CN114213394B - 一种n-糖分析试剂荧光底物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N‑糖分析试剂荧光底物的合成方法，属于体外诊断领域。以对硝基苯胺和巴豆醛为原料，通过关环反应、氧化反应制得6‑硝基喹啉‑2‑羧酸；再和N,N‑二乙基乙二胺发生缩合反应、还原反应，或6‑硝基喹啉‑2‑羧酸发生酯化反应、还原反应、与N,N‑二乙基乙二胺发生缩合反应制备得到6‑氨基‑N‑(2‑(二乙氨基)乙基)喹啉‑2‑甲酰胺；最后和N,N'‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯发生缩合反应，制得2,5‑二氧吡咯烷‑1‑基(2‑((2‑(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉‑6‑基)氨基甲酸酯。本发明工艺的总收率高，工艺路线成本降低，后处理难度低，且终产物纯度高，具有很好的工业化生产的前景。

Description

一种N-糖分析试剂荧光底物的合成方法
技术领域
本发明涉及体外诊断领域，尤其涉及一种N-糖分析试剂荧光底物的合成方法。
背景技术
采用氨基酸专属性修饰来研究蛋白质结构的发展史至少已有40年了，一般通过氨基酸分析、生物活性测定、荧光或吸光度测量等方法来确定。近年来由于质谱快速、灵敏、准确地绘制蛋白质修饰位点的能力，使得氨基酸特殊标记方法成为获得蛋白质结构信息更具优势的方法。
目前，N-糖分析试剂底物分子的市场需求量较大，但是合成的起始原料昂贵。该产品的合成方法是由6-氨基喹啉-2-羧酸为起始原料合成具有增强的MS信号的聚糖和其他生物分子的快速荧光标记物2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯。但该合成方法的起始原料昂贵，对于生产方面有较大的压力。因此，亟需寻找一种成本低且更高效的制备N-糖分析试剂荧光底物的方法。
发明内容
[技术问题]
由6-氨基喹啉-2-羧酸为起始原料合成N-糖分析试剂荧光底物的合成方法的起始原料昂贵，对于生产方面有较大的压力。
[技术方案]
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种新的N-糖分析试剂荧光底物的合成方法。该方法反应路线设计合理，通过五步反应制得最终产品；起始原料价格便宜；反应重现性好，可实现工业化生产。
本发明提供的反应路线如下：一种N-糖分析试剂荧光底物的合成方法，反应路线为：
Figure BDA0003390470210000011
在本发明的一种实施方式中，所述合成方法包括以下步骤及其中间体：
(1)以对硝基苯胺和巴豆醛为起始原料，通过关环反应，制得2-甲基-6-硝基喹啉；
(2)2-甲基-6-硝基喹啉发生氧化反应，制得6-硝基喹啉-2-羧酸；
(3)6-硝基喹啉-2-羧酸和N,N-二乙基乙二胺发生缩合反应，制得N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺；
(4)N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺发生还原反应，制得6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺；
(5)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯发生缩合反应，制得2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯。
在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中的关环反应以路易斯酸为催化剂，所述路易斯酸选自氯化铁、氯化锌、氯化锂中的一种或几种，优选氯化锌、氯化锂；催化剂用量0.05-0.5当量，优选0.1-0.3当量；反应温度为20-80℃，优选25-50℃。
在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中的氧化反应以二氧化硒、双氧水、高锰酸钾的任一种为氧化剂，优选二氧化硒；氧化剂用量1-5当量，优选1-3当量；反应温度60-120℃，优选80-100℃。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)中的缩合反应包括缩合剂和缚酸剂。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)中，以鎓盐作为缩合剂，其中鎓盐选自N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐中的一种或几种，优选N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲；以有机碱作为缚酸剂，其中有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯中的任一种或几种，优选三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
在本发明的一种实施方式中，步骤(4)中的还原反应以铁粉、钯/碳、雷尼镍中的任一种或几种作为还原剂，优选雷尼镍；反应温度20-60℃，优选25℃。
在本发明的一种实施方式中，步骤(5)中的缩合反应中的反应溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、异丙醇中任一种或几种，优选N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇中任一种或几种；反应温度为20-70℃，优选25-40℃。
在本发明的一种实施方式中，步骤(5)中，化合物7和8的投料比为1:1-3，优选1:1-2。
在本发明的一种实施方式中，步骤(5)发生缩合反应后，通过打浆后处理获得化合物9，其中，打浆后处理溶剂选自二氯甲烷/甲醇、二氯甲烷/异丙醇、二氯甲烷/乙酸乙酯中的任一种或几种，优选二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/乙酸乙酯，其中，二氯甲烷/异丙醇，二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/乙酸乙酯中两种的溶剂的体积比为1-10:0.5，优选2-5:0.5。
在本发明的一种实施方式中，所述合成方法具体包括以下步骤：
(1)将巴豆醛、对硝基苯胺、溶剂、路易斯酸催化剂混合，在惰性气氛下发生关环反应，反应结束后，分液并调节pH为3～4，抽滤除杂后，调节pH为7～8，过滤、干燥，经柱层析处理得到2-甲基-6-硝基喹啉；
