CN110183564B - 一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法,以含端炔的氨基丙二醇衍生物和带有乙酰基保护的叠氮糖为原料,采用“点击化学”反应制备出用于聚合后修饰的含同类糖化合物前体Pre‑Man‑OAc、Pre‑Glu‑OAc和Pre‑Gal‑OAc,随后通过聚合后修饰与可控RAFT聚合结合制备出含同类糖单元的树枝化聚合物poly‑A‑Man‑OH、poly‑A‑Glu‑OH和poly‑A‑Gal‑OH。与现有技术相比,本发明聚合物合成方法可靠,聚合物结构为线性树枝化、分子量可控,可应用于高分子材料和生物医药领域。
Description
技术领域
本发明涉及含糖聚合物的合成技术领域,尤其是涉及一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法。
背景技术
糖是自然界中许多天然产物的组成单元,是生物体中常见的能量来源,对许多生物过程起着至关重要的作用。含糖聚合物的人工合成及其潜在应用价值的研究成为化学和生物学界广泛关注的焦点。含糖聚合物是指糖组分通过不同的化学反应途径引入到聚合物分子链中而形成的功能高分子。此类聚合物具有良好的生物降解性及生物相容性,且对细胞和蛋白质具有很好的识别和结合功能,故可用于药物释放系统、细胞的控制培养系统、固定相色谱、表面改性和生物系统等领域。含糖聚合物在结构上与生物多糖类似,通过在侧链或是末端修饰糖单元的方式富集了糖分子,以多价结合的方式增强了与生物分子的结合力,这对于生物学功能实现过程的深入了解以及模拟具有重要意义,此外含糖聚合物也在生物载药、疾病治疗、生物检测等领域表现了广阔的应用前景。
树枝化聚合物是一类重要的非线形聚合物,是由线型聚合物主链和作为侧基的树枝化基元组成的一类树形聚合物。与线性聚合物相比,树枝化聚合物具有分子尺寸较大,结构高度支化,内层富含空腔而外层富集官能团有利于进一步修饰等优异的结构特点,这使得树枝化聚合物得到了广泛的研究。目前为止,各类树枝化聚合物相继被报道,利用其结构的多层次性和大量的端基易于进行功能化等特点,诸多具有特定功能性的树枝化聚合物被合成,且在可溶性催化载体、生物医用材料、纳米材料和光电材料等方面的应用研究得到广泛关注。然而目前报道的RAFT聚合(可逆加成-断裂链转移聚合)得到的含糖聚合物多为线性聚合物,尽管树枝化含糖聚合物可显著提升“糖簇效应”,然而目前利用RAFT制备树枝化含糖聚合物合成方法研究较少。尽管利用聚合后修饰策略,可以有效将树枝化含糖前体引入到聚合物主链,然后如何高效合成树枝化含糖单体成为难点。
点击化学(Click c hemistry),又译为“链接化学”、“动态组合化学”和“速配接合组合式化学”,是由美国化学家K B S harpless于2001年率先引入的一个有机合成的概念,其反应过程正如点击鼠标一样简单、高效、实用、可控,主旨是在温和的条件下,通过不同单元的拼接高选择性的形成碳-杂原子键,快速、精确的合成各种目标分子。其中铜(I)催化的叠氮-端炔[3+2]环加成反应(CuAAC)具有高产率、高选择性、反应条件温和等优点是“Click”化学中的典型代表。CuAAC反应在高分子合成领域特别是含糖聚合物的合成方面得到了较为广泛的应用。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法,合成路线如下所示:
具体步骤如下:
(1)将五氟苯酚和丙烯酰氯在三乙胺作用下,在溶剂中发生酰化反应,反应结束后,纯化处理得到单体PFPA;
(2)将步骤(1)制备得到的单体PFPA在引发剂和链转移剂作用下,在有机溶剂中发生RAFT聚合反应,反应结束后,纯化处理得到聚合物pPFPA;
(3)将步骤(2)制备得到的pPFPA和含糖树枝化前体Pre-R-OAc在催化剂作用下在有机溶剂中发生酰胺化反应,纯化处理得到带OAc保护的含糖树枝化聚合物Poly-A-R-OAc;
(4)将Poly-A-R-OAc在MeONa作用下在溶剂中发生水解反应,纯化处理得到含糖聚合物Poly-A-R-OH。
优选的,步骤(1)中:溶剂为二氯甲烷,五氟苯酚、丙烯酰氯和三乙胺的摩尔比为5:6:6,纯化处理采用柱层析方式。
优选的,步骤(2)中:所述引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN),所述链转移剂为三硫代碳酸脂(CTA),溶剂为1,4-二氧六环。
优选的,步骤(2)中:PFPA、引发剂和链转移剂的摩尔比为500:10:1。
优选的,步骤(2)中:反应温度为50-60℃,反应时间为12-24h。
优选的,步骤(2)中:纯化处理采用沉降方式,将得到的反应混合液在甲醇中沉降,烘干,得到聚合物。
优选的,步骤(3)中:有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺,催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
优选的,步骤(3)中:pPFPA、含糖树枝化前体Pre-R-OAc和催化剂的摩尔比为5:6:1。
