KR20190033569A - 유기 화합물의 제조 방법 - Google Patents

유기 화합물의 제조 방법 Download PDF

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히로아키 야스코우치
마사루 미츠다
아키라 니시야마
마코토 후나바시
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가부시키가이샤 가네카
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Abstract

본 개시에서는, 사용 용매의 제한을 받기 어려운 플로우식 리액터를 사용한 염소 함유 화합물의 반응을 제공한다. 본 개시에서는 수산기, 티올기, 아미노기, 카르복실기 및 티오카르복실기, 산 아미드기로 이루어지는 군에서 선택되는, 염소와 반응할 수 있는 관능기를 적어도 하나 갖는 반응 기질과 염소 함유 화합물을, 탄소수 9 내지 40의 트리알킬아민과 유기 용매와 함께 플로우식 리액터에 공급하고, 상기 반응 기질과 염소 함유 화합물을 반응시켜서 유기 화합물을 제조한다.

Description

유기 화합물의 제조 방법
본 발명은 플로우식 리액터를 사용한 유기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
플로우식 리액터는 배치식 리액터와 비교하여, 훨씬 협소한 공간에서 반응을 실시할 수 있는 점에서, 고속 혼합, 정밀 온도 제어, 정밀 체류 시간 제어가 가능하게 되고, 반응장의 봉입도 용이하다. 따라서, 배치식 리액터에서는 스케일업이 곤란으로 여겨지는 「초저온 반응」, 「고온·고압 반응」, 「독성이 높은 물질을 취급하는 반응」 등의 반응에서도 스케일업이 가능하다. 나아가 콤팩트한 장치 설계도 가능하기 때문에, 에너지 절약화, 공간 절약화가 가능하고, 설비 투자액의 삭감에도 공헌하여, 많은 의약·농약·화학 메이커가 도입을 검토하고 있다. 의약, 농약 및 그들의 중요한 원료는 유기 합성 반응을 사용하여 상업 생산하고 있는 경우가 많고, 배치식 리액터에서 스케일업이 곤란으로 여겨지는 전술한 반응을 상업적으로 실시하기 위해서는, 플로우식 리액터에 의한 스케일업을 가능하게 하는 것이 의미가 있다.
일본 특허 공개 제2011-6367호 공보
Fuse et al, Chem.Commun., 2011, 47, 12661-12663 Fuse et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 851-855
염소 함유 화합물은 그의 반응성이 높은 점에서 여러가지 유기 합성 반응의 시제로서 사용되고 있고, 예를 들어 염소 원자에 인접하는 탄소 원자 상에서 친핵 치환 반응시키기 위하여 사용된다. 특히 염소 함유 화합물은, 알코올, 티올, 아민, 카르복실산 등의 헤테로 원자를 갖는 화합물과 반응하여, 대응하는 에테르, 술피드, 아민, 에스테르 등을 생성한다. 또한 이들 반응에서는, 제3급 아민을 촉매로서 사용함으로써 반응을 가속하는 경우가 많다. 그러나, 염소 함유 화합물과 헤테로 원자를 갖는 화합물과의 반응에서는, 부생성물로서 염화수소가 발생하고, 이 염화수소가 상기 제3급 아민과 결합하여, 아민 염산염이 부생한다. 이 아민 염산염은 많은 경우에 고체이고, 일반적으로 자주 사용되는 범용적인 용매로부터는 아민 염산염의 고체가 석출하여 반응계가 슬러리가 된다. 배치식 리액터에서 해당 반응을 실시하는 경우에는 특별히 문제가 되지 않지만, 플로우식 리액터에서는 유로 내에서 석출한 고체가 라인을 폐색시켜, 안정적으로 시제를 송액할 수 없는 등의 중대한 문제가 발생한다. 즉 플로우식 리액터에 의한 염소 함유 화합물의 반응은, 아민 염산염의 용해성을 확보하는 관점에서 제약을 받아, 예를 들어 자유롭게 유기 용매를 선택하는 것이 어렵다. 예를 들어, 플로우식 리액터를 사용한 염소 함유 화합물의 반응이 특허문헌 1, 비특허문헌 1 내지 2 등에 기재되어 있지만, 어느 쪽의 반응에서도, 아민 염산염의 석출 관점에서 사용 용매가 제한되고 있다.
구체적으로 설명하면, 특허문헌 1에는, 2가의 페놀성 화합물과 포스겐 화합물을 불활성 유기 용매의 존재 하에, 미세 유로에서 연속적으로 반응시키고 있고, 염기로서 수산화물이나 알칼리 금속 탄산염이 사용되고 있다. 그리고 상기 염기는 수용액으로서 사용되어, 이 수용액에 2가의 페놀성 화합물을 용해시킴으로써, 불활성 유기 용매/물의 2상계에서 반응을 실시하고 있다. 알칼리 금속 수산화물염은 유기 용매에 용해될 수는 없고, 그 용해성을 확보하는 관점에서 특허문헌 1의 반응은 물의 사용이 필수적으로 되어 있다.
비특허문헌 1에는, 마이크로 리액터 중, 디이소프로필에틸아민 존재 하에 O- 벤질세린 유도체와 포스겐을 반응시켜서 산 클로라이드를 제조하고, 계속하여 벤질아민이나 디에틸아민과 반응시킴으로써 산 아미드를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 또한 비특허문헌 2에도, 비특허문헌 1과 동일하게, 디이소프로필에틸아민 존재 하에 O-벤질세린 유도체와 포스겐을 반응시켜서 산 클로라이드를 제조하고 있다. 또한 비특허문헌 2에서는, 그 후, 페닐알라닌에스테르와 반응시키고 있다. 그리고 이들 비특허문헌 1이나 비특허문헌 2의 반응에서 사용되고 있는 디이소프로필에틸아민 염산염은, 본 발명자들의 검토에 의하면, 많은 일반적인 유기 용매에 대한 용해성이 낮다. 그 때문인지, 비특허문헌 1에서는 저용해성의 아민염에서도 용해 가능한 염화메틸렌이 사용되고 있다. 또한 비특허문헌 2에서도, 용해능이 비교적 높은 디메틸포름아미드(DMF)나 아세토니트릴이 사용되고 있다. 그러나, 염화메틸렌은 환경 부하가 크고, 또한 인체에 유해한 점에 과제를 갖고 있고, 반응 기질에 따라서는 염화메틸렌에 대한 용해성이나 반응성에 문제가 있는 경우도 많고, 여러가지 반응 용매로 라인 폐색 문제를 해결하는 것은 의미가 있다. 또한 디이소프로필에틸아민염은 DMF나 아세토니트릴에 용해 가능했다고 해도, 본 발명자들의 검토에 의하면, 테트라히드로푸란(THF), 메틸tert-부틸에테르(MTBE) 등의 에테르계 용매 중이나 아세트산이소프로필 등의 에스테르계 용매 중에서는, 석출이 발생한다. 즉 사용 가능한 용매는 수용성 용매에 한정되어 있고, 예를 들어 반응액을 수세할 수 없는 등의 제약이 있다. 또한 사용 용매의 선택 범위가 적기 때문에, 복수의 스텝을 거쳐서 최종 생성물을 제조하는 공정의 일부에 플로우식 리액터에 의한 반응을 적용할 때, 전속 공정이나 후속 공정에 사용 용매를 맞추는 것이 어려워지고, 용매 치환을 할 필요가 발생하여 고비용이 된다.
따라서 본 발명의 목적은, 사용 용매의 제한을 받기 어려운 플로우식 리액터를 사용한 염소 함유 화합물의 반응을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하도록 예의 검토한 결과, 제3급 아민으로서 탄소수 9 내지 40의 트리알킬아민을 사용하면 부생하는 아민 염산염의 고체가 대부분의 용매로부터 석출되지 않는 것을 발견하고, 플로우식 리액터의 라인 폐색 문제를 피함과 함께 반응성을 유지하는 것에도 성공하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 수산기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 티오카르복실기 및 산 아미드기로 이루어지는 군에서 선택되는, 염소와 반응할 수 있는 관능기를 적어도 하나 갖는 반응 기질과 염소 함유 화합물을, 탄소수 9 내지 40의 트리알킬아민과 유기 용매와 함께 플로우식 리액터에 공급하고, 상기 반응 기질과 염소 함유 화합물을 반응시키는 유기 화합물의 제조 방법.