(2)将步骤(1)得到的2-甲基-6-硝基喹啉、有机溶剂以及氧化剂混合，升温后反应，反应结束后，过滤、洗涤，旋除吡啶后得到6-硝基喹啉-2-羧酸粗品；
(3)取步骤(2)得到的6-硝基喹啉-2-羧酸粗品、有机溶剂、缩合剂混合后，在惰性气氛保护下冰浴滴加缚酸剂，搅拌一段时间后加入N,N-二乙基乙二胺进行反应，反应结束后，萃取、洗涤、干燥，经柱层析处理得到N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺；
(4)取步骤(3)得到的N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺、有机溶剂和还原剂，氢气氛围下发生还原反应，反应结束后过滤，之后进行柱层析处理得到6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺；
(5)取步骤(4)得到的6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯混合，惰性气氛保护下反应，反应结束后除去溶剂，打浆后处理得到2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯。
在本发明的一种实施方式中，步骤(1)、(3)和(5)中，所述惰性气氛为氦气、氩气或氮气。
在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中，关环反应的时间为2-8小时，优选为3-5小时。
在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中，调节pH所用的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种，优选为碳酸氢钠溶液。
在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中，反应时间为10-18小时，优选为12-16小时。
在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中，所述有机溶剂优选吡啶。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)中，有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)中，反应时间为8-12小时，优选为10-12小时。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)中，所述萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷。
在本发明的一种实施方式中，步骤(4)中，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇。
在本发明的一种实施方式中，步骤(5)中，所述溶剂包括N.N-二甲基甲酰胺、乙腈。
本发明还提供了另一条可替代的N-糖分析试剂荧光底物的合成方法，反应路线为：
Figure BDA0003390470210000041
在本发明的一种实施方式中，所述合成方法包括以下步骤及其中间体：
(a)以对硝基苯胺和巴豆醛为起始原料，通过关环反应，制得2-甲基-6-硝基喹啉；
(b)2-甲基-6-硝基喹啉发生氧化反应，制得6-硝基喹啉-2-羧酸；
(c)6-硝基喹啉-2-羧酸发生酯化反应，制得6-硝基喹啉-2-羧酸甲酯；
(d)6-硝基喹啉-2-羧酸甲酯发生还原反应，制得6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯；
(e)6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯和N,N-二乙基乙二胺发生缩合反应，制得6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺；
(f)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯发生缩合反应，制得2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯。
在本发明的一种实施方式中，步骤(a)中的关环反应以路易斯酸为催化剂，所述路易斯酸选自氯化铁、氯化锌、氯化锂中的一种或几种，优选氯化锌、氯化锂；催化剂用量0.05-0.5当量，优选0.1-0.3当量；反应温度为20-80℃，优选25-50℃。
在本发明的一种实施方式中，步骤(b)中的氧化反应以二氧化硒、双氧水、高锰酸钾的任一种为氧化剂，优选二氧化硒；氧化剂用量1-5当量，优选1-3当量；反应温度60-120℃，优选80-100℃。
在本发明的一种实施方式中，步骤(c)中，酯化反应中催化剂包括硫酸、对甲苯磺酸、高氯酸、二氯亚砜中的一种或几种，优选氯化亚砜；催化剂用量0.1-5当量，优选3当量；反应温度0-25℃，优选20-25℃。
在本发明的一种实施方式中，步骤(d)中，还原剂为铁粉、雷尼镍，优选雷尼镍；反应温度25-65℃，优选25-50℃；反应溶剂包括甲醇、乙醇，优选甲醇。
在本发明的一种实施方式中，步骤(e)中，所述缩合反应中碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二乙基乙二胺，优选为N,N-二乙基乙二胺；反应温度50-100℃，优选60-80℃。
在本发明的一种实施方式中，步骤(f)中的缩合反应中的反应溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、异丙醇中任一种或几种，优选N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中任一种或几种；反应温度为20-70℃，优选25-40℃。
在本发明的一种实施方式中，步骤(f)发生缩合反应后，通过打浆后处理获得化合物9，其中，打浆后处理溶剂选自二氯甲烷/甲醇、二氯甲烷/异丙醇、二氯甲烷/乙酸乙酯中的任一种或几种，优选二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/乙酸乙酯，其中，二氯甲烷/异丙醇，二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/乙酸乙酯中两种的溶剂的体积比为1-10:1，优选2-5:1。
本发明还提供了上述合成方法在体外诊断领域的应用。
本发明相对于现有技术，具有以下的优点和效果：