优选的,步骤(3)中:反应温度为50-60℃,反应时间为12-24h。
优选的,步骤(3)中:纯化处理采用沉降方式,将得到的反应混合液在乙醚中沉降,烘干,得到带OAc保护的含糖树枝化聚合物。
优选的,步骤(4)中:Poly-A-R-OAc和MeONa的摩尔比为1:8。
优选的,步骤(4)中:纯化处理采用神将方式,将得到的反应混合液在甲醇中沉降,烘干,得到含糖树枝化聚合物。
本发明中用于聚合后修饰的含糖树枝化前体Pre-R-OAc(Pre-Man-OAc,Pre-Glu-OAc,Pre-Gal-OAc)的合成路线如下式所示:
其具体步骤如下:
步骤1)BOC酸酐与2-氨基-2-甲基-1,3丙二醇溶于(MeOH:t-BuOH=1:1)的溶液中,室温反应18h,待反应结束后,重结晶得到白色固体,即为化合物1;
步骤2)化合物1和炔丙基溴在碱作用下反应生成化合物2;
步骤3)取一定量的化合物2与α-D-甘露糖叠氮化合物溶于叔丁醇/水的等体积混合溶剂中,随后加入一定量的催化剂五水合硫酸铜和抗坏血酸钠,室温条件下搅拌2h后,过滤除去不溶物后柱层析得到无色油状物,得白色固体,即为BOC-Man-OAc,其中,化合物2、α-D-甘露糖叠氮化合物、五水合硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比例为1:2:0.5:1;
步骤4)取一定量的BOC-Man-OAc溶于二氯甲烷中,加入一定量的三氟乙酸,室温反应0.5h后加入甲苯旋蒸除去剩余的三氟乙酸,再用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。收集有机相置于干净的烧杯中加入无水MgSO4干燥,抽滤后旋干得白色固体,即为Pre-Man-OAc,其中,BOC-Man-OAc与三氟乙酸的摩尔比例为1:18;
步骤5)取一定量的化合物2与β-D-半乳糖叠氮化合物溶于叔丁醇/水的等体积混合溶剂中,随后加入一定量的催化剂五水合硫酸铜和抗坏血酸钠,室温条件下搅拌2h后,过滤除去不溶物后柱层析得到无色油状物,得白色固体,即为BOC-Gal-OAc,其中,化合物2、β-D-半乳糖叠氮化合物、五水合硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比例为1:2:0.5:1;
步骤6)取一定量的BOC-Gal-OAc溶于二氯甲烷中,加入一定量的三氟乙酸,室温反应0.5h后加入甲苯旋蒸除去剩余的三氟乙酸,再用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。收集有机相置于干净的烧杯中加入无水MgSO4干燥,抽滤后旋干得白色固体,即为Pre-Gal-OAc,其中,BOC-Man-OAc与三氟乙酸的摩尔比例为1:18;
步骤7)取一定量的化合物2与β-D-葡萄糖叠氮化合物溶于叔丁醇/水的混合溶剂中,随后加入一定量的催化剂五水合硫酸铜和抗坏血酸钠,室温条件下搅拌2h后,过滤除去不溶物后柱层析得到无色油状物,得白色固体,即为BOC-Glu-OAc,其中,化合物2、β-D-葡萄糖叠氮化合物、五水合硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比例为1:2:0.5:1;
步骤8)取一定量的BOC-Glu-OAc溶于二氯甲烷中,加入一定量的三氟乙酸,室温反应0.5h后加入甲苯旋蒸除去剩余的三氟乙酸,再用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。收集有机相置于干净的烧杯中加入无水MgSO4干燥,抽滤后旋干得白色固体,即为Pre-Glu-OAc,其中,BOC-Man-OAc与三氟乙酸的摩尔比例为1:18。
本发明以含端炔的氨基丙二醇衍生物和带有乙酰基保护的叠氮糖为原料,采用“点击化学”反应制备出用于聚合后修饰的含同类糖化合物前体Pre-Man-OAc、Pre-Glu-OAc和Pre-Gal-OAc,随后通过聚合后修饰与可控RAFT聚合结合制备出含同类糖单元的树枝化聚合物poly-A-Man-OH、poly-A-Glu-OH和poly-A-Gal-OH。
本发明利用梯度有机合成和CuAAC反应相结合的方法,随后通过与RAFT聚合结合,采用聚合后修饰策略制备得到结构有序、分子量可控、分子量分布较窄的侧链含同种糖单元的含糖树枝化聚合物。
本发明利用BOC酸酐对2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇中的氨基进行保护,随后引入炔丙基溴,利用Williamson成醚反应制备出带有端炔烃的化合物,接着以乙酰基保护的叠氮糖为原料,利用铜催化的叠氮-端炔[3+2]环加成反应(CuAAC)制备得到含同类糖化合物Pre-Man-OAc、Pre-Glu-OAc和Pre-Gal-OAc,随后与RAFT聚合结合,采用聚合后修饰策略制备出含同类糖单元的聚合物poly-A-Man-OH、poly-A-Glu-OH和poly-A-Gal-OH。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:
1.本发明利用点击化学反应和活性RAFT聚合相结合的方法,采用聚合后修饰策略,成功制备出分子量可控、较窄分子量分布的含糖树枝化聚合物,且合成方法稳定、高效,从而为含糖聚合物的合成提供了一种简单、有效的途径。
2.本发明所合成的含糖树枝化聚合物,侧链结构可控,结构规整,可应用于与生物蛋白特异性识别研究,也可用来制备特殊功能的生物诊断材料。
附图说明
图1为BOC-Man-OAc的核磁氢谱图;
图2为BOC-Man-OAc的核磁碳谱图;
图3为Pre-Man-OAc的核磁氢谱图;
图4为Pre-Man-OAc的核磁碳谱图;
图5为BOC-Gal-OAc的核磁氢谱图;
图6为BOC-Gal-OAc的核磁碳谱图;
图7为Pre-Gal-OAc的核磁氢谱图;
图8为Pre-Gal-OAc的核磁碳谱图;
图9为BOC-Glu-OAc的核磁氢谱图;
图10为BOC-Glu-OAc的核磁碳谱图;
图11为Pre-Glu-OAc的核磁氢谱图;
图12为Pre-Glu-OAc的核磁碳谱图;
图13为PFPA的核磁氢谱图;
图14为pPFPA的核磁氟谱图;
图15为poly-A-Man-OAc的核磁氢谱图;
图16为poly-A-Gal-OAc的核磁氢谱图;
图17为poly-A-Glu-OAc的核磁氢谱图;
图18为poly-A-Man-OH的核磁氢谱图;
图19为poly-A-Man-OH的凝胶渗透色谱图;
图20为poly-A-Gal-OH的核磁氢谱图;
图21为poly-A-Gal-OH的凝胶渗透色谱图;
图22为poly-A-Glu-OH的核磁氢谱图;
图23为poly-A-Glu-OH的凝胶渗透色谱图;
图24为浊度法检测含糖聚合物与刀豆蛋白A识别的吸光值变化谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
如试剂未作说明,均购买自上海探索科技股份有限公司
R-N3-OAc为α-D-乙酰甘露糖叠氮、β-D-乙酰半乳糖叠氮或β-D-乙酰葡萄糖叠氮中的任一种,制备方法参考以下文献:
1.B.Kang,P.Okwieka,S.Schottler,S.Winzen,J.Lang hanki,K.MOHr,T.Opatz,V.Mailander,K.Landfester and F.R.Wurm,Angew.Chem.,2015,54,7436-7440.
3.S.B.S.Salunke,S.Babuz and C.C heno,C hem.Commun,2011,47,10440-10442.
链转移剂三硫代碳酸酯,制备方法参考以下文献:
4.Lai,J.T.;Filla,D.;S hea,R.Functional Polymers from Novel Carboxyl-Terminated Trithiocarbonates as highly Efficient RAFT Agents.Macromolecules2002,35,6754-6756.
一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法,具体合成路线如下所示:
实施例1
含α-D-甘露糖同类糖单元含糖树枝化聚合物poly-A-Man-OH的合成方法如下:
1.化合物1的合成
称取2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(20.0g,0.19mol)溶于200mL(MeOH:t-BuOH=1:1)的溶液中,滴加入BOC酸酐(57mL,0.247mol),室温反应18h,待反应结束后,将溶剂旋干,用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体(化合物1)31.9g,产率为82%。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=4.97(s,1H),3.77(dd,J=11.3,5.4hz,2H),3.61(dd,J=11.3,7.1hz,2H),1.69(s,2H),1.44(s,9H),1.16(s,3H).
2.化合物2的合成
称取化合物1(24.0g,0.117mol)溶于200mL的N,N-二甲基甲酰胺中,0℃条件下缓慢滴加炔丙基溴(35.1mL,0.468mol),继续反应10min后,再加入氢氧化钾(26.3g,0.468mol),继续在0℃条件下反应0.5h后,转至室温下反应18h;反应结束后,加入50mL的乙酸乙酯和50mL的去离子水,水相用乙酸乙酯洗涤三次,之后收集有机相用饱和食盐水洗涤三次,有机相用无水硫酸钠干燥并由硅胶色谱纯化,得到黄色油状物10.0g,产率为60%。1HNMR(500M Hz,CDCl3)δ=4.82(s,1H),4.02(s,4H),3.51(d,J=9.0hz,2H),3.41(d,J=8.9hz,2H),2.36(s,2H),1.29(s,9H),1.20(s,3H).