[2] 상기 플로우식 리액터가 2 이상의 원료 공급구와, 공급된 원료를 혼합하는 혼합부와, 혼합액을 유통하는 리액터부를 갖고 있고,
상기 반응 기질과 상기 트리알킬아민을 용해한 유기 용매 용액과, 상기 염소 함유 화합물을 용해한 유기 용매 용액을 각각 상기 원료 공급구로부터 상기 리액터부에 공급하는 상기 [1]에 기재된 제조 방법.
[3] 상기 유기 용매가, 지방족 탄화수소계 용매, 방향족 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 니트릴계 용매 및 아미드계 용매로부터 선택되는 적어도 1종인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 제조 방법.
[4] 상기 트리알킬아민의 양이, 용매 100중량부에 대하여, 3중량부 이상인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[5] 상기 트리알킬아민이 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리헥실아민, 또는 트리옥틸아민인, 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[6] 상기 반응 기질이 하기 식 (a1) 내지 (a3);
Figure pct00001
(식 중, R4는, 반응 기질 중 상기 관능기 이외의 부분을 나타낸다. X는 O, S 또는 NR5이고, 여기에서 상기 R5는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬옥시기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기를 나타내고, 상기 R4와 R5는 서로 결합하고 있어도 된다. X가 복수인 경우, 그것들은 동일해도 되고 상이해도 된다. n, m은, 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타낸다.)으로 표시되는 화합물로부터 선택되는 적어도 1종이고,
상기 염소 함유 화합물이 하기 식 (1) 내지 (8);
Figure pct00002
(식 중, R1, R2, R3은, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기를 나타낸다. 또한 R1과 R2, R1과 R3 및 R2와 R3은 결합하고 있어도 된다.)로 표시되는 화합물 및 그것들의 합성 등가체로부터 선택되는 적어도 1종이고, 이들을 반응시켜서 얻어지는 상기 유기 화합물이 하기 식 (9) 내지 (34);
Figure pct00003
(식 중, R1 내지 R4, X, n 및 m은 상기와 동일함)로 표시되는 화합물로부터 선택되는 적어도 1종인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[7] 상기 R4가, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 또는 이 알킬기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 또는 이 알케닐기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 또는 이 시클로알킬기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 또는 이 아르알킬기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 이 아릴기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 혹은 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 또는 이 헤테로아릴기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기를 나타내고, 상기 X가 O, S 또는 NR5이고, 상기 R5가 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬옥시기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기를 나타내고, 상기 R4와 R5는 서로 결합하고 있어도 되는 기인, 상기 [6]에 기재된 제조 방법.
[8] 상기 반응 기질이 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올이고, 상기 염소 함유 화합물이 술포닐클로라이드 화합물이고, 이들의 반응으로부터 얻어지는 상기 유기 화합물이 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸술포네이트인, 상기 [6]에 기재된 제조 방법.
[9] 상기 반응 기질이 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린이고, 상기 염소 함유 화합물이 포스겐(5) 또는 그의 합성 등가체이고, 이들의 반응으로부터 얻어지는 상기 유기 화합물이 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐인, [6]에 기재된 제조 방법.
[10] 상기 반응 기질이 하기 식 (a4) 내지 (a6);
Figure pct00004
(식 중, R6, R7 및 R8은, 반응 기질 중 상기 관능기 이외의 부분을 나타낸다. X는 O, S 또는 NR5이고, 여기에서 상기 R5가 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬옥시기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기를 나타낸다. X가 복수인 경우, 그것들은 동일해도 되고 상이해도 된다)으로 표시되는 화합물로부터 선택되는 적어도 1종이고, 상기 염소 함유 화합물이 포스겐 또는 그의 합성 등가체이고, 이들을 반응시켜서 얻어지는 상기 유기 화합물이 하기 식 (35) 내지 (37);
Figure pct00005
(식 중, R6 내지 R8 및 X는 상기와 동일함)로 표시되는 화합물로부터 선택되는 적어도 1종인 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[11] 상기 R6이 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 R7 및 R8은, 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기를 나타내고, X가 O, S 또는 NR5이고, 여기에서 상기 R5가 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬옥시기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기를 나타내고, 상기 R5와 R6은 서로 결합하고 있어도 되는 기인, 상기 [10]에 기재된 제조 방법.
[12] 상기 반응 기질이 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌, 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산벤질, 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸, (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산벤질, (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산메틸, 또는 (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산아미드이고, 상기 염소 함유 화합물이 포스겐 또는 트리포스겐이고, 이들의 반응으로부터 얻어지는 상기 유기 화합물이 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물, 4-({[(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1.]옥트-2-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실산벤질, 4-({[(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1.]옥트-2-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸, (4R,6S)-3-(벤질옥시)-2-옥소-1,3-디아자비시클로[2,2,1]헵탄-6-카르복실산벤질, (4R,6S)-3-(벤질옥시)-2-옥소-1,3-디아자비시클로[2,2,1]헵탄-6-카르복실산메틸, (4R,6S)-3-(벤질옥시)-2-옥소-1,3-디아자비시클로[2,2,1]헵탄-6-카르복실산아미드인, 상기 [10]에 기재된 제조 방법.
본 발명에 따르면, 염소 함유 화합물을 사용하여 여러가지 유기 화합물을 플로우식 리액터에서 제조할 때에, 촉매로서 첨가한 제3급 아민 유래의 염산염이 계 중에서 석출되어 라인이 폐색된다고 하는 제조상의 중대한 문제를 용매에 좌우되는 일없이 피할 수 있다.
본 발명은, 염소와 반응할 수 있는 관능기(이하, 「염소 반응성 기」라고 칭하는 경우가 있음)를 적어도 하나 갖는 반응 기질과 염소 함유 화합물을, 아민의 존재 하에서 반응하여 유기 화합물(이하, 「생성물」이라고 칭하는 경우가 있음)을 제조하는 방법을 플로우식 리액터를 사용하여 실시하는 점에 특징이 있다.
상기 반응 기질이 갖는 염소 반응성 기로서는, 수산기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 티오카르복실기, 산 아미드기 등을 들 수 있다. 반응 기질이 염소 반응성 기를 2개 이상 갖는 경우, 염소 반응성 기는 동일해도 되고 상이해도 된다. 염소 반응성 기를 2개 이상 갖는 경우, 바람직하게는 1개가 아미노기이고, 나머지는 아미노기, 카르복실기로부터 선택된다.
상기 반응 기질은, 예를 들어 하기 식 (a1), (a2) 및 (a3)으로 나타낼 수 있다.
Figure pct00006
여기서 R4는, 반응 기질 중 상기 염소 반응성 기 이외의 부분을 나타낸다. n, m은, 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타낸다. n 및 m은, 바람직하게는 1 내지 2이고, 보다 바람직하게는 1이다.
상기 식에 있어서, -XH 또는 -C(=O)XH가, 상기 염소 반응성 기에 해당한다. 따라서 X는 O, S 또는 NR5이고, 상기 R5는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬옥시기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기를 나타내는 것이 바람직하다. 또한 R5는, R4와 결합하고 있어도 된다. X가 복수인 경우, 그것들은 동일해도 되고 상이해도 된다.
NR5의 R5가 되는 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 탄소수 1 내지 10의 기가 바람직하고, 탄소수 1 내지 4의 기가 보다 바람직하다.
NR5의 R5가 되는 알케닐기로서는, 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등의 탄소수 2 내지 10의 기가 바람직하고, 탄소수 2 내지 4의 기가 보다 바람직하다.
NR5의 R5가 되는 시클로알킬기로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 탄소수 3 내지 10의 기가 바람직하고, 탄소수 5 내지 6의 기가 보다 바람직하다.
NR5의 R5가 되는 아르알킬기로서는, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기 등의 탄소수 7 내지 15의 기가 바람직하고, 탄소수 7 내지 10의 기가 보다 바람직하다.
NR5의 R5가 되는 아릴기로서는, 페닐기, 톨루일기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 10의 기가 바람직하고, 탄소수 6 내지 8의 기가 보다 바람직하다.
NR5의 R5가 되는 헤테로아릴기로서는, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 등을 들 수 있다.
NR5의 R5가 되는 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 탄소수 1 내지 10의 기가 바람직하고, 탄소수 1 내지 4의 기가 보다 바람직하다.
NR5의 R5가 되는 아르알킬옥시기로서는, 벤질옥시기, 페네틸옥시기 등의 탄소수 7 내지 15의 기가 바람직하고, 탄소수 7 내지 10의 기가 보다 바람직하다.