与以往的合成方法相比，本发明选用的起始原料对硝基苯胺和巴豆醛价格便宜，路线中所需要的其他物料也都价格低廉，大大降低了成本；此外，本发明由6-硝基喹啉-2-羧酸和N,N-二乙基乙二胺进行缩合反应省去了氨基保护和脱保护的步骤，缩短了反应步骤，且后处理难度较低。总的来说，本发明工艺的总收率高，工艺路线成本降低，后处理难度低，且终产物纯度高；因此，该合成方法具有很好的工业化生产的前景。
附图说明
图1为2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯1H NMR。
具体实施方式
一种N-糖分析试剂荧光底物的合成方法，反应路线为：
Figure BDA0003390470210000051
进一步的，合成方法包括以下步骤及其中间体：
(1)以对硝基苯胺和巴豆醛为起始原料，通过关环反应，制得2-甲基-6-硝基喹啉；
(2)2-甲基-6-硝基喹啉发生氧化反应，制得6-硝基喹啉-2-羧酸；
(3)6-硝基喹啉-2-羧酸和N,N-二乙基乙二胺发生缩合反应，制得N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺；
(4)N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺发生还原反应，制得6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺；
(5)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯发生缩合反应，制得2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯；
或，
(a)以对硝基苯胺和巴豆醛为起始原料，通过关环反应，制得2-甲基-6-硝基喹啉；
(b)2-甲基-6-硝基喹啉发生氧化反应，制得6-硝基喹啉-2-羧酸；
(c)6-硝基喹啉-2-羧酸发生酯化反应，制得6-硝基喹啉-2-羧酸甲酯；
(d)6-硝基喹啉-2-羧酸甲酯发生还原反应，制得6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯；
(e)6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯和N,N-二乙基乙二胺发生缩合反应，制得6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺；
(f)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯发生缩合反应，制得2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)2-甲基-6-硝基喹啉的合成
往反应器中，加入氯化锌3.6g及300mL浓盐酸搅拌，加入对硝基苯胺30g，加热至40℃搅拌。配置23.1g巴豆醛溶于200mL的甲苯里，在氩气环境下滴加入反应器内，滴毕反应5小时。停止反应，分液后水层用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值，当pH≈3时，抽滤除去杂质，当pH≈7时，过滤并干燥滤饼，经柱层析处理(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到34.3g黄色固体，收率84％。
(2)6-硝基喹啉-2-羧酸的合成
往反应器中，加入2-甲基-6-硝基喹啉20.0g和80mL吡啶，再加入13g二氧化硒搅拌，升温至70℃反应16小时。过滤，用二氯甲烷淋洗，旋除吡啶后得到22g棕红色固体粗品。
(3)N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入6-硝基喹啉-2-羧酸粗品22g,N,N-二甲基甲酰胺200mL和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲48.5g，氩气保护下冰浴滴加三乙胺32.2g，搅拌1小时后滴加N,N-二乙基乙二胺17.6g，滴毕升温至25℃搅拌12小时。停止反应，加入500mL水，用500mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机层用5％柠檬酸水溶液洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水分别洗涤三次，干燥过滤后二氯甲烷：甲醇＝20：1柱层析处理，得到棕色固体21.8g，两步收率65％。
(4)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入4.0g N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺，80mL甲醇和1.2g雷尼镍，氢气氛围下25℃搅拌4小时，过滤进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到棕黄色固体3.2g，收率88％。
(5)2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成
往反应器中，加入0.5g 6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和20mLN,N-二甲基甲酰胺，将0.47g N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺，在氩气保护下缓慢滴加入反应器中，滴毕在25℃搅拌12小时。停止反应，旋除溶剂，用二氯甲烷/乙酸乙酯＝10V:1V进行打浆处理，过滤得棕黄色粉末0.44g，收率59％。
对制备得到的棕黄色粉末进行氢谱核磁测试，结果见图1，可见，本发明成功合成得到了目标产物2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯，纯度98％。
实施例2
(1)2-甲基-6-硝基喹啉的合成
往反应器中，加入氯化铁3.3g及300mL浓盐酸搅拌，加入对硝基苯胺30g，加热至50℃搅拌。配置23.1g巴豆醛溶于200mL的甲苯里，在氩气环境下滴加入反应器内，滴毕反应5小时。停止反应，分液后水层用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值，当pH≈3时，抽滤除去杂质，当pH≈7时，过滤并干燥滤饼，经柱层析处理(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到9.8g黄色固体，收率24％。
(2)6-硝基喹啉-2-羧酸的合成
往反应器中，加入2-甲基-6-硝基喹啉20.0g(多次实验得到的)和80mL吡啶，再加入18.4g高锰酸钾搅拌，升温至80℃反应16小时。过滤，用二氯甲烷淋洗，旋除吡啶后得到22g棕红色固体粗品。