3.α-D-甘露糖加成化合物BOC-Man-OAc的合成
取化合物2(1.68g,5.97mmol)和α-D-甘露糖叠氮化合物(4.46g,11.94mmol)溶于20mL的(t-BuOH:H2O=1:1)的混合溶剂中,随后加入催化剂五水合硫酸铜(0.75g,3mmol)和抗坏血酸钠(1.18g,5.96mmol),室温条件下搅拌2h后,用二氯甲烷和饱和食盐水萃取,收集有机相用无水硫酸钠干燥,产品经柱层析得到白色固体5.23g,产率为85%。BOC-Man-OAc的氢谱和碳谱图分别如图1和图2所示。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=7.78(s,2H),6.05(s,2H),5.93(dd,J=15.3,6.4hz,4H),5.39(t,J=9.0hz,2H),4.98(s,1H),4.67(s,4H),4.38(dd,J=12.5,5.0hz,2H),4.07(d,J=12.3hz,3H),3.91(s,2H),3.67(d,J=8.9hz,2H),3.55(d,J=11.2hz,2H),2.19(s,6H),2.09-2.05(m,20H),1.42(s,10H),1.34(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ=170.39,169.56,169.29,154.73,145.52,123.02,83.52,72.61,71.99,68.76,68.13,65.94,64.44,61.51,60.26,55.28,28.30,20.52.
4.α-D-甘露糖加成化合物Pre-Man-OAc的合成
取BOC-Man-OAc(1.0g,0.973mmol)溶于4mL二氯甲烷中,将反应置于冰浴中,待温度稳定在0℃,缓慢滴加入三氟乙酸(1.3mL,17.5mmol),反应5h后加入甲苯旋蒸除去剩余的三氟乙酸,再用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。收集有机相置于干净的烧杯中加入无水MgSO4干燥,抽滤后旋干得白色固体0.849g,产率为99%。Pre-Man-OAc的氢谱和碳谱图分别如图3和图4所示。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=7.80(s,2H),5.99(s,2H),5.82(d,J=8.1hz,4H),5.30(t,J=9.0hz,2H),4.58(s,4H),4.26(dd,J=12.4,4.6hz,2H),3.98(s,7H),3.81(s,2H),3.40(dd,J=23.5,8.9hz,4H),2.10(s,6H),2.00-1.94(m,30H),1.08(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ=170.40,169.58,169.35,145.61,123.07,83.58,77.43,77.17,76.92,75.50,71.99,68.82,68.17,65.96,64.48,61.57,53.40,27.49,21.90,20.53.
5.PFPA的合成
取五氟苯酚(2.0g,10.87mmol)和三乙胺(1.81mL,13.04mmol)溶于20mL二氯甲烷中,将反应置于冰浴中,待温度稳定在0℃,缓慢滴加入丙烯酰氯(1.06mL,13.04mmol),反应5h后,用二氯甲烷和饱和食盐水萃取,有机相再用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。收集有机相置于干净的烧杯中加入无水MgSO4干燥,抽滤后旋干得白色固体1.94g,产率为75%。PFPA的氢谱图为图13。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=6.71(d,J=17.3hz,1H),6.37(dd,J=17.3,10.5hz,1H),6.17(d,J=10.6hz,1H).
6.pPFPA的合成
取PFPA(1.5g,6.3mmol)、三硫代碳酸酯(45.94mg,0.126mmol)、AIBN(2.1mg,0.0126mmol)放入50mL的反应瓶中,塞入致密的橡胶塞,并用封口膜封住,通入氮气15min后,通入无水1,4-二氧六环(20mL)。60℃下搅拌反应24h,将反应液滴加到过量的甲醇中进行沉降,离心,去除上清液,烘干得到淡黄色固体1.2g,产率为80%;pPFPA的氢谱图为图14。19FNMR(470M Hz,CDCl3)δ=-152.64(s,2F),-157.99(s,1F),-162.38(s,2F).
7.含糖聚合物poly-A-Man-OAc的合成
取pPFPA(21.5mg,0.09mmol)、Pre-Man-OAc(100mg,0.108mmol)、DMAP(2.2mg,0.018mmol)放入10mL的反应瓶中,塞入致密的橡胶塞,并用封口膜封住,通入氮气10min后,通入无水N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)。60℃下搅拌反应24h,将反应液滴加到过量的乙醚中进行沉降,离心,去除上清液,烘干得到淡黄色固体68.7mg,产率为78%,poly-A-Man-OAc的氢谱图为图15。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=7.93(s,2H),6.00(d,J=104.5hz,6H),5.37(s,2H),4.45(d,J=145.3hz,5H),4.10-3.32(m,13H),2.00(dd,J=88.7,66.3hz,22H),1.19(t,J=7.0hz,6H).