NR5의 R5가 되는 아릴옥시기로서는, 페닐옥시기, 나프틸옥시기 등의 탄소수 6 내지 10의 기가 바람직하고, 탄소수 6 내지 8의 기가 보다 바람직하다.
상기 R5의 기가 갖고 있어도 되는 치환기로서는, 예를 들어 불소 원자; 메톡시기, 에톡시기, 페녹시기, 벤질옥시기 등의 알콕시기; 에폭시기 등의 환상 에테르기; 메틸티오기 등의 알킬티오기; 트리플루오로메틸기; 아세틸기; 벤조일기; 시아노기; 니트로기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기; 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 피롤리딜기 등의 디알킬아미노기; 벤질옥시카르보닐아미노기, tert-부틸카르보닐아미노기, 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 등의 보호 아미노기 등을 들 수 있다. 또한 치환기는 2가의 기여도 되고, 예를 들어 -CH2-O- 등이 포함된다. -CH2-O-의 2개의 결합손이 동일한 탄소 원자에 결합하는 경우, 옥시란환이 형성된다. 치환기의 수에 제한은 없다.
R4는, 반응 기질에 따라서 여러가지 복잡한 구조를 취하는 것이 가능하지만, 단순한 구조여도 된다. 반응 기질이 단순 구조의 기질인 경우, R4로서는, 예를 들어 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기 또는 이 알킬기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기 또는 이 알케닐기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기 또는 이 시클로알킬기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기 또는 이 아르알킬기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기 또는 이 아릴기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기 또는 이 헤테로아릴기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기를 들 수 있다.
R4의 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기로서는, R5와 동일한 기를 들 수 있다. 또한 R4의 치환기도 R5와 동일한 기를 들 수 있다.
R5와 R4는 결합하여, 환의 구성 요소로서 질소 원자를 적어도 1 이상(바람직하게는 5 이하, 보다 바람직하게는 2 이하) 포함하는 환을 형성한다. R5와 R4가 결합하여 형성되는 환은, 바람직하게는 2 이상, 보다 바람직하게는 4 이상이고, 바람직하게는 30 이하, 보다 바람직하게는 20 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. R5와 R4가 결합하여 형성되는 환은, 바람직하게는 단환계, 2환계 또는 3환계이다.
R5와 R4가 결합하여 형성되는 환은, 치환기를 갖고 있어도 되고, 해당 치환기로서는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬옥시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기 및 R5의 기가 갖고 있어도 되는 치환기 등이 예시되고, 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기이고, 구체적인 기는 R5를 적절히 참조할 수 있다. 또한 상기 치환기의 수는 특별히 제한되지 않는다.
식 (a1) 또는 식 (a3)과 같이, 구조식 중에 「X-R4」를 갖는 반응 기질의 경우, R5와 R4는 결합하여, 환의 구성 요소로서 질소 원자를 적어도 1개 이상(바람직하게는 5 이하, 보다 바람직하게는 2 이하) 포함하는 환이 형성된다. R5와 R4가 결합함으로써 H-NR5-R4가 형성하는 환으로서는, 예를 들어 하기의 환이 예시된다.
Figure pct00007
한편, 식 (a2) 또는 식 (a3)과 같이, 구조식 중에 「X-C(=O)-R4」를 갖는 반응 기질의 경우, R5와 R4는 결합하여, 환의 구성 요소로서, >C(=O) 및 질소 원자를 적어도 1개 이상(바람직하게는 5 이하, 보다 바람직하게는 2 이하) 포함하는 환이 형성된다. R5와 R4가 결합함으로써 H-NR5-C(=O)-R4가 형성하는 환으로서는, 예를 들어 하기의 환이 예시된다.
Figure pct00008
반응 기질 (a1) 내지 (a3)은, 그의 일 형태에 있어서, 예를 들어 하기 식 (a4) 내지 (a6)과 같이 나타낼 수 있다.
Figure pct00009
(식 중, R6, R7 및 R8은, 반응 기질 중 상기 염소 반응성 관능기 이외의 부분을 나타내고, X는 상기와 동일하고, X가 복수인 경우, 그것들은 동일해도 되고 상이해도 된다)
R6 내지 R8도, R4와 동일하게, 반응 기질에 따라서 여러가지 복잡한 구조를 취하는 것이 가능하지만, 단순한 구조여도 된다. 반응 기질이 단순 구조의 기질인 경우, R6으로서는, 예를 들어 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기를 들 수 있다. R6의 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기로서는, R5와 동일한 기를 들 수 있다. 또한 R6의 치환기도 R5와 동일한 기를 들 수 있다.
또한 X가 NR5일 때, R5와 R6은 서로 결합해도 된다. R5와 R6이 결합한 경우, 질소 원자를 구성 요소로서 포함하는 환이 형성되지만, 해당 환으로서는, R5와 R4가 결합하여 형성되는 환과 동일한 환이 예시된다. 즉, R5와 R6이 결합하여 형성되는 환으로서는, 구조식 중에 「X-R4」를 갖는 경우와 동일한 환을 들 수 있다.
또한 반응 기질이 단순 구조의 기질인 경우, R7 및 R8은, 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기; 시클로펜탄-1,2-디일기, 시클로헥산-1,2-디일기 등의 탄소수 4 내지 10의 치환기를 가져도 되는 시클로알칸디일기(특히 시클로알칸-1,2-디일기); 또는 벤젠-1,2-디일기 등의 치환기를 가져도 되는 탄소수가 6 내지 10의 2가의 방향족 탄화수소기인 것이 바람직하다. 상기 알킬렌기로서는, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부탄디일기, 펜탄디일기, 헥산디일기 등의 탄소수 1 내지 6의 기가 보다 바람직하고, 탄소수 1 내지 3의 기가 더욱 바람직하다. R7 및 R8의 치환기도 R5와 동일한 기를 들 수 있다.
바람직한 반응 기질 중 복잡 구조의 기질로서는, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌, 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산벤질, 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸, (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산벤질, (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산메틸, 또는 (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산아미드 등이 포함된다. 또한 바람직한 반응 기질 중 단순 구조의 기질에는, 메탄올, 에탄올, 벤질알코올, 페놀, (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올, 벤젠티올, 벤질아민, (R)-1-페닐에틸아민, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 아닐린, 아세트산, 벤조산, 티오아세트산, 티오벤조산, 아세트아미드 등이 포함된다.
반응 기질로서는, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌, 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산벤질, 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸, (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산벤질, (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산메틸, (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산아미드, (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올 또는 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린이 특히 바람직하고, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌, 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산벤질, (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올, 또는 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린이 가장 바람직하다.
상기 반응 기질과 반응할 수 있는 염소 함유 화합물로서는, 탄소(특히 σ 결합만을 갖는 탄소)-염소 결합을 갖는 화합물, 규소-염소 결합을 갖는 화합물, 산 클로라이드 구조를 갖는 화합물(카르복실산클로라이드, 탄산모노에스테르클로라이드, 탄산비스클로라이드(포스겐), N,N-2치환 카르밤산클로라이드, 술폰산클로라이드, 인산디에스테르클로라이드 등) 및 그것들의 합성 등가체(예를 들어, 포스겐 합성 등가체인 트리포스겐 등) 등이 포함된다. 구체적으로는, 예를 들어 하기 식 (1)로 표시되는 염화물(1), 하기 식 (2)로 표시되는 산 클로라이드(2), 하기 식 (3)으로 표시되는 클로로탄산에스테르(3), 하기 식 (4)로 표시되는 카르밤산클로라이드(4), 하기 식 (5)로 표시되는 포스겐(5), 하기 식 (6)으로 표시되는 술포닐클로라이드(6), 하기 식 (7)로 표시되는 실릴클로라이드(7), 하기 식 (8)로 표시되는 클로로포스페이트(8) 등을 들 수 있다. 또한 이들의 염소 함유 화합물은, 단독으로 사용해도 2종 이상을 조합해도 되지만, 통상, 단독으로 사용한다.
Figure pct00010
여기서 식 중, R1, R2, R3은 동일해도 되고 또는 상이해도 되고, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기를 나타낸다. 또한, R1과 R2, R1과 R3 및 R2와 R3은 결합하고 있어도 된다.
R1 내지 R3의 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기로서는, R5와 동일한 기를 들 수 있다. 또한 R1 내지 R3의 치환기도 R5와 동일한 기를 들 수 있다.