(3)N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入6-硝基喹啉-2-羧酸粗品22.0g,N,N-二甲基甲酰胺200mL和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲48.5g，氩气保护下冰浴滴加N,N-二异丙基乙胺41.2g，搅拌1小时后滴加N,N-二乙基乙二胺17.6g，滴毕升温至25℃搅拌12小时。停止反应，加入500mL水，用500mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机层用5％柠檬酸水溶液洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水分别洗涤三次，过滤干燥进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到棕色固体4g，两步收率12％。
(4)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入5.0g N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺，100mL甲醇和0.5g钯/碳，氢气氛围下25℃搅拌4小时，过滤后二氯甲烷：甲醇＝10：1柱层析处理，得到棕黄色固体0.5g，收率11％。
(5)2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成
往反应器中，加入3.2g 6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和150mL乙腈，将3.0g N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于150mL乙腈，在氩气保护下缓慢滴加入反应器中，滴毕25℃搅拌12小时。停止反应，旋除溶剂，用二氯甲烷/乙酸乙酯＝10V:1V进行打浆处理，过滤得棕黄色粉末2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯4.0g，收率84％。
实施例3
(1)2-甲基-6-硝基喹啉的合成
往反应器中，加入氯化锌3.6g及300mL浓盐酸搅拌，加入对硝基苯胺30g，加热至50℃搅拌。配置23.1g巴豆醛溶于200mL的甲苯里，在氩气环境下滴加入反应器内，滴毕反应5小时。停止反应，分液后水层用饱和碳酸钠水溶液调节pH值，当pH≈3时，抽滤除去杂质，当pH≈7时，过滤并干燥滤饼，经柱层析处理(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到34.0g黄色固体，收率83％。
(2)6-硝基喹啉-2-羧酸的合成
往反应器中，加入2-甲基-6-硝基喹啉20.0g和80mL吡啶，再加入13g二氧化硒搅拌，升温至80℃反应16小时。过滤，用二氯甲烷淋洗，旋除吡啶后得到22g棕红色固体粗品。
(3)N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入6-硝基喹啉-2-羧酸粗品22g,N,N-二甲基甲酰胺200mL和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲46.1g，氩气保护下冰浴滴加三乙胺39.2g，搅拌1小时后滴加N,N-二乙基乙二胺17.6g，滴毕升温至25℃搅拌12小时。停止反应，加入500mL水，用500mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机层用5％柠檬酸水溶液洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水分别洗涤三次，过滤干燥进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到棕色固体22.3g，两步收率66％。
(4)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入5.0g N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺,100mL甲醇和1.5g雷尼镍，氢气氛围下25℃搅拌4小时，过滤进行柱层析处理，得到棕黄色固体4.0g，收率88％。
(5)2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成
往反应器中，加入4.0g 6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和200mL1，2-二氯乙烷，将3.76g N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于200mL1，2-二氯乙烷，在氩气保护下缓慢滴加入反应器中，滴毕25℃搅拌12小时。停止反应，旋除溶剂，用二氯甲烷/乙酸乙酯＝10V:1V进行打浆处理，过滤得棕黄色粉末2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯2.0g，收率34％。
实施例4
(1)2-甲基-6-硝基喹啉的合成
往反应器中，加入氯化锌3.6g及300mL浓盐酸搅拌，加入对硝基苯胺30g，加热至50℃搅拌。配置23.1g巴豆醛溶于200mL的甲苯里，在氩气环境下滴加入反应器内，滴毕反应3小时。停止反应，分液后水层用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值，当pH≈3时，抽滤除去杂质，当pH≈7时，过滤并干燥滤饼，经柱层析处理(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到32.6g黄色固体，收率80％。
(2)6-硝基喹啉-2-羧酸的合成
往反应器中，加入2-甲基-6-硝基喹啉20.0g和80mL吡啶，再加入13g二氧化硒搅拌，升温至80℃反应16小时。过滤，用二氯甲烷淋洗，旋除吡啶后得到22g棕红色固体粗品。
(3)N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入6-硝基喹啉-2-羧酸粗品22g,N,N-二甲基甲酰胺200mL和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲48.5g，氩气保护下冰浴滴加N,N-二异丙基乙胺41.2g，搅拌1小时后滴加N,N-二乙基乙二胺17.6g，滴毕升温至25℃搅拌12小时。停止反应，加入500mL水，用500mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机层用5％柠檬酸水溶液洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水分别洗涤三次，过滤干燥进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到棕色固体24.8g，两步收率74％。