8.含糖聚合物poly-A-Man-OH的合成
取poly-A-Man-OAc(68.7mg,0.07mmol)放入10mL的反应瓶中,加入1mL的甲醇溶解,取MeONa(30mg,0.56mmol)溶于0.5mL的甲醇中滴加入反应瓶,室温反应30min,加1mL的水溶解沉淀物,加入离子交换树脂调至pH=7,过滤除去不溶物,滤液旋干的淡黄色固体80mg,产率为90%。制备的含糖聚合物poly-A-Man-OH的核磁氢谱图和凝胶色谱图分别为图18和图19。1H NMR(500M Hz,D2O)δ=8.13(d,J=12.7hz,2H),6.05(d,J=5.2hz,2H),4.55(s,6H),4.09(s,2H),3.85-3.40(m,13H),3.23(s,2H),1.19(s,3H).数均分子量Mn=4920,分子量分布指数Mw/Mn为1.44。
实施例2
含β-D-半乳糖同类糖单元含糖树枝化聚合物poly-A-Gal-OH的合成方法如下:
1.化合物1的合成
称取2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(20.0g,0.19mol)溶于200mL(MeOH:t-BuOH=1:1)的溶液中,滴加入BOC酸酐(57mL,0.247mol),室温反应18h,待反应结束后,将溶剂旋干,用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体(化合物1)31.9g,产率为82%。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=4.97(s,1H),3.77(dd,J=11.3,5.4hz,2H),3.61(dd,J=11.3,7.1hz,2H),1.69(s,2H),1.44(s,9H),1.16(s,3H).
2.化合物2的合成
称取化合物1(24.0g,0.117mol)溶于200mL的N,N-二甲基甲酰胺中,0℃条件下缓慢滴加炔丙基溴(35.1mL,0.468mol),继续反应10min后,再加入氢氧化钾(26.3g,0.468mol),继续在0℃条件下反应0.5h后,转至室温下反应18h;反应结束后,加入50mL的乙酸乙酯和50mL的去离子水,水相用乙酸乙酯洗涤三次,之后收集有机相用饱和食盐水洗涤三次,有机相用无水硫酸钠干燥并由硅胶色谱纯化,得到黄色油状物10.0g,产率为60%。1HNMR(500M Hz,CDCl3)δ=4.82(s,1H),4.02(s,4H),3.51(d,J=9.0hz,2H),3.41(d,J=8.9hz,2H),2.36(s,2H),1.29(s,9H),1.20(s,3H).
3.β-D-半乳糖加成化合物BOC-Gal-OAc的合成
同BOC-Man-OAc的合成方式,化合物2与β-D-半乳糖叠氮化合物反应制备出BOC-Gal-OAc,得到白色固体,产率为82%。BOC-Gal-OAc的氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=7.73(s,2H),5.83(d,J=9.2hz,2H),5.41(d,J=16.1hz,4H),5.19(d,J=9.8hz,2H),4.89(s,1H),4.47(t,J=6.9hz,4H),4.22(s,2H),4.02(dd,J=12.6,5.9hz,4H),3.44(t,J=9.2hz,4H),3.32(dd,J=15.3,9.0hz,2H),2.04(s,28H),1.84(d,J=13.9hz,12H),1.66(d,J=9.2hz,6H),1.23(s,9H),1.14(s,3H).13C NMR(125M Hz,CDCl3)δ=170.15,169.91,169.67,168.80,154.71,145.33,121.40,85.77,78.74,73.70,72.40,70.64,67.95,66.96,64.34,61.14,60.14,55.22,28.24,20.39,19.98,19.07,14.04.
4.β-D-半乳糖加成化合物Pre-Gal-OAc的合成
同Pre-Gal-OAc的合成方式,BOC-Gal-OAc与三氟乙酸反应制备出Pre-Gal-OAc,得到白色固体,产率为98%。Pre-Gal-OAc的氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=7.76(s,2H),5.84(d,J=9.2hz,2H),5.45(d,J=10.1hz,4H),5.20(s,4H),4.53(s,4H),4.22(d,J=5.8hz,2H),4.07(t,J=6.7hz,4H),3.21(td,J=24.2,8.6hz,4H),2.10(s,6H),1.90(d,J=15.3hz,12H),1.72(s,6H),0.93(s,3H).13C NMR(125M Hz,CDCl3)δ=170.21,169.94,169.72,168.90,145.62,121.28,85.91,75.64,73.81,70.68,67.97,66.93,64.46,61.15,53.50,52.80,22.28,20.46,20.09.
5.PFPA的合成
取五氟苯酚(2.0g,10.87mmol)和三乙胺(1.81mL,13.04mmol)溶于20mL二氯甲烷中,将反应置于冰浴中,待温度稳定在0℃,缓慢滴加入丙烯酰氯(1.06mL,13.04mmol),反应5h后,用二氯甲烷和饱和食盐水萃取,有机相再用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。收集有机相置于干净的烧杯中加入无水MgSO4干燥,抽滤后旋干得白色固体1.94g,产率为75%。PFPA的氢谱图为图13。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=6.71(d,J=17.3hz,1H),6.37(dd,J=17.3,10.5hz,1H),6.17(d,J=10.6hz,1H).
6.pPFPA的合成
取PFPA(1.5g,6.3mmol)、三硫代碳酸酯(45.94mg,0.126mmol)、AIBN(2.1mg,0.0126mmol)放入50mL的反应瓶中,塞入致密的橡胶塞,并用封口膜封住,通入氮气15min后,通入无水1,4-二氧六环(20mL)。60℃下搅拌反应24h,将反应液滴加到过量的甲醇中进行沉降,离心,去除上清液,烘干得到淡黄色固体1.2g,产率为80%;pPFPA的氢谱图为图14。19FNMR(470M Hz,CDCl3)δ=-152.64(s,2F),-157.99(s,1F),-162.38(s,2F).