염소 함유 화합물로서는, 구체적으로는 메틸클로라이드, 에틸클로라이드, 부틸클로라이드, 벤질클로라이드, p-메틸벤질클로라이드, p-메톡시벤질클로라이드, p-니트로벤질클로라이드, 알릴클로라이드, 트리페닐메틸클로라이드 등의 염화물; 아세틸클로라이드, 시클로프로판카르보닐클로라이드, 시클로헥산카르보닐클로라이드, 벤조일클로라이드 등의 산 클로라이드; 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소프로필, 클로로탄산알릴, 클로로탄산벤질, 클로로탄산페닐, 클로로탄산9-플루오레닐메틸 등의 클로로탄산에스테르; N,N-디메틸카르바모일클로라이드, N,N-디에틸카르바모일클로라이드, 피롤리딘카르보닐클로라이드 등의 카르바모일클로라이드; 포스겐; 메탄술포닐클로라이드, 시클로프로판술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, p-니트로벤젠술포닐클로라이드 등의 술포닐클로라이드; 트리메틸실릴클로라이드, tert-부틸디메틸실릴클로라이드, 트리페닐실릴클로라이드 등의 실릴클로라이드: 디에틸클로로포스페이트, 디페닐클로로포스페이트 등의 클로로포스페이트를 예시할 수 있다. 보다 바람직하게는 벤질클로라이드, 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드, 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소프로필, 클로로탄산알릴, 클로로탄산벤질, 클로로탄산페닐, 클로로탄산9-플루오레닐메틸, 포스겐, 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드이고, 특히 바람직하게는 벤조일클로라이드, 포스겐, 메탄술포닐클로라이드이다. 플로우식 리액터에 의한 반응은 폐쇄성이 높고, 포스겐 또는 그의 합성 등가체(트리포스겐)과 같은 독성이 높은 화합물을 사용한 반응에서도, 비교적 안전하게 행할 수 있다.
염소 함유 화합물의 사용량은, 당해 화합물 중의 염소의 양(바람직하게는 식 (1) 내지 식 (8)로 표시되는 구조의 일부가 되는 염소의 양)이, 반응 기질 중의 염소 반응성 기 1몰에 대하여, 예를 들어 0.1몰 이상, 바람직하게는 0.3몰 이상, 보다 바람직하게는 0.5몰 이상, 특히 바람직하게는 0.7몰 이상이고, 예를 들어 15몰 이하, 바람직하게는 10몰 이하, 보다 바람직하게는 5몰 이하, 특히 바람직하게는 3몰 이하가 되는 양이다. 또한 합성 등가체(트리포스겐 등)의 사용량은, 등가 관계에 있는 염소 함유 화합물로 환산하여 정해진다. 예를 들어, 트리포스겐은, 그의 1/3몰이 포스겐 1몰로 환산되어, 상기 기준에 기초하여 사용량이 정해진다.
상기 반응 기질과 염소 함유 화합물로부터, 생성물이 얻어진다. 생성물은, 반응 기질과 염소 함유 화합물의 조합에 따라서 여러가지의 것을 들 수 있고, 예를 들어 에테르, 술피드, 아민, 탄산에스테르, 카르밤산에스테르, 우레아, 클로로탄산에스테르, 클로로탄산티오에스테르, 카르밤산클로라이드, 이소시아네이트, 술포네이트, 실릴에테르, 포스폰산에스테르, 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 산 무수물, 이미드, 실릴에스테르 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 상기 식 (a1) 내지 (a3)으로 표시되는 반응 기질과, 식 (1) 내지 (8)로 표시되는 염소 함유 화합물 또는 그것들의 합성 등가체로부터는, 예를 들어 식 (9) 내지 (34)로 표시되는 화합물이 생성물로서 얻어진다.
Figure pct00011
여기서 식 중, R1 내지 R4, X, n 및 m은 상기와 동일하다.
또한 반응 기질과 염소 함유 화합물은 적당히 조합하는 것이 가능하고, 특히 이하의 조합이 바람직하고, 그 때에 얻어지는 생성물은 이하와 같다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
예를 들어, 바람직한 반응 기질인 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올(식 (a1)의 화합물의 하나)이 술포닐클로라이드 화합물(특히 메탄술포닐클로라이드)(식 (6)의 화합물의 하나)과 반응함으로써, (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸술포네이트(특히 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸메탄술포네이트)(식 (15)의 화합물의 하나)의 생성물로서 얻어진다.
또한 반응 기질로서의 벤질알코올(식 (a1)의 화합물의 하나)이 염화벤조일(식 (2)의 화합물의 하나)과 반응함으로써, 벤조산벤질(식 (10)의 화합물의 하나)이 생성물로서 얻어진다.
반응 기질로서의 (R)-1-페닐에틸아민(식 (a1)의 화합물의 하나)이 염화벤조일(식 (2)의 화합물의 하나)과 반응하는 경우에는, (R)-N-벤조일-α-페닐에틸아민(식 (10)의 화합물의 하나)이 생성물로서 얻어진다.
반응 기질로서의 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(식 (a1)의 화합물의 하나)이 포스겐(5) 또는 그의 합성 등가체와 반응하는 경우에는, 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐(식 (13)의 화합물의 하나)이 생성물로서 얻어진다.
식 (a1) 내지 (a3)으로 표시되는 반응 기질로부터 얻어지는 생성물로서는, 바람직하게는 벤조산벤질, (R)-N-벤조일-α-페닐에틸아민, 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐, (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸메탄술포네이트이고, 특히 바람직하게는 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸메탄술포네이트이다.
또한 염기성 화합물이 포스겐(5) 또는 그의 합성 등가체일 때, 1개의 포스겐에 2개의 염소 반응성 기가 반응·결합해도 된다. 예를 들어, 반응 기질 (a4) 내지 (a6)이 갖는 2개의 XH기가 1개의 포스겐(5)과 반응하는 경우, 이하의 (35) 내지 (37)로 표시되는 화합물이 생성물로서 얻어진다.
Figure pct00020
(식 (35) 내지 (37) 중, R6 내지 R8 및 X는 상기와 동일함)
예를 들어, 바람직한 반응 기질인 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌(식 (a6)의 화합물의 하나), 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산벤질(식 (a5)의 화합물의 하나), 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(식 (a5)의 화합물의 하나), (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산벤질(식 (a5)의 화합물의 하나), (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산메틸(식 (a5)의 화합물의 하나), (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산아미드(식 (a5)의 화합물의 하나)가 포스겐 또는 트리포스겐과 반응함으로써, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물(식 (37)의 화합물의 하나), 4-({[(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1.]옥트-2-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실산벤질(식 (36)의 화합물의 하나), 4-({[(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1.]옥트-2-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(식 (36)의 화합물의 하나), (4R,6S)-3-(벤질옥시)-2-옥소-1,3-디아자비시클로[2,2,1]헵탄-6-카르복실산벤질(식 (36)의 화합물의 하나), (4R,6S)-3-(벤질옥시)-2-옥소-1,3-디아자비시클로[2,2,1]헵탄-6-카르복실산메틸(식 (36)의 화합물의 하나), (4R,6S)-3-(벤질옥시)-2-옥소-1,3-디아자비시클로[2,2,1]헵탄-6-카르복실산아미드(식 (36)의 화합물의 하나)가 생성물로서 얻어진다.
그리고 본 발명에서는, 상기 반응을 플로우식 리액터에서 실시할 때에, 탄소수 9 내지 40의 트리알킬아민을 사용한다. 탄소수 9 내지 40의 트리알킬아민을 사용하면, 그의 염화물이 고체로서 석출할 위험성이 크게 저감되고, 플로우식 리액터에서의 반응이 폐색할 우려가 낮아진다. 또한, 고체의 석출을 저감하는 관점에서 말하면, 상기 트리알킬아민은, 비환상의 트리알킬아민인 것이 바람직하다.
트리알킬아민의 탄소수는, 10 이상이어도, 12 이상이어도 되고, 40 이하여도, 30 이하여도, 24 이하여도 된다. 상기 트리알킬아민으로서는, 예를 들어 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 트리헵틸아민, 트리옥틸아민, 트리도데실아민, 도데실디메틸아민, 헥실디부틸아민, 디이소프로필부틸아민 등을 들 수 있다. 이들의 트리알킬아민은, 단독으로 사용해도 2종 이상 병용해도 되고, 혼합하는 경우에는 그의 혼합 비율에 제한은 없다. 입수 용이한 관점에서 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리헥실아민, 트리옥틸아민이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 트리부틸아민이다.