(4)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入5.0g N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺,100mL甲醇和1.5g雷尼镍，氢气氛围下25℃搅拌4小时，过滤进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到棕黄色固体4.0g，收率88％。
(5)2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成
往反应器中，加入4.0g 6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和200mL乙腈，将3.76g N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于200mL乙腈，在氩气保护下缓慢滴加入反应器中，滴毕50℃搅拌12小时。停止反应，旋除溶剂，用二氯甲烷/乙酸乙酯＝10V:1V进行打浆处理，过滤得棕黄色粉末2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯4.8g，收率80％。
实施例5
(1)2-甲基-6-硝基喹啉的合成
往反应器中，加入氯化锌3.6g及300mL浓盐酸搅拌，加入对硝基苯胺30g，加热至50℃搅拌。配置46.2g巴豆醛溶于200mL的甲苯里，在氩气环境下滴加入反应器内，滴毕反应5小时。停止反应，分液后水层用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值，当pH≈3时，抽滤除去杂质，当pH≈7时，过滤并干燥滤饼，经柱层析处理(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到34.6g黄色固体，收率85％。
(2)6-硝基喹啉-2-羧酸的合成
往反应器中，加入2-甲基-6-硝基喹啉20.0g和80mL吡啶，再加入13g二氧化硒搅拌，升温至90℃反应16小时。过滤，用二氯甲烷淋洗，旋除吡啶后得到24g棕红色固体粗品。
(3)N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入6-硝基喹啉-2-羧酸粗品24g,N,N-二甲基甲酰胺200mL和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲48.5g，氩气保护下冰浴滴加N,N-二异丙基乙胺41.2g，搅拌1小时后滴加N,N-二乙基乙二胺17.6g，滴毕升温至25℃搅拌12小时。停止反应，加入500mL水，用500mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机层用5％柠檬酸水溶液洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水分别洗涤三次，过滤干燥进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到棕色固体23.6g，两步收率70％。
(4)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入5.0g N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺,100mL甲醇和1.5g雷尼镍，氢气氛围下25℃搅拌4小时，过滤进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到棕黄色固体4.0g，收率88％。
(5)2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成
往反应器中，加入4.0g 6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和200mL乙腈，将3.76g N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于200mL乙腈，在氩气保护下缓慢滴加入反应器中，滴毕25℃搅拌12小时。停止反应，旋除溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝10V:1V进行打浆处理，过滤得棕黄色粉末2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯3.5g，收率59％。
实施例6
(1)2-甲基-6-硝基喹啉的合成
往反应器中，加入氯化锂1.2g及300mL浓盐酸搅拌，加入对硝基苯胺30g，加热至50℃搅拌。配置23.1g巴豆醛溶于200mL的甲苯里，在氩气环境下滴加入反应器内，滴毕反应5小时。停止反应，分液后水层用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值，当pH≈3时，抽滤除去杂质，当pH≈7时，过滤并干燥滤饼，经柱层析处理(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到33.5g黄色固体，收率82％。
(2)6-硝基喹啉-2-羧酸的合成
往反应器中，加入2-甲基-6-硝基喹啉20.0g和80mL吡啶，再加入13g二氧化硒搅拌，升温至80℃反应16小时。过滤，用二氯甲烷淋洗，旋除吡啶后得到22g棕红色固体粗品。
(3)N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入6-硝基喹啉-2-羧酸粗品22g,N,N-二甲基甲酰胺200mL和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐48.5g，氩气保护下冰浴滴加N,N-二异丙基乙胺41.2g，搅拌1小时后滴加N,N-二乙基乙二胺17.6g，滴毕升至室温搅拌12小时。停止反应，加入500mL水，用500mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机层用5％柠檬酸水溶液洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水分别洗涤三次，过滤干燥进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到棕色固体21.2g，两步收率63％。