7.含糖聚合物poly-A-Gal-OAc的合成
取pPFPA(21.5mg,0.09mmol)、Pre-Gal-OAc(100mg,0.108mmol)、DMAP(2.2mg,0.018mmol)放入10mL的反应瓶中,塞入致密的橡胶塞,并用封口膜封住,通入氮气10min后,通入无水N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)。60℃下搅拌反应24h,将反应液滴加到过量的乙醚中进行沉降,离心,去除上清液,烘干得到淡黄色固体69.6mg,产率为79%,poly-A-Gal-OAc的氢谱图为图16。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=7.89(s,2H),5.99(s,2H),5.48(t,J=67.5hz,5H),4.75-4.04(m,9H),3.76-3.40(m,4H),1.96(dd,J=128.8,53.7hz,26H),1.42-1.00(m,6H).
8.含糖聚合物poly-A-Gal-OH的合成
取poly-A-Gal-OAc(68.7mg,0.07mmol)放入10mL的反应瓶中,加入1mL的甲醇溶解,取MeONa(30mg,0.56mmol)溶于0.5mL的甲醇中滴加入反应瓶,室温反应30min,加1mL的水溶解沉淀物,加入离子交换树脂调至pH=7,过滤除去不溶物,滤液旋干的淡黄色固体84.4mg,产率为95%。制备的含糖聚合物poly-A-Gal-OH的核磁氢谱图和凝胶色谱图分别为图20和图21。1H NMR(500M Hz,D2O)δ=8.22(s,2H),5.64(s,2H),4.57(s,4H),4.18(s,2H),4.08-3.46(m,17H),1.21(s,3H).数均分子量Mn=4027,分子量分布指数Mw/Mn为1.33。
实施例3
含β-D-葡萄糖同类糖单元含糖树枝化聚合物poly-A-Glu-OH的合成方法如下:
1.化合物1的合成
称取2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(20.0g,0.19mol)溶于200mL(MeOH:t-BuOH=1:1)的溶液中,滴加入BOC酸酐(57mL,0.247mol),室温反应18h,待反应结束后,将溶剂旋干,用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体(化合物1)31.9g,产率为82%。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=4.97(s,1H),3.77(dd,J=11.3,5.4hz,2H),3.61(dd,J=11.3,7.1hz,2H),1.69(s,2H),1.44(s,9H),1.16(s,3H).
2.化合物2的合成
称取化合物1(24.0g,0.117mol)溶于200mL的N,N-二甲基甲酰胺中,0℃条件下缓慢滴加炔丙基溴(35.1mL,0.468mol),继续反应10min后,再加入氢氧化钾(26.3g,0.468mol),继续在0℃条件下反应0.5h后,转至室温下反应18h;反应结束后,加入50mL的乙酸乙酯和50mL的去离子水,水相用乙酸乙酯洗涤三次,之后收集有机相用饱和食盐水洗涤三次,有机相用无水硫酸钠干燥并由硅胶色谱纯化,得到黄色油状物10.0g,产率为60%。1HNMR(500M Hz,CDCl3)δ=4.82(s,1H),4.02(s,4H),3.51(d,J=9.0hz,2H),3.41(d,J=8.9hz,2H),2.36(s,2H),1.29(s,9H),1.20(s,3H).
3.β-D-葡糖糖加成化合物BOC-Glu-OAc的合成
同BOC-Man-OAc的合成方式,化合物2与β-D-葡萄糖叠氮化合物反应制备出BOC-Glu-OAc,得到白色固体,产率为83%。BOC-Glu-OAc的氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=7.90(d,J=9.4hz,2H),5.96(dd,J=9.2,6.4hz,2H),5.51(td,J=9.4,1.7hz,2H),5.43(t,J=9.4hz,2H),5.31(dd,J=19.1,9.7hz,3H),4.96(s,1H),4.64(s,3H),4.33-4.28(m,2H),4.15(d,J=12.4hz,2H),4.08-4.03(m,2H),3.63-3.58(m,2H),3.48(dd,J=20.1,8.9hz,2H),2.04(dd,J=13.5,9.3hz,21H),1.82(s,3H),1.39(s,9H),1.30(s,3H).13C NMR(125M Hz,CDCl3)δ=170.92,170.36,169.81,169.37,168.71,154.75,145.55,121.35,85.37,74.77,72.83–72.08,70.28,67.72,64.46,61.53,60.20,55.22,28.26,20.86,20.43,19.90,19.07.
