CN108467410B - 一种taf中间体的制备方法及产品和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种TAF中间体的制备方法，所述制备方法包括先将有机溶剂A加入到反应容器中，搅拌下加入PMPA、亚磷酸三苯酯、DMAP和三乙胺，升温至60‑140℃反应10‑16小时后，冷却至0‑50℃，静置等分层后收集下层油状物，加入碱液，并用乙酸乙酯萃取，收集下层水相，滴加浓盐酸，搅拌析晶2‑30小时；最后抽滤、烘干即得TAF中间体。由本发明制备方法大大减少反应时间，也为工业化生产节约时间成本，提高效率，并进一步减少能源消耗。
Description
技术领域
本发明属于医药药物化学合成领域，涉及一种TAF中间体的制备方法及产品和应用。
背景技术
Vemlidy(TAF，替诺福韦艾拉酚胺富马酸)是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒(HBV)感染患者。该药是已上市药物Viread(替诺福韦酯，TDF，在日本由葛兰素史克销售，药品通用名：TENOFOVIR DISOPROXIL)的升级版。在临床试验中，TAF已被证明在低于Viread十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒疗效，同时安全性更好，可改善肾功能和骨骼安全参数。
中文名为[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸单苯酯是TAF的关键中间体之一。该关键中间体的制备方法在国内外无论是期刊论文或是专利文献中较少被报道。
专利CN106167504A和CN201280048965中公开的合成路线如下，方法有两个：
上述合成路线中化合物A1即为[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸单苯酯，这2种方法制备方法都存在一定缺陷：1.苯酚路线收率偏低，仅60％左右；2.亚磷酸三苯酯以乙腈作溶剂则存在反应时间过长，实际需要72h以上方可反应完全(虽然原文件只是记录了≥48小时)，以及难以析晶和收率不稳等问题，难以工业化大量生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供新的一种TAF中间体的制备方法，更提供一种由这种制备方法得到的高收率，高纯度的TAF中间体，以及这种TAF中间体在制备治疗乙肝病毒感染的药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1.一种TAF中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1)将有机溶剂A加入到反应容器中，搅拌下加入PMPA、亚磷酸三苯酯、DMAP和三乙胺，升温至60-140℃反应10-16小时后，冷却至0-50℃，静置等分层；
2)待步骤1)静置分层后收集下层油状物，加入碱液，并用乙酸乙酯萃取，收集下层水相，滴加浓盐酸，搅拌析晶2-30h；
3)抽滤、烘干，得TAF中间体，如式I所示，
进一步，所述有机溶剂A为甲苯和/或二甲苯。
进一步，所述有机溶剂A为甲苯。
进一步，所述PMPA、亚磷酸三苯酯、DMAP和三乙胺的摩尔比为1:1-2:0.9-2:1，所述有机溶剂A与PMPA质量比为9-14:1。
进一步，步骤1)中升温至90-140℃，优选95-110℃。
进一步，步骤1)中冷却的温度为15-30℃。
进一步，步骤2)中所述碱液为20％wt的氢氧化钠水溶液，碱液和PMPA的重量比为2-5：1，优选3-4:1。
进一步，步骤2)中所述搅拌析晶时间为8-12小时。
进一步，步骤2)中乙酸乙酯萃取的温度为20-60℃。
进一步，步骤2)中乙酸乙酯萃取的温度为30-45℃。
进一步，步骤2)步骤2)中浓盐酸量与PMPA质量比为1.0～3.0，优选1.3-1.6。
2.由以上任一项所述的制备方法制备得到的TAF中间体。
3.本发明TAF中间体在制备治疗乙肝病毒感染的药物中的应用。
本发明的有益效果在于：1.本发明所提供的TAF中间体的制备方法步骤简单明了，各反应条件较为温和，适用于工厂放大化生产；2.通过提高反应步骤中有机溶剂的沸点，能将反应温度略微提高，从而促进整体反应速率，减少反应时间，也为工业化生产节约时间成本，减少能源消耗；3.后处理增加碱洗除杂的步骤，和乙酸乙酯萃杂及酸处理析晶等步骤配合，提高产物的纯度，为后续制备治疗乙肝病毒的药物奠基下坚实的基础。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为实施例1的HPLC报告图；
图2为实施例2的HPLC报告图；