(4)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入5.0g N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺,100mL甲醇和1.5g雷尼镍，氢气氛围下25℃搅拌4小时，过滤进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到棕黄色固体4.0g，收率88％。
(5)2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成
往反应器中，加入4.0g 6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和200mL乙醇，将3.76g N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于200mL乙醇，在氩气保护下缓慢滴加入反应器中，滴毕25℃搅拌12小时。停止反应，旋除溶剂，用二氯甲烷/异丙醇＝10V:1V进行打浆处理，过滤得棕黄色粉末2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯3.9g，收率65％。
实施例7
(1)2-甲基-6-硝基喹啉的合成
往反应器中，加入氯化锌3.6g及300mL浓盐酸搅拌，加入对硝基苯胺30g，加热至60℃搅拌。配置23.1g巴豆醛溶于200mL的甲苯里，在氩气环境下滴加入反应器内，滴毕反应5小时。停止反应，分液后水层用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值，当pH≈3时，抽滤除去杂质，当pH≈7时，过滤并干燥滤饼，经柱层析处理(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到34.2g黄色固体，收率84％。
(2)6-硝基喹啉-2-羧酸的合成
往反应器中，加入2-甲基-6-硝基喹啉20.0g和80mL吡啶，再加入13g二氧化硒搅拌，升温至80℃反应16小时。过滤，用二氯甲烷淋洗，旋除吡啶后得到22g棕红色固体粗品。
(3)6-硝基喹啉-2-羧酸甲酯的合成
往反应器中，加入6-硝基喹啉-2-羧酸粗品22g和150mL甲醇，冰浴下滴加23mL二氯亚砜，滴毕升温至25℃搅拌12小时。加入300mL水淬灭反应，旋除甲醇后用乙酸乙酯3×300mL萃取分液，合并有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，水和饱和食盐水各洗涤三次。干燥过滤后，旋干得23g红棕色固体粗品。
(4)6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯的合成
往反应器中，加入23g 6-硝基喹啉-2-羧酸甲酯，460mL甲醇和6.9g雷尼镍，氢气氛围下25℃搅拌4小时，过滤进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到棕黄色固体12.4g，三步收率58％。
(5)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯10g和100mL N,N-二乙基乙二胺，加热至60℃搅拌12小时。加入300mL水淬灭反应，用乙酸乙酯3×300mL萃取分液，合并有机相用水和饱和食盐水各洗涤三次。干燥过滤后进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到棕色固体9.2g，收率65％。
(6)2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成
往反应器中，加入4.0g 6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和200mL乙腈，将5.37g N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于200mL乙腈，在氩气保护下缓慢滴加入反应器中，滴毕25℃搅拌12小时。停止反应，旋除溶剂，用二氯甲烷/乙酸乙酯＝10V:1V进行打浆处理，过滤得棕黄色粉末2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯4.9g，收率82％。
实施例8
(1)2-甲基-6-硝基喹啉的合成
往反应器中，加入氯化锌2.4g及300mL浓盐酸搅拌，加入对硝基苯胺30g，加热至50℃搅拌。配置23.1g巴豆醛溶于200mL的甲苯里，在氩气环境下滴加入反应器内，滴毕反应5小时。停止反应，分液后水层用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值，当pH≈3时，抽滤除去杂质，当pH≈7时，过滤并干燥滤饼，经柱层析处理(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到27.5g黄色固体，收率67％。
(2)6-硝基喹啉-2-羧酸的合成
往反应器中，加入2-甲基-6-硝基喹啉20.0g和80mL吡啶，再加入13g二氧化硒搅拌，升温至80℃反应16小时。过滤，用二氯甲烷淋洗，旋除吡啶后得到22g棕红色固体粗品。
(3)6-硝基喹啉-2-羧酸甲酯的合成
往反应器中，加入6-硝基喹啉-2-羧酸粗品22g和150mL甲醇，冰浴下滴加10mL浓硫酸(98％)，滴毕升温至25℃搅拌12小时。加入300mL水淬灭反应，旋除甲醇后用乙酸乙酯3×300mL萃取分液，合并有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，水和饱和食盐水各洗涤三次。干燥过滤后，旋干得18.4g红棕色固体粗品。
(4)6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯的合成
往反应器中，加入18.4g 6-硝基喹啉-2-羧酸甲酯，360mL甲醇，17.9g铁粉和33.8g氯化铵在25℃下搅拌4小时，过滤进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到棕黄色固体8.2g，三步收率38％。
(5)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯10g和100mL N,N-二乙基乙二胺，加热至70℃搅拌12小时。加入300mL水淬灭反应，用乙酸乙酯3×300mL萃取分液，合并有机相用水和饱和食盐水各洗涤三次。干燥过滤后进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到棕色固体9.8g，收率69％。