트리알킬아민의 사용량은, 상기 반응 기질이 갖는 염소 반응성 기 1몰에 대하여, 예를 들어 0.1몰 이상, 바람직하게는 0.5몰 이상, 보다 바람직하게는 0.8몰 이상이고, 예를 들어 15몰 이하, 바람직하게는 8몰 이하, 보다 바람직하게는 4몰 이하이다.
또한 트리알킬아민의 사용량은, 염소 함유 화합물 중의 염소 원자 1몰에 대하여, 예를 들어 0.2몰 이상, 바람직하게는 0.5몰 이상, 보다 바람직하게는 0.8몰 이상이고, 예를 들어 4몰 이하, 바람직하게는 3몰 이하, 보다 바람직하게는 2몰 이하이다.
상기 반응은, 유기 용매 중에서 실시된다. 본 발명에서는, 특정한 트리알킬아민을 사용하고 있기 때문에, 그 염화물이 플로우식 리액터 중에서 석출하여, 리액터를 폐색할 우려를 저감할 수 있다. 그 때문에 유기 용매의 선택의 폭을 넓게 할 수 있고, 여러가지 유기 용매를 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용 가능한 유기 용매로서는, 예를 들어 n-헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 4-메틸테트라히드로피란, 메틸tert-부틸에테르, 1,4-디옥산, 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르계 용매; 염화메틸렌, 클로로포름, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로벤젠 등의 할로겐계 용매; 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매 등을 들 수 있다. 또한, 이들 용매는, 단독으로 사용해도 2종 이상 병용해도 되고, 혼합 비율에 특별히 제한은 없다.
본 발명에서는 비할로겐계 용매, 특히 지방족 탄화수소계 용매, 방향족 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 니트릴계 용매 및 아미드계 용매 등이 바람직하다. 할로겐계 용매에서는, 디이소프로필에틸아민의 염산염이어도 석출을 억제할 수 있지만, 비할로겐계 용매에서는, 석출의 가능성이 있다. 본 발명의 아민에 의하면, 비할로겐계 용매여도, 염산염의 석출을 억제할 수 있다.
동일한 관점에서, 본 발명에서는, 할로겐계 용매, 방향족 탄화수소계 용매, 케톤계 용매, 니트릴계 용매 및 아미드계 용매 이외의 용매, 예를 들어 지방족 탄화수소계 용매, 에테르계 용매 및 에스테르계 용매 등이 바람직하고, 특히 에테르계 용매 및 에스테르계 용매가 바람직하다.
또한 본 발명에서는, 어느 용매를 선택해도 폐색을 방지할 수 있기 때문에, 폐색 방지 이외의 관점, 예를 들어 반응성, 후처리 등의 관점에서 자유롭게 바람직한 용매를 선택할 수 있다. 이러한 관점에서는, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 4-메틸테트라히드로피란, 메틸t-부틸에테르, 1,4-디옥산, 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등의 니트릴계 용매이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴이다.
또한 본 발명에서는, 필요에 따라, 물을 공존시켜도 된다. 물이 공존하면, 아민 염산염의 석출을 더욱 고도로 방지할 수 있다. 그러나, 본 발명에서는, 물을 공존시키지 않아도 아민 염산염의 석출을 억제 가능하다. 즉 물이 바람직하지 않은 경우에도, 아민 염산염의 석출에 의한 폐색을 걱정하지 않고 반응할 수 있는 점에도 본 발명의 이점이 있다. 물을 공존시키지 않는 경우, 전체 용매 중의 물의 농도(특히 반응 중의 농도)는, 예를 들어 10중량％ 이하, 바람직하게는 5중량％ 이하, 보다 바람직하게는 1중량％ 이하이다.
용매의 사용량은, 반응 중, 즉 반응 기질과 염소 함유 화합물과 트리알킬아민의 공존 중에 반응 기질이나 생성물이 용해 가능한 범위에서 정할 수 있다. 반응 기질과 염소 함유 화합물과 트리알킬아민의 공존 시의 용매의 양은, 반응 기질 1중량부에 대하여, 예를 들어 0.1중량부 이상, 바람직하게는 0.5중량부 이상, 보다 바람직하게는 1중량부 이상이고, 예를 들어 100중량부 이하, 바람직하게는 50중량부 이하, 보다 바람직하게는 30중량부 이하, 특히 바람직하게는 10중량부 이하이다.
또한 반응 중(즉 반응 기질과 염소 함유 화합물과 트리알킬아민의 공존 시)의 트리알킬아민의 양은, 용매 100중량부에 대하여, 예를 들어 3중량부 이상, 바람직하게는 10중량부 이상, 보다 바람직하게는 15중량부 이상, 특히 바람직하게는 20중량부 이상, 가장 바람직하게는 25중량부 이상이고, 예를 들어 60중량부 이하, 바람직하게는 50중량부 이하, 보다 바람직하게는 45중량부 이하이다.
본 발명에서는, 상기 반응을 플로우식 리액터에서 실시한다. 상기 플로우식 리액터란, 2 이상의 원료 공급구와, 공급된 원료를 혼합하는 혼합부와, 혼합액을 유통하는 리액터부를 갖는 장치이다. 상기 리액터부는 미소한 유통관이 코일 구조를 하고 있거나, 플레이트상의 판에 미소한 유로가 새겨진 구조를 하고 있거나, 이들의 플레이트판이 적층상으로 겹친 구조를 하고 있거나 하는 등 여러가지 형상이 있고, 리액터부를 혼합액이 유통하는 사이에 반응이 진행된다. 여기서, 상기 원료로서는 액체(용액을 포함함)의 형태로 공급되고, 송액은 통상, 다이어프램 펌프, 시린지 펌프, 플런져 펌프 등의 펌프를 사용하여 행하여진다. 또한 원료 공급구, 혼합부 및 리액터부는, 액밀하게 접속하고 있다.
상기 반응 기질, 염소 함유 화합물 및 트리알킬아민은, 모두 유기 용매 용액으로서 상기 원료 공급구로부터 혼합부를 향하여 공급된다. 반응 기질, 염소 함유 화합물 및 트리알킬아민은, 모두 각각 용해하고, 각각의 공급구로부터 공급해도 된다. 또한, 반응 기질, 염소 함유 화합물 및 트리알킬아민의 일부, 특히 반응 기질과 트리알킬아민을 포함하는 유기 용매 용액을 미리 제조하고, 이 일부 혼합액과, 나머지의 원료(특히 염소 함유 화합물)의 유기 용매 용액을 각각의 공급구로부터 공급해도 된다. 각각 용해되는 원료액으로는, 동일한 유기 용매를 사용해도 되고, 서로 다른 유기 용매를 사용해도 된다.
혼합부에는, 공지된 혼합기를 사용할 수 있으며, 유입 계통이 2개이고, 유출로가 1개인 혼합기로서는, 예를 들어 T자형 믹서(T자 관을 포함함), Y자형 믹서(Y자 관을 포함함)를 사용할 수 있고, 또한 혼합부(혼합기)로서는, 유입 계통이 3개 이상 있는 것도 사용할 수 있다. 이들 혼합부(혼합기)는 스태틱형 믹서나 헬릭스형 믹서여도 된다.
혼합부(혼합기)의 수는, 1개의 혼합부가 갖는 유입로 계통수와 원료 공급구의 수에 따라, 적절히 설정된다. 예를 들어, 원료 공급구가 3개 존재하고, 반응 기질 용액, 염소 함유 화합물 용액 및 트리알킬아민 용액을 각각 흡액하는 경우, 3개의 유입 계통수를 갖는 혼합부를 사용하면, 1개의 혼합부에서 전체 성분을 혼합한 액을 제조할 수 있다. 또한 반응 기질 용액, 염소 함유 화합물 용액 및 트리알킬아민 용액을 각각 흡액하는 경우, 2개의 유입 계통수를 갖는 혼합부를 사용할 수도 있고, 이 경우에는, 예를 들어 혼합부를 2개 준비하여, 처음의 혼합부에서 반응 기질 용액과 염소 함유 화합물 용액을 혼합하고, 다음 혼합부에서 처음의 혼합부에서의 유출액과 트리알킬아민액을 혼합해도 되고(제1법), 또한 처음의 혼합부에서 반응 기질액과 트리알킬아민 용액을 혼합하고, 다음 혼합부에서 처음의 혼합부에서의 유출액과 염소 함유 화합물액을 혼합해도 된다(제2법). 전체 성분 혼합 전에 염소 함유 화합물의 반응이 개시하는 것을 피하는 것이 가능한 점에서는, 제2법이 보다 우수하다. 또한 원료 공급구가 2개 존재하고, 유입 계통이 1개의 혼합기를 1개 사용하는 경우에는, 반응 기질과 트리알킬아민의 혼합액과, 염소 함유 화합물액을 각각 원료 공급구로부터 도입하여, 혼합하면 된다.