图3为实施例3的HPLC报告图；
图4为实施例4的HPLC报告图。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
1)反应：将10.0Kg的甲苯加入到反应釜中，在搅拌状态下依次加入1.0KgPMPA(Tenofovir，中文名泰诺福韦)、2.2Kg的亚磷酸三苯酯、704g的三乙胺和425g的DMAP，升温至90-95℃，保持温度搅拌反应16h后，降温至10-30℃，停止搅拌自然分层；
2)后处理：取下层浅黄色油状物，缓慢滴加20wt％NaOH水溶液3Kg，加入乙酸乙酯萃杂(5L*3)，萃取温度35-40℃，收集下层水相，缓慢滴加浓盐酸(36-37wt％)，搅拌析晶过夜。
3)抽滤后，70-80℃烘干7h，水分低于1.0％，收率90.80％，纯度99.61％，图1为本实施例的HPLC报告图，其中HPLC峰结果数据参见报告图。
实施例2
1)反应：将12.0Kg的二甲苯加入到反应釜中，然后在搅拌状态下依次加入1.0KgPMPA、3.0Kg的亚磷酸三苯酯、720g的三乙胺和430g的DMAP(4-二甲氨基吡啶)，升温至100-110℃，保持温度反应12h后，降温至10-15℃，停止搅拌自然分层；
2)后处理：取下层浅黄色油状物，缓慢滴加20wt％NaOH水溶液3Kg，加入乙酸乙酯萃杂(5L*3)，萃取温度40-45℃，收集下层水相，缓慢滴加浓盐酸，搅拌析晶过夜。
3)抽滤后，70-80℃烘干6h，水分低于1.0％，收率91.97％，纯度99.58％，图2为本实施例的HPLC报告图，其中HPLC峰结果数据参见报告图。
实施例3
1)反应：将10Kg的甲苯和2Kg的二甲苯混合物加入到反应釜中，然后在搅拌状态下依次加入1.0KgPMPA、3.0Kg的亚磷酸三苯酯、730g的三乙胺和450g的DMAP，升温至100-110℃，保持温度反应12h后，降温至10-15℃，停止搅拌自然分层；
2)后处理：取下层浅黄色油状物，缓慢滴加20wt％NaOH水溶液3.2Kg，加入乙酸乙酯萃杂(5L*3)，萃取温度40-45℃，收集下层水相，缓慢滴加浓盐酸，搅拌析晶过夜。
3)抽滤、70-80℃烘干8h，收率91.54％，纯度99.52％，图3为本实施例的HPLC报告图，其中HPLC峰结果数据参见报告图。
实施例4
1)反应：将9.0Kg的甲苯加入到反应釜中，然后在搅拌状态下依次加入1.0KgPMPA、4.0Kg的亚磷酸三苯酯、750g的三乙胺和440g的DMAP，升温至105-110℃，保持温度反应11h后，降温至10-15℃，停止搅拌自然分层；
2)后处理：取下层浅黄色油状物，缓慢滴加20wt％NaOH水溶液3.2Kg，加入乙酸乙酯萃杂(5L*3)，萃取温度40-45℃，收集下层水相，缓慢滴加浓盐酸，搅拌析晶过夜。
3)抽滤后，70-80℃烘干8h，收率92.03％，纯度99.38％，图4为本实施例的HPLC报告图，其中HPLC峰结果数据参见报告图。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (6)
1.一种TAF中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1）将甲苯和/或二甲苯加入到反应容器中，搅拌下加入PMPA、亚磷酸三苯酯、DMAP和三乙胺，升温至90-95℃或100-110℃反应11-16小时后，冷却至0-50℃，静置等分层；
2）待步骤1）静置分层后收集下层油状物，加入碱液，并用乙酸乙酯萃取，收集下层水相，滴加浓盐酸，搅拌析晶2-30小时；
3）抽滤、烘干，得TAF中间体，如式 Ⅰ所示，
Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的TAF中间体的制备方法，其特征在于，所述PMPA、亚磷酸三苯酯、DMAP和三乙胺的摩尔比为1:1-2:0.9-2:1。
3.根据权利要求1所述的TAF中间体的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述碱液为20%wt的氢氧化钠水溶液，碱液和PMPA的重量比为2-5：1。
4.根据权利要求1所述的TAF中间体的制备方法，其特征在于，步骤2）中乙酸乙酯萃取的温度为20-60℃。
5.根据权利要求4所述的TAF中间体的制备方法，其特征在于，步骤2）中乙酸乙酯萃取的温度为30-45℃。
6.根据权利要求1所述的TAF中间体的制备方法，其特征在于，步骤2）中浓盐酸量与PMPA质量比为1.0~3.0。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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