(1)制备得到的第一化合物与三乙胺、三甲基硅基乙炔、碘化亚铜和氯化三苯基磷钯发生Sonogashira偶联反应，后处理得到第二化合物；
(3)步骤(2)制备得到的第二化合物与碳酸钾发生脱甲硅基反应，后处理得到第三化合物；
(4)步骤(3)制备得到的第三化合物与乙酰基保护的α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物、五水合硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC点击化学反应，后处理得到第四化合物；
(5)步骤(4)制备得到的第四化合物与三氟乙酸发生取代反应，后处理得到第五化合物；
(6)五氟苯酚与三乙胺和丙烯酰氯发生酯化反应，后处理得到第六化合物；
(7)步骤(6)制备得到的第六化合物与链转移剂、引发剂发生RAFT聚合反应，后处理得到第七化合物；
(8)步骤(5)制备得到的第五化合物与步骤(7)制备得到的第七化合物和4-二甲氨基吡啶发生氨解反应，后处理得到第八化合物；
(9)步骤(8)制备得到的第八化合物与甲醇钠发生取代反应，后处理得到含甘露糖聚合物；
其中，含甘露糖聚合物、第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物、第六化合物、第七化合物、第八化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)所示：
式(I)、式(VIII)、式(IX)中，n为大于等于1的正整数。
3.根据权利要求2所述的一种含甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，2,7-二溴吡咯[芴-9,4’-哌啶]、三乙胺、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1-1.5：1-1.4；
酰胺化反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为12h-24h。
4.根据权利要求2所述的一种含甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，第一化合物、三乙胺、三甲基硅基乙炔、碘化亚铜、氯化三苯基磷钯的摩尔比为1：2-3：2-3：0.05-0.2：0.02-0.1；
Sonogashira偶联反应过程中，反应温度为30℃-40℃，反应时间为48h-72h。
5.根据权利要求2所述的一种含甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，第二化合物、碳酸钾的摩尔比为1：3-5；
脱甲硅基反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为2h-5h。
6.根据权利要求2所述的一种含甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，第三化合物、乙酰基保护的α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物、五水合硫酸铜、抗坏血酸钠的摩尔比为1：2-2.5：0.4-0.6：0.8-1.2；
CuAAC点击化学反应过程中，反应温度为50℃-85℃，反应时间为2h-5h。
7.根据权利要求2所述的一种含甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，第四化合物、三氟乙酸的用量比为0.088mmol：1-4ml；取代反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为1h-2h；
步骤(6)中，五氟苯酚、三乙胺、丙烯酰氯的摩尔比为1：1-1.4：1-1.4；酯化反应过程中，反应温度为0℃-25℃，反应时间为2h-5h。
8.根据权利要求2所述的一种含甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，第六化合物、链转移剂、引发剂的摩尔比为180-220：8-12：1；
所述链转移剂为三硫代碳酸酯，所述引发剂为偶氮二异丁腈；
RAFT聚合反应过程中，反应温度为70℃-90℃，反应时间为16h-30h。
9.根据权利要求2所述的一种含甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(8)中，第五化合物、第七化合物、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为2.5-3.5：1.8-2.4：1；氨解反应过程中，反应温度为55℃-75℃，反应时间为18h-36h；
步骤(9)中，第八化合物、甲醇钠的摩尔比为1：10-15；取代反应过程中，反应温度为15℃-30℃，反应时间为1h-2h。
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