상기 혼합부에서 제조된 혼합액은, 리액터부에 공급되고, 이 리액터부를 유통하는 사이에 반응이 진행한다. 리액터부의 형상은 특별히 한정되지 않고, 미소한 유통관이 코일 구조를 하고 있어도, 플레이트 형상의 판에 미소한 유로가 새겨진 구조를 하고 있어도, 이들의 플레이트판이 적층 형상으로 쌓인 구조를 하고 있어도 된다. 이 리액터부(체류 라인)의 길이와 유속에 의해 반응 시간이 컨트롤된다. 리액터부의 길이는, 예를 들어 1cm 이상 500m 이하, 바람직하게는 10cm 이상 300m 이하, 더욱 바람직하게는 1m 이상 100m 이하이다. 혼합부 및 리액터부의 유로 단면적은, 예를 들어 10㎛2 이상 300㎠ 이하, 바람직하게는 1㎟ 이상 70㎠ 이하, 더욱 바람직하게는 10㎟ 이상 30㎠ 이하이다. 선속도는, 예를 들어 0.005m/분 이상 180m/분 이하, 바람직하게는 0.05m/분 이상 120m/분 이하, 더욱 바람직하게는 0.5m/분 이상 60m/분 이하이다. 반응 시간(체류 시간)은, 예를 들어 30분 이하, 바람직하게는 20분 이하, 더욱 바람직하게는 15분 이하이고, 예를 들어 5분 이상, 바람직하게는 3분 이상, 더욱 바람직하게는 1분 이상이다.
반응 온도는 용매의 비점 이하, 응고점 이상의 범위에서 설정할 수 있고, 예를 들어 100℃ 이하, 바람직하게는 80℃ 이하, 더욱 바람직하게는 60℃ 이하이고, 예를 들어 -50℃ 이상, 바람직하게는 -30℃ 이상, 더욱 바람직하게는 -10℃ 이상이다. 또한 혼합물 및 그것보다도 상류측의 온도도 적절히 설정해도 되고, 예를 들어 반응 온도와 동등한 온도로 해도 된다. 또한 제열 효율을 향상시키기 위해, 반응 온도보다도 낮게 해도 된다.
혼합부 및 리액터부의 재질은 특별히 제한되지 않고, 내용제성, 내압성, 내열성 등의 요망에 따라서 적절히 선택하면 된다. 예를 들어, 스테인리스강, 하스텔로이, 티타늄, 구리, 니켈, 알루미늄 등의 금속, 유리, 세라믹스, PEEK 수지, 실리콘 수지, 불소지 등의 수지를 사용할 수 있다.
상기 플로우식 리액터로서는, 마이크로 리액터, 사이클론형 반응기, 적층형 마이크로 유체 칩 등의 공지된 장치를 적절히 이용할 수 있다.
리액터부에서 유출하는 반응액은, 필요에 따라서 적절하게 후처리된다. 예를 들어, 반응액을, 물; 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산 등을 포함하는 산성 수용액; 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등을 포함하는 알칼리성 수용액 등의 물 또는 수용액으로 ?칭한 후, 필요에 따라 아세트산에틸이나 톨루엔 등의 유기 용매를 첨가하여 목적물을 추출해도 된다. ?칭에 사용하는 물, 산성 수용액, 알칼리성 수용액의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 통상, 상기 반응 기질에 대하여, 하한은 0.1배 중량, 바람직하게는 0.5배 중량, 보다 바람직하게는 1배 중량이고, 상한은 100배 중량, 바람직하게는 50배 중량, 보다 바람직하게는 20배 중량이다. 또한, 필요에 따라 아세트산에틸이나 톨루엔 등의 유기 용제를 첨가하고, 물-유기 용제의 2층계에서 ?칭을 실시해도 된다. 추출액은 추가로 필요에 따라, 산성수, 무기 염수, 또는 물에 의해 세정할 수도 있다. 얻어진 추출액으로 감압 가열 등의 조작에 의해, 반응 용매 및 추출 용매를 증류 제거하면 목적물이 얻어진다.
이상과 같이 하여 얻어진 목적물은, 후속 공정에 사용할 수 있는 충분한 순도를 갖고 있지만, 순도를 더욱 높이는 목적으로, 정석, 분별 증류, 칼럼 크로마토그래피 등의 일반적인 정제 방법에 의해, 더욱 순도를 높여도 된다.
본원은, 2016년 7월 21일에 출원된 일본 특허 출원 제2016-143646호에 기초하는 우선권의 이익을 주장하는 것이다. 2016년 7월 21일에 출원된 일본 특허 출원 제2016-143646호의 명세서의 전체 내용이, 본원에 참고를 위해 원용된다.
실시예
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 물론 하기 실시예에 의해 제한을 받는 것은 아니고, 전·후술하는 취지에 적합할 수 있는 범위에서 적당히 변경을 가하여 실시하는 것도 물론 가능하고, 그것들은 모두 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.
참고예 1
하기 표 1에 나타내는 여러가지 아민 1g을 하기 표 1에 나타내는 각 용매 10mL에 첨가하여, 농도 10％(중량/용량) 용액을 제조하였다. 이 용액에, 염산의 n-프로판올 용액(염산 농도 34중량％)을 1.1당량(=염화수소의 몰량/아민의 몰량)이 될 때까지 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 교반 후, 고체의 석출 유무를 눈으로 보아 확인하였다. 표 중, ○는 고체가 석출하고 있지 않았던 것을 의미하고, ×는 고체가 석출하고 있었던 것을 의미한다.
Figure pct00021
※1: 사용 아민
트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리프로필아민(TPA), 트리부틸아민(TBA), 트리옥틸아민(TOA), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU), 2,6-루티딘(LTD)
※2: 사용 용매
테트라히드로푸란(THF), 메틸tert-부틸에테르(MTBE), 아세트산이소프로필(IPRA), 아세톤(ACE), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴(AN), 톨루엔(Tol), 염화메틸렌(DCM)
(1) (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸메탄술포네이트의 제조
Figure pct00022
평가 방법 1
이하의 실시예 1 내지 4 및 비교예 1, 2에서는, (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올과 메탄술포닐클로라이드로부터 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸메탄술포네이트를 제조하였다. HPLC법에 의해 생성물을 정량하고, 수율을 산출하였다. HPLC 조건은 이하와 같다.
칼럼: SHISEIDO CAPCELLPAC C18 TYPE MG(250×4.6mm)
이동상 A: 0.1％ 인산수
이동상 B: 아세토니트릴
유속: 1.0ml/분
검출 파장: UV210nm
칼럼 온도: 30℃
유지 시간: (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸메탄술포네이트; 28.1분
구배 조건
Figure pct00023
실시예 1
(2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올 3.00g에 톨루엔 5.54g과 트리부틸아민 4.44g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 메탄술포닐클로라이드 2.57g에 톨루엔 10.68g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 50℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 12분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=27.5/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 물 6.00g 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭하고, 분액 후, (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸메탄술포네이트를 4.08g 함유하는 유기층을 47.08g 취득하였다(수율 98％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 2
(2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올 3.00g에 톨루엔 5.54g과 트리부틸아민 4.44g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 메탄술포닐클로라이드 2.57g에 톨루엔 10.68g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 0℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 3분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=27.5/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 물 6.00g 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭하고, 분액 후, (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸메탄술포네이트를 4.13g 함유하는 유기층을 41.34g 취득하였다(수율 99％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 3
(2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올 3.00g에 톨루엔 5.54g과 트리프로필아민 3.44g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 메탄술포닐클로라이드 2.57g에 톨루엔 9.68g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 0℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 12분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=22.7/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 물 6.00g 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭하고, 분액 후, (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸메탄술포네이트를 4.17g 함유하는 유기층을 46.90g 취득하였다(수율 100％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 4
(2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올 3.00g에 톨루엔 5.54g과 트리옥틸아민 8.48g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 메탄술포닐클로라이드 2.57g에 톨루엔 14.68g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 0℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 12분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=42.1/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 물 6.00g 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭하고, 분액 후, (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸메탄술포네이트를 3.96g 함유하는 유기층을 62.38g 취득하였다(수율 95％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
비교예 1(배치식)
플라스크에 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올 1.00g, 톨루엔 11.00g, THF 10.20g 및 트리에틸아민 0.66g을 넣고 교반 하에, 내온을 0℃로 온도 조절하였다. 이어서, 메탄술포닐클로라이드 0.69g을 내온을 유지하는 속도로 천천히 첨가하고, 첨가 후, 0℃에서 1시간 교반하였다(아민/용매=3.1/100(중량비)). 계속하여 반응액에 물을 2g 넣어 ?칭하고, 분액 후, (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸메탄술포네이트를 1.38g 함유하는 유기층을 22.86g 취득하였다(수율 99％). 또한, 아민 농도가 참고예보다 낮아도, 반응 중에 결정이 석출되고, 반응액은 슬러리였다.