(6)2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成
往反应器中，加入4.0g 6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和200mL乙腈，将5.37g N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于200mL乙腈，在氩气保护下缓慢滴加入反应器中，滴毕25℃搅拌12小时。停止反应，旋除溶剂，用二氯甲烷/乙酸乙酯＝5V:1V进行打浆处理，过滤得棕黄色粉末2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯5.3g，收率89％。
实施例9
(1)2-甲基-6-硝基喹啉的合成
往反应器中，加入氯化锌7.2g及300mL浓盐酸搅拌，加入对硝基苯胺30g，加热至50℃搅拌。配置23.1g巴豆醛溶于200mL的甲苯里，在氩气环境下滴加入反应器内，滴毕反应5小时。停止反应，分液后水层用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值，当pH≈3时，抽滤除去杂质，当pH≈7时，过滤并干燥滤饼，经柱层析处理(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到30.3g黄色固体，收率74％。
(2)6-硝基喹啉-2-羧酸的合成
往反应器中，加入2-甲基-6-硝基喹啉20.0g和80mL吡啶，再加入13g二氧化硒搅拌，升温至80℃反应16小时。过滤，用二氯甲烷淋洗，旋除吡啶后得到22g棕红色固体粗品。
(3)6-硝基喹啉-2-羧酸甲酯的合成
往反应器中，加入6-硝基喹啉-2-羧酸粗品22g和150mL甲醇，冰浴下加入5.5g对甲苯磺酸后升温至25℃搅拌12小时。加入300mL水淬灭反应，旋除甲醇后用乙酸乙酯3×300mL萃取分液，合并有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，水和饱和食盐水各洗涤三次。干燥过滤后，旋干得18.1g红棕色固体粗品。
(4)6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯的合成
往反应器中，加入18.1g 6-硝基喹啉-2-羧酸甲酯，360mL甲醇和5.4g雷尼镍在50℃下搅拌4小时，过滤进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到棕黄色固体7.4g，三步收率34％。
(5)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯10g和100mL N,N-二乙基乙二胺，加热至80℃搅拌12小时。加入300mL水淬灭反应，用乙酸乙酯3×300mL萃取分液，合并有机相用水和饱和食盐水各洗涤三次。干燥过滤后进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到棕色固体9.1g，收率64％。
(6)2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成
往反应器中，加入4.0g 6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和200mL乙腈，将7.2g N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于200mL乙腈，在氩气保护下缓慢滴加入反应器中，滴毕25℃搅拌12小时。停止反应，旋除溶剂，用二氯甲烷/乙酸乙酯＝5V:1V进行打浆处理，过滤得棕黄色粉末2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯4.9g，收率82％。
对比例1
实施例1中的(1)2-甲基-6-硝基喹啉的合成
往反应器中，加入溴化铁7.9g及300mL浓盐酸搅拌，加入对硝基苯胺30g，加热至50℃搅拌。配置23.1g巴豆醛溶于200mL的甲苯里，在氩气环境下滴加入反应器内，滴毕反应5小时。停止反应，HPLC并未检测到产物2-甲基-6-硝基喹啉。
对比例2
(2)6-硝基喹啉-2-羧酸的合成
往反应器中，加入2-甲基-6-硝基喹啉5.0g和20mL 1,2-二氯乙烷，再加入3.3g二氧化硒搅拌，升温至80℃反应16小时。HPLC并未检测到产物6-硝基喹啉-2-羧酸。
对比例3
(2)6-硝基喹啉-2-羧酸的合成
往反应器中，加入2-甲基-6-硝基喹啉20.0g和80mL吡啶，再加入13g二氧化硒搅拌，升温至80℃反应16小时。过滤，用二氯甲烷淋洗，旋除吡啶后得到22g棕红色固体粗品。
(3)N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入6-硝基喹啉-2-羧酸粗品22g,N,N-二甲基甲酰胺200mL和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐48.5g，氩气保护下冰浴滴加N,N-二异丙基乙胺41.2g，搅拌1小时后滴加N,N-二乙基乙二胺17.6g，滴毕升温至25℃搅拌12小时。停止反应，加入500mL水，用500mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机层用5％柠檬酸水溶液洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水分别洗涤三次，过滤干燥进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到棕色固体14g，两步收率42％。
对比例4
(4)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺的合成
往反应器中，加入5.0g N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺，100mL甲醇，2.6g铁粉和5.0g氯化铵，氩气保护下在25℃搅拌4小时，过滤进行柱层析处理(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到棕黄色固体0.13g，收率3％。
对比例5
(5)2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成