4.β-D-葡糖糖加成化合物Pre-Glu-OAc的合成
同Pre-Man-OAc的合成方式,BOC-Glu-OAc与三氟乙酸反应制备出Pre-Glu-OAc,得到白色固体,产率为96%。Pre-Glu-OAc的氢谱图和碳谱图分别如图11和图12所示。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=7.90(d,J=9.4hz,2H),5.96(dd,J=9.2,6.4hz,2H),5.51(td,J=9.4,1.7hz,2H),5.43(t,J=9.4hz,2H),5.31(dd,J=19.1,9.7hz,3H),4.96(s,1H),4.64(s,3H),4.33-4.28(m,2H),4.15(d,J=12.4hz,2H),4.08-4.03(m,2H),3.63-3.58(m,2H),3.48(dd,J=20.1,8.9hz,2H),2.04(dd,J=13.5,9.3hz,21H),1.82(s,3H),1.39(s,9H),1.30(s,3H).13C NMR(125M Hz,CDCl3)δ=170.92,170.36,169.81,169.37,168.71,154.75,145.55,121.35,85.37,74.77,72.83–72.08,70.28,67.72,64.46,61.53,60.20,55.22,28.26,20.86,20.43,19.90,19.07.
5.PFPA的合成
取五氟苯酚(2.0g,10.87mmol)和三乙胺(1.81mL,13.04mmol)溶于20mL二氯甲烷中,将反应置于冰浴中,待温度稳定在0℃,缓慢滴加入丙烯酰氯(1.06mL,13.04mmol),反应5h后,用二氯甲烷和饱和食盐水萃取,有机相再用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。收集有机相置于干净的烧杯中加入无水MgSO4干燥,抽滤后旋干得白色固体1.94g,产率为75%。PFPA的氢谱图为图13。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=6.71(d,J=17.3hz,1H),6.37(dd,J=17.3,10.5hz,1H),6.17(d,J=10.6hz,1H).
6.pPFPA的合成
取PFPA(1.5g,6.3mmol)、三硫代碳酸酯(45.94mg,0.126mmol)、AIBN(2.1mg,0.0126mmol)放入50mL的反应瓶中,塞入致密的橡胶塞,并用封口膜封住,通入氮气15min后,通入无水1,4-二氧六环(20mL)。60℃下搅拌反应24h,将反应液滴加到过量的甲醇中进行沉降,离心,去除上清液,烘干得到淡黄色固体1.2g,产率为80%;pPFPA的氢谱图为图14。19FNMR(470M Hz,CDCl3)δ=-152.64(s,2F),-157.99(s,1F),-162.38(s,2F).
7.含糖聚合物poly-A-Glu-OAc的合成
取pPFPA(21.5mg,0.09mmol)、Pre-Glu-OAc(100mg,0.108mmol)、DMAP(2.2mg,0.018mmol)放入10mL的反应瓶中,塞入致密的橡胶塞,并用封口膜封住,通入氮气10min后,通入无水N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)。60℃下搅拌反应24h,将反应液滴加到过量的乙醚中进行沉降,离心,去除上清液,烘干得到淡黄色固体71.3mg,产率为81%,poly-A-Glu-OAc的氢谱图为图17。1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ=8.05(s,2H),6.06(s,2H),5.37(d,J=79.4hz,7H),4.76–4.00(m,9H),3.77–3.36(m,4H),2.04(d,J=21.6hz,26H),1.25(d,J=16.0hz,6H).
8.含糖聚合物poly-A-Glu-OH的合成
取poly-A-Gal-OAc(68.7mg,0.07mmol)放入10mL的反应瓶中,加入1mL的甲醇溶解,取MeONa(30mg,0.56mmol)溶于0.5mL的甲醇中滴加入反应瓶,室温反应30min,加1mL的水溶解沉淀物,加入离子交换树脂调至pH=7,过滤除去不溶物,滤液旋干的淡黄色固体85.3mg,产率为96%。制备的含糖聚合物poly-A-Glu-OH的核磁氢谱图和凝胶色谱图分别为图22和图23。1H NMR(500M Hz,D2O)δ=8.19(d,J=19.2hz,2H),5.68(s,2H),4.58(d,J=45.9hz,5H),3.99-3.37(m,18H),1.17(d,J=9.0hz,3H).数均分子量Mn=3993,分子量分布指数Mw/Mn为1.32。
浊度法检测含糖聚合物与刀豆蛋白A的特异性识别作用:
配制刀豆蛋白A(1mg/mL)的HBS缓冲溶液(HEPES,10mmol/L),pH=7.4,NaCl(50mmol/L),CaCl2(5mmol/L),MnCl2(5mmol/L)和三种含糖聚合物的HBS缓冲溶液(0.5mg/mL)。测试时取500μL的刀豆蛋白A溶液置于比色皿中,接着加入50μL的含糖聚合物溶液,混匀后迅速放入样品池中,记录其在420nm处的10min内的吸光值变化。图19是浊度法检测糖聚合物与刀豆蛋白A识别的吸光值变化谱图。如图19所示,含α-D-甘露糖的聚合物poly-A-Man-OH与刀豆蛋白A混合后很快变浑浊,而且吸光值也随着时间的增长而增大。不含α-D-甘露糖的聚合物poly-A-Gal-OH和poly-A-Glu-OH与刀豆蛋白A的混合溶液没有变化,吸光值也没有改变。这表明含α-D-甘露糖的聚合物能与刀豆蛋白A发生特异性识别,而只含β-D-半乳糖和β-D-葡萄糖的聚合物不能与其识别。
实施例4
含α-D-甘露糖同类糖单元含糖树枝化聚合物poly-A-Man-OH的合成方法,步骤如实施例1所述,仅将步骤6改为:
取PFPA(1.5g,6.3mmol)、三硫代碳酸酯(45.94mg,0.126mmol)、AIBN(2.1mg,0.0126mmol)放入50mL的反应瓶中,塞入致密的橡胶塞,并用封口膜封住,通入氮气15min后,通入无水1,4-二氧六环(20mL)。50℃下搅拌反应18h,将反应液滴加到过量的甲醇中进行沉降,离心,去除上清液,烘干得到淡黄色固体。
将步骤7改为:
取pPFPA(21.5mg,0.09mmol)、Pre-Glu-OAc(100mg,0.108mmol)、DMAP(2.2mg,0.018mmol)放入10mL的反应瓶中,塞入致密的橡胶塞,并用封口膜封住,通入氮气10min后,通入无水N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)。50℃下搅拌反应18h,将反应液滴加到过量的乙醚中进行沉降,离心,去除上清液,烘干得到淡黄色固体。
实施例5
含α-D-甘露糖同类糖单元含糖树枝化聚合物poly-A-Man-OH的合成方法,步骤如实施例1所述,仅将步骤6改为:
取PFPA(1.5g,6.3mmol)、三硫代碳酸酯(45.94mg,0.126mmol)、AIBN(2.1mg,0.0126mmol)放入50mL的反应瓶中,塞入致密的橡胶塞,并用封口膜封住,通入氮气15min后,通入无水1,4-二氧六环(20mL)。55℃下搅拌反应12h,将反应液滴加到过量的甲醇中进行沉降,离心,去除上清液,烘干得到淡黄色固体。
将步骤7改为:
取pPFPA(21.5mg,0.09mmol)、Pre-Glu-OAc(100mg,0.108mmol)、DMAP(2.2mg,0.018mmol)放入10mL的反应瓶中,塞入致密的橡胶塞,并用封口膜封住,通入氮气10min后,通入无水N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)。55℃下搅拌反应12h,将反应液滴加到过量的乙醚中进行沉降,离心,去除上清液,烘干得到淡黄色固体。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改,并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此,本发明不限于上述实施例,本领域技术人员根据本发明的揭示,不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法,其特征在于,具体步骤如下:
(1)将五氟苯酚和丙烯酰氯在三乙胺作用下,在溶剂中发生酰化反应,反应结束后,纯化处理得到单体PFPA;
(2)将步骤(1)制备得到的单体PFPA在引发剂和链转移剂作用下,在有机溶剂中发生RAFT聚合反应,反应结束后,纯化处理得到聚合物pPFPA;
(3)将步骤(2)制备得到的pPFPA和含糖树枝化前体Pre-R-OAc在催化剂作用下在有机溶剂中发生酰胺化反应,纯化处理得到带OAc保护的含糖树枝化聚合物Poly-A-R-OAc;
(4)将Poly-A-R-OAc在MeONa作用下在溶剂中发生水解反应,纯化处理得到含糖聚合物Poly-A-R-OH;
所述含糖树枝化前体Pre-R-Oac为Pre-Man-OAc、Pre-Glu-OAc或Pre-Gal-OAc,
且Pre-Man-OAc的化学结构式如下:
Pre-Glu-OAc的化学结构式如下:
Pre-Gal-OAc的化学结构式如下:
2.根据权利要求1所述的一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法,其特征在于,步骤(1)中:溶剂为二氯甲烷,五氟苯酚、丙烯酰氯和三乙胺的摩尔比为5:6:6,纯化处理采用柱层析方式。
3.根据权利要求1所述的一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法,其特征在于,步骤(2)中:所述引发剂为偶氮二异丁腈,所述链转移剂为三硫代碳酸脂,溶剂为1,4-二氧六环。
4.根据权利要求1所述的一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法,其特征在于,步骤(2)中:PFPA、引发剂和链转移剂的摩尔比为500:10:1。
5.根据权利要求1所述的一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法,其特征在于,步骤(2)中:反应温度为50-60℃,反应时间为12-24h。
6.根据权利要求1所述的一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法,其特征在于,步骤(3)中:有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺,催化剂为4-二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求1所述的一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法,其特征在于,步骤(3)中:pPFPA、含糖树枝化前体Pre-R-OAc和催化剂的摩尔比为5:6:1。
8.根据权利要求1所述的一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法,其特征在于,步骤(3)中:反应温度为50-60℃,反应时间为12-24h。
9.根据权利要求1所述的一种含同类糖单元含糖树枝化聚合物的合成方法,其特征在于,步骤(4)中:Poly-A-R-Oac和MeONa的摩尔比为1:8。
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Non-Patent Citations (5)
Title |
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CN110183564A (zh) | 2019-08-30 |
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