CN109438514B - 阿德福韦酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，包括下面的步骤：(1)水解[(2‑氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，得到[(2‑氯乙氧基)甲基]膦酸；(2)使[(2‑氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯与特戊酸氯甲酯反应，获得[[2‑氯乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯；(3)使[[2‑氯乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯与6‑氨基‑9H‑嘌呤反应，得到阿德福韦酯。本发明的优选方案还包括一种终产品精制方法。通过本发明的方法可以获得较高的收率、较简单的后处理方法和较高的终产品纯度。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别涉及一种抗乙肝药物阿德福韦酯的制备及精制方法。
背景技术
阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)是由美国Gilead Sciences公司研究开发的一种低毒高效核苷类(单膦酸核苷)抗病毒药物，2002年9月，作为抗HBV的第二个核苷类似药物被美国FDA批准上市。其化学名：[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯，分子式：C20H32N5O8P，分子量：501.47，其结构式如下：
阿德福韦酯具有广谱抗病毒活性，有抗肝炎病毒、HIV、逆病毒和疱疹病毒作用。阿德福韦酯在体内水解成阿德福韦(PMEA)，经细胞内激酶磷酸化形成有活性的二磷酸盐，该活性代谢产物可竞争抑制HBV的DNA多聚酶，从而抑制病毒复制。阿德福韦酯是阿德福韦的前药，阿德福韦是合成阿德福韦酯的关键中间体，其化学名：[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9基)乙氧基]甲基]膦酸，分子式：C8H12N5O4P，分子量：273.19，其结构式如下：
阿德福韦酯合成相关的文献报道很多，都是通过阿德福韦这一关键中间体来实现阿德福韦酯的制备，根据已知文献，阿德福韦酯的合成路线主要有以下几条：
多篇文献(Holy Antonin,et al.Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications.l987,52(11):2801-2809；Yu Richard H.et al.Organic ProcessResearch&Development.1999,3(1):53-55；Holy Antonin,et al.Collection ofCzechoslovak Che-mical Communications.l982,47(12):3447-3463；蒋哗,徐智儒等,中国医药工业杂志2007,38(1):4-6))报导以乙酸溴甲酯、亚磷酸三乙酯、腺嘌呤、碳酸乙二酯为起始原料经六步合成[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯，[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯在三甲基碘硅烷作用下水解成阿德福韦，阿德福韦与特戊酸氯甲酯反应生成阿德福韦酯。
路线1由八步反应构成，路线长，总收率低；工艺用到的氢化钠和三甲基碘硅烷不仅价格昂贵且氢化钠催化缩合步骤需要-50℃的苛刻条件，生产成本高；工艺的分离提纯复杂，过程需柱分离，不适合大规模工业化生产。
文献Holy Antonin,et al.Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications.l987,52(11):2801-2809和Starrett John Edward Jr,etal..EP0481214A)介绍路线2工艺由七步反应构成，以乙酰氯与二氧五环为起始原料经四步合成2-对甲苯磺酰氧基乙氧基甲基膦酸二乙酯；2-对甲苯磺酰氧基乙氧基甲基膦酸二乙酯与腺嘌呤在氢化钠作用下生成[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯；[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯与三甲基溴硅烷反应生成阿德福韦；最后阿德福韦与特戊酸氯甲酯反应生成阿德福韦酯。
路线2工艺路线长，步骤繁琐，总收率低；工艺的每一步反应需经过纯化处理，其中两步用到了硅胶柱层析提纯，难以工业化大生产；工艺用到的氢化钠和三甲基溴硅烷价格昂贵，工艺成本高且氢化钠使用存在安全隐患。