往反应器中，加入4.0g 6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和200mL乙腈，将3.76g N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于200mL乙腈，在氩气保护下缓慢滴加入反应器中，滴毕25℃搅拌12小时。停止反应，旋除溶剂，用甲基叔丁基醚进行打浆处理，并未能成功纯化产品。
对比例6
(5)2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯的合成
往反应器中，加入4.0g 6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和200mL乙腈，将3.76g N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于200mL乙腈，在氩气保护下缓慢滴加入反应器中，滴毕25℃搅拌12小时。停止反应，旋除溶剂，用石油醚/乙酸乙酯＝10V:1V进行打浆处理，并未能成功纯化产品。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (16)

1.一种N-糖分析试剂荧光底物的合成方法，其特征在于，反应路线为：
Figure FDA0003837959230000011
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤及其中间体：
(1)以对硝基苯胺和巴豆醛为起始原料，通过关环反应，制得2-甲基-6-硝基喹啉；
(2)2-甲基-6-硝基喹啉发生氧化反应，制得6-硝基喹啉-2-羧酸；
(3)6-硝基喹啉-2-羧酸和N,N-二乙基乙二胺发生缩合反应，制得N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺；
(4)N-(2-(二乙氨基)乙基)-6-硝基喹啉-2-甲酰胺发生还原反应，制得6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺；
(5)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯发生缩合反应，制得2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯；
或，
(a)以对硝基苯胺和巴豆醛为起始原料，通过关环反应，制得2-甲基-6-硝基喹啉；
(b)2-甲基-6-硝基喹啉发生氧化反应，制得6-硝基喹啉-2-羧酸；
(c)6-硝基喹啉-2-羧酸发生酯化反应，制得6-硝基喹啉-2-羧酸甲酯；
(d)6-硝基喹啉-2-羧酸甲酯发生还原反应，制得6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯；
(e)6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯和N,N-二乙基乙二胺发生缩合反应，制得6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺；
(f)6-氨基-N-(2-(二乙氨基)乙基)喹啉-2-甲酰胺和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯发生缩合反应，制得2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰)喹啉-6-基)氨基甲酸酯。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)或步骤(a)中的关环反应以路易斯酸为催化剂，所述路易斯酸选自氯化铁、氯化锌、氯化锂中的一种或几种；催化剂用量0.05-0.5当量；反应温度为20-80℃。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，催化剂用量0.1-0.3当量。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，反应温度为25-50℃。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)或步骤(b)中的氧化反应以二氧化硒、双氧水的任一种为氧化剂；氧化剂用量1-5当量；反应温度60-120℃。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，氧化剂用量1-3当量。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，反应温度为80-100℃。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中的缩合反应包括缩合剂和缚酸剂，其中，以鎓盐作为缩合剂，其中鎓盐选自N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐中的一种或几种；所述缩合反应以有机碱作为缚酸剂，其中有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯中的任一种或几种。
10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中的还原反应以铁粉、钯/碳、雷尼镍中的任一种或几种作为还原剂；反应温度20-60℃。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，反应温度为25℃。
12.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)或(f)中的缩合反应中的反应溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、异丙醇中任一种或几种；反应温度为20-70℃。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，反应温度为25-40℃。
14.根据权利要求2～13任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)或(f)发生缩合反应后，通过打浆后处理获得化合物9，其中，打浆后处理溶剂选自二氯甲烷/甲醇、二氯甲烷/异丙醇、二氯甲烷/乙酸乙酯中的任一种或几种。
15.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，所述二氯甲烷/异丙醇，二氯甲烷/甲醇或二氯甲烷/乙酸乙酯中两种的溶剂的体积比为1-10:0.5。
16.根据权利要求15所述的合成方法，其特征在于，两种的溶剂的体积比为2-5:0.5。
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