비교예 2(배치식)
플라스크에 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올 1.00g, 톨루엔 9.42g 및 트리에틸아민 0.66g을 넣고 교반 하에, 내온을 0℃로 온도 조절하였다. 이어서, 메탄술포닐클로라이드 0.69g을 내온을 유지하는 속도로 천천히 첨가하고, 첨가 후, 0℃에서 1시간 교반하였다(아민/용매=7.0/100(중량비)). 계속하여 반응액에 물을 2g 넣어 ?칭하고, 분액 후, (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸메탄술포네이트를 1.31g 함유하는 유기층을 10.84g 취득하였다(수율 94％). 또한, 아민 농도가 참고예보다 낮아도, 반응 중에 결정이 석출되고, 반응액은 슬러리였다.
(2) 벤조산벤질의 제조
Figure pct00024
평가 방법 2
이하의 실시예 5 내지 6 및 비교예 3에서는, 벤질알코올과 염화벤조일로부터 벤조산벤질을 제조하였다. HPLC법에 의해 생성물을 정량하고, 수율을 산출하였다. HPLC 조건은 이하와 같다.
칼럼: Zorbax Eclipse Plus C18(50×4.6mm, 1.8㎛)
이동상 A: 0.1％ 인산수
이동상 B: 아세토니트릴
유속: 1.0ml/분
검출 파장: UV254nm
칼럼 온도: 40℃
유지 시간: 벤조산벤질; 13분
구배 조건
Figure pct00025
실시예 5 벤질알코올 3.00g에 톨루엔 5.00g과 트리부틸아민 6.68g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 염화벤조일 4.68g에 톨루엔 11.79g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 20℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 2분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=39.8/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 물 10.00g 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭하고, 분액 후, 벤조산벤질을 5.71g 함유하는 유기층을 36.58g 취득하였다(수율 97％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 6
벤질알코올 3.00g에 아세토니트릴/톨루엔=10/1(중량비)의 혼합액 5.00g과 트리프로필아민 5.96g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 염화벤조일 5.46g에 아세토니트릴/톨루엔=10/1(중량비)의 혼합액 9.94g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 20℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 8분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=39.9/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 물 10.00g 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭하고, 톨루엔 약 40ml 및 물 약 10ml를 추가하여 분액 후, 벤조산벤질을 5.71g 함유하는 유기층을 62.99g 취득하였다(수율 97％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
비교예 3(배치식)
플라스크에 벤질알코올 1.00g, 톨루엔 7.60g 및 트리에틸아민 1.22g을 넣고 교반 하에, 내온을 0℃로 온도 조절하였다. 이어서, 염화 벤조일 1.56g을 내온을 유지하는 속도로 천천히 첨가하고, 첨가 후, 0℃에서 1시간 교반하였다(아민/용매=16.1/100(중량비)). 계속하여 반응액에 물을 3.33g 넣어 ?칭하고, 분액 후, 벤조산벤질을 1.92g 함유하는 유기층을 9.83g 취득하였다(수율 98％). 또한, 반응 중에 결정이 석출되고, 반응액은 슬러리였다.
(3) (R)-N-벤조일-α-페닐에틸아민의 제조
Figure pct00026
평가 방법 3
이하의 실시예 7 내지 8 및 비교예 4에서는, (R)-1-페닐에틸아민과 염화벤조일로부터 (R)-N-벤조일-α-페닐에틸아민을 제조하였다. HPLC법에 의해 생성물을 정량하고, 수율을 산출하였다. HPLC 조건은 이하와 같다.
칼럼: Zorbax Eclipse Plus C18(50×4.6mm, 1.8㎛)
이동상 A: 0.1％ 인산수
이동상 B: 아세토니트릴
유속: 1.0ml/분
검출 파장: UV254nm
칼럼 온도: 40℃
유지 시간: (R)-N-벤조일-α-페닐에틸아민; 15분,
구배 조건
Figure pct00027
실시예 7
(R)-1-페닐에틸아민 3.00g에 테트라히드로푸란 5.11g과 트리부틸아민 5.97g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 염화벤조일 4.18g에 테트라히드로푸란 11.53g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 0℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 1분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=35.9/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 물 30.00g 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭함으로써, (R)-N-벤조일-α-페닐에틸아민 5.58g을 취득하였다(수율 100％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 8
(R)-1-페닐에틸아민 3.00g에 테트라히드로푸란 5.11g과 트리부틸아민 5.97g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 염화벤조일 4.18g에 테트라히드로푸란 11.53g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 20℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 2분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=35.9/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 물 30.00g 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭함으로써, (R)-N-벤조일-α-페닐에틸아민 5.58g을 취득하였다(수율 100％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
비교예 4(배치식)
플라스크에 (R)-1-페닐에틸아민 0.50g, 테트라히드로푸란 2.50g 및 트리에틸아민 0.54g을 넣고 교반 하에, 내온을 0℃로 온도 조절하였다. 이어서, 염화벤조일 0.70g을 내온이 유지 가능한 속도로 천천히 첨가하고, 첨가 후, 0℃에서 1시간 교반하였다(아민/용매=21.6/100(중량비)). 계속하여 반응액에 물을 5.00g 넣어 ?칭하고, 분액 후, (R)-N-벤조일-α-페닐에틸아민을 0.93g 함유하는 유기층을 2.43g 취득하였다(수율 100％). 또한, 반응 중에 결정이 석출되고, 반응액은 슬러리였다.
(4) N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물의 제조
Figure pct00028
평가 방법 4
이하의 실시예 9 내지 11에서는, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌과 트리포스겐으로부터 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N- 카르복실산 무수물을 제조하였다. HPLC법에 의해 생성물을 정량하고, 수율을 산출하였다. HPLC 조건은 이하와 같다.
칼럼: CHIRALPAC IA(250×4.6mm)
이동상: 헥산/에탄올=85/15
유속: 0.8ml/분
검출 파장: UV254nm
칼럼 온도: 30℃
유지 시간: N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물; 12분
실시예 9
N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌 1.50g에 테트라히드로푸란 13.50g과 트리부틸아민 1.09g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리포스겐 0.64g에 톨루엔 15.50g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 60℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 3분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=3.8/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 18％ 인산수 75.00g 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭하고, 분액 후, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물을 1.25g 함유하는 유기층을 40.21g 취득하였다(수율 76％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 10
N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌 1.50g에 테트라히드로푸란 13.50g과 트리부틸아민 1.09g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리포스겐 0.64g에 톨루엔 15.50g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 60℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 4분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=3.8/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 18％ 인산수 75.00g 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭하고, 분액 후, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물을 1.25g 함유하는 유기층을 46.59g 취득하였다(수율 76％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 11
N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌 1.50g에 테트라히드로푸란 13.50g과 트리부틸아민 1.09g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리포스겐 0.64g에 톨루엔 15.50g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 35℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 다이어프램 펌프(KNF사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 4분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=3.8/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 18％ 인산수 75.00g 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭하고, 분액 후, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물을 1.13g 함유하는 유기층을 45.00g 취득하였다(수율 69％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
(5) 4-({[(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1.]옥트-2-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실산벤질의 제조
Figure pct00029
평가 방법 5
이하의 실시예 12 내지 14에서는, 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산벤질과 트리포스겐으로부터 4-({[(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1.]옥트-2-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실산벤질을 제조하였다. HPLC법에 의해 생성물을 정량하고, 수율을 산출하였다. HPLC 조건은 이하와 같다.
칼럼: Zorbax Eclipse Plus C18(50×4.6mm, 1.8㎛)
이동상 A: 0.1％ 인산수
이동상 B: 아세토니트릴
유속: 1.0ml/분
검출 파장: UV210nm
칼럼 온도: 40℃
유지 시간: 4-({[(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1.]옥트-2-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실산벤질; 9분
구배 조건
Figure pct00030
실시예 12
4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산벤질 250mg에 테트라히드로푸란 2.53g과 트리부틸아민 317.9mg을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리포스겐 127.2mg에 테트라히드로푸란 2.97g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 25℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 2분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=5.8/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 13％ 인산수 1.56g과 톨루엔 4.00g의 혼합액 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭함으로써, 4-({[(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1.]옥트-2-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실산벤질 212mg을 취득하였다(수율 80％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 13
4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산벤질 250mg에 테트라히드로푸란 2.53g과 트리부틸아민 317.9mg을 넣어서 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리포스겐 127.2mg에 테트라히드로푸란 2.97g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 0℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 2분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=5.8/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 13％ 인산수 1.56g과 톨루엔 4.00g의 혼합액 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭함으로써, 4-({[(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1.]옥트-2-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실산벤질 224mg을 취득하였다(수율 85％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
실시예 14
4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산벤질 250mg에 테트라히드로푸란 2.53g과 트리부틸아민 317.9mg을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리포스겐 127.2mg에 테트라히드로푸란 2.97g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))을 25℃의 항온 배스에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)로 송액·T자 믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 8분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=5.8/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 13％ 인산수 1.56g과 톨루엔 4.00g의 혼합액 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭함으로써, 4-({[(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1.]옥트-2-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실산벤질 190mg을 취득하였다(수율 72％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.
(6) 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐의 제조
Figure pct00031
평가 방법 6
이하의 실시예 15에서는, (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 트리포스겐으로부터 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐을 제조하였다. HPLC법에 의해 생성물을 정량하고, 수율을 산출하였다. HPLC 조건은 이하와 같다.
칼럼: CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)
이동상: 헥산/이소프로필알코올=98/2 유속: 0.7ml/분
검출 파장: UV220nm
칼럼 온도: 35℃
유지 시간: 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐; 10.5분
실시예 15
(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 2.00g에 톨루엔 10.25g과 트리부틸아민 5.31g을 넣어 균일 용액으로 하고, A액으로 하였다. 또한, 트리포스겐 2.27g에 톨루엔 16.55g을 넣어 균일 용액으로 하고, B액으로 하였다. T자 믹서(내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 및 체류 라인 중(튜브 내경: 2mm, 재질: 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE))은 10℃의 항온 배스 내에 넣은 후, A액 및 B액을 각각 2.0ml/분의 속도로 시린지 펌프(YMC사제)로 송액·믹서 내에서 혼합하고, 체류 라인 내에서 2분간 통류하여 반응시켰다(아민/용매=19.8/100(중량비)). 반응액은 플라스크에 넣은 2N 염산수 40g 중에 교반 하에, 연속적으로 ?칭함으로써, 분액 후, 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐을 1.64g 함유하는 유기층을 38.04g 취득하였다(수율 63％). 또한, 반응 중에 결정은 석출되지 않고, 반응액은 클리어한 용액이었다.

Claims (12)

  1. 수산기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 티오카르복실기 및 산 아미드기로 이루어지는 군에서 선택되는, 염소와 반응할 수 있는 관능기를 적어도 하나 갖는 반응 기질과 염소 함유 화합물을, 탄소수 9 내지 40의 트리알킬아민과 유기 용매와 함께 플로우식 리액터에 공급하고, 상기 반응 기질과 염소 함유 화합물을 반응시키는 유기 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 플로우식 리액터가 2 이상의 원료 공급구와, 공급된 원료를 혼합하는 혼합부와, 혼합액을 유통하는 리액터부를 갖고 있고,
    상기 반응 기질과 상기 트리알킬아민을 용해한 유기 용매 용액과, 상기 염소 함유 화합물을 용해한 유기 용매 용액을 각각 상기 원료 공급구로부터 상기 리액터부에 공급하는 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유기 용매가, 지방족 탄화수소계 용매, 방향족 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 니트릴계 용매 및 아미드계 용매로부터 선택되는 적어도 1종인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리알킬아민의 양이, 용매 100중량부에 대하여, 3중량부 이상인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리알킬아민이 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리헥실아민, 또는 트리옥틸아민인 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 기질이 하기 식 (a1) 내지 (a3);
    Figure pct00032

    (식 중, R4는, 반응 기질 중 상기 관능기 이외의 부분을 나타낸다. X는 O, S 또는 NR5이고, 여기에서 상기 R5는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬옥시기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기를 나타내고, 상기 R4와 R5는 서로 결합하고 있어도 된다. X가 복수인 경우, 그것들은 동일해도 되고 상이해도 된다. n, m은, 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수를 나타낸다.)으로 표시되는 화합물로부터 선택되는 적어도 1종이고,
    상기 염소 함유 화합물이 하기 식 (1) 내지 (8);
    Figure pct00033

    (식 중, R1, R2, R3은, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기를 나타낸다. 또한 R1과 R2, R1과 R3 및 R2와 R3은 결합하고 있어도 된다.)로 표시되는 화합물 및 그것들의 합성 등가체로부터 선택되는 적어도 1종이고, 이들을 반응시켜서 얻어지는 상기 유기 화합물이 하기 식 (9) 내지 (34);
    Figure pct00034

    (식 중, R1 내지 R4, X, n 및 m은 상기와 동일함)로 표시되는 화합물로부터 선택되는 적어도 1종인 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R4가, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 또는 이 알킬기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 또는 이 알케닐기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 또는 이 시클로알킬기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 또는 이 아르알킬기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 이 아릴기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기, 혹은 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 또는 이 헤테로아릴기로부터 수소 원자가 1 내지 2개 제외된 2 내지 3가의 기를 나타내고, 상기 X가 O, S 또는 NR5이고, 상기 R5가 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬옥시기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기를 나타내고, 상기 R4와 R5는 서로 결합하고 있어도 되는 기인 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 반응 기질이 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸알코올이고, 상기 염소 함유 화합물이 술포닐클로라이드 화합물이고, 이들의 반응으로부터 얻어지는 상기 유기 화합물이 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸술포네이트인 제조 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 반응 기질이 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린이고, 상기 염소 함유 화합물이 포스겐(5) 또는 그의 합성 등가체이고, 이들의 반응으로부터 얻어지는 상기 유기 화합물이 염화(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르보닐인 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 기질이 하기 식 (a4) 내지 (a6);
    Figure pct00035

    (식 중, R6, R7 및 R8은, 반응 기질 중 상기 관능기 이외의 부분을 나타낸다. X는 O, S 또는 NR5이고, 여기에서 상기 R5가 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬옥시기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기를 나타낸다. X가 복수인 경우, 그것들은 동일해도 되고 상이해도 된다)으로 표시되는 화합물로부터 선택되는 적어도 1종이고, 상기 염소 함유 화합물이 포스겐 또는 그의 합성 등가체이고, 이들을 반응시켜서 얻어지는 상기 유기 화합물이 하기 식 (35) 내지 (37);
    Figure pct00036

    (식 중, R6 내지 R8 및 X는 상기와 동일함)로 표시되는 화합물로부터 선택되는 적어도 1종인 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R6이 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 R7 및 R8은, 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기를 나타내고, X가 O, S 또는 NR5이고, 여기에서 상기 R5가 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 내지 20의 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬옥시기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6 내지 20의 아릴옥시기를 나타내고, 상기 R5와 R6은 서로 결합하고 있어도 되는 기인 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 반응 기질이 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌, 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산벤질, 4-[({(2S,5R)-5-[(벤질옥시)아미노]피페리딘-2-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸, (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산벤질, (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산메틸, 또는 (2S,5R)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산아미드이고, 상기 염소 함유 화합물이 포스겐 또는 트리포스겐이고, 이들의 반응으로부터 얻어지는 상기 유기 화합물이 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-N-카르복실산 무수물, 4-({[(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1.]옥트-2-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실산벤질, 4-({[(2S,5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1.]옥트-2-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸, (4R,6S)-3-(벤질옥시)-2-옥소-1,3-디아자비시클로[2,2,1]헵탄-6-카르복실산벤질, (4R,6S)-3-(벤질옥시)-2-옥소-1,3-디아자비시클로[2,2,1]헵탄-6-카르복실산메틸, (4R,6S)-3-(벤질옥시)-2-옥소-1,3-디아자비시클로[2,2,1]헵탄-6-카르복실산아미드인 제조 방법.
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