多篇文献(Holy Antonin,et al.Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications.1989,54(8):2190-2210；沈永嘉,王成云等.CN1850831.2006；刘迎,王德才.北工时刊..2005,19(5):37-39；张勇,李欣等.沈阳药科大学学报.2001,18(2):95-97；唐传久.安徽化工；2004年04期；林开朝,纵华北等.CN101830932A,2010-09-15；虞心红,吕和平等，CN101058588A,2007-10-24.)介绍路线3工艺是Holy改良法，由六步反应构成，以三氯化磷和无水乙醇、2-氯乙醇、多聚甲醛和干燥的氯化氢气体为原料经三步合成侧链[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯；侧链在氢化钠存在下与腺嘌呤缩合生成[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯；后者经三甲基溴硅烷水解得阿德福韦；最后阿德福韦与特戊酸氯甲酯反应生成阿德福韦酯。
路线3工艺具有以下优点：1)步骤少，且均为经典反应，成熟度高；2)原料廉价易得，适合工业化大生产。其缺点是工艺用到的氢化钠和三甲基溴硅烷价格昂贵，工艺成本高；工业放大时氢化钠使用存在安全隐患。
文献(ARIMILLI Murty N,et al.WO9904774；M N阿里米利等.CN1251592A；Arimilli M N,et al,US6451340；张健,朱炜等.CN104387421A；胡祖耀,万国成.CN1506370；黎雅悦.CN103012482A；王晓琴,何明华等.中国新药杂志.2008,17(22):1937-1939；蒙晋宁.阿德福韦酯的合成工艺研究[D].2006)介绍的路线4是Gilead Sciences公司的生产工艺，该工艺第一步合成侧链，由亚磷酸二乙酯与多聚甲醛、对甲苯磺酰氯反应生成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯；第二步是腺嘌呤与碳酸乙二酯反应生成9-(2-羟乙基)腺嘌呤；第三步是9-(2-羟乙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯在叔丁醇钠作用下生成[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯；第四步是[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯和三甲基溴硅烷反应得阿德福韦；最后一步是阿德福韦与特戊酸氯甲酯在三乙胺催化下生成阿德福韦酯。
路线4的优点是：1)工艺步骤少，各步反应成熟度高；2)原料廉价易得，适合工业化大生产。其缺点是：1)工艺后处理过程中比较繁琐，特别是在制备[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯时，反复利用二氯甲烷进行夹带来蒸干溶剂，使得二氯甲烷的回收利用率很低。2)叔丁醇钠与9-(2-羟乙基)腺嘌呤反应后生产副产物叔丁醇，不利于溶剂DMF的回收利用，这对于工业生产而言非常重要。
以上工艺路线不同程度涉及到合成路线长、收率低，使用价格较高的化学试剂，同时多步反应使用柱分离方法，使分离和纯化难以实现生产上的规模化，造成了成本高，溶剂回收率低及存在安全隐患等方面的问题。
本发明是在现有技术的基础上，采用创新性合成工艺，对合成及分离纯化方法作了重大改进，目的在于克服以上方法的不足，提供一种切实可行的工业化生产阿德福韦酯原料药的工艺方法。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种工业化生产阿德福韦酯原料药的方法，该法工艺简单易行，成本低，所得原料药的纯度高，适合工业化生产。
本发明的方法包括制备和精制方法，其化学反应路线如下：
本发明的方法包括以下步骤：
(1)水解[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，得到[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸；
(2)使[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸与特戊酸氯甲酯反应，获得[[2-氯乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯；
(3)使[[2-氯乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯与6-氨基-9H-嘌呤反应，得到阿德福韦酯。
在优选的实施方式中，步骤1以三甲基氯硅烷和碘化钾为催化剂，在三乙胺的存在下进行。更优选地，碘化钾、三甲基氯硅烷与[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯的摩尔比为2.0～4.0:4.0～6.0:1。
在本发明的一个具体实施例中，步骤1更优选采用以下条件进行：往反应釜中加入乙腈、[[2-氯乙氧基]甲基]膦酸二乙酯、碘化钾和三甲基氯硅烷，升温至50～55℃，保温搅拌0.5h，再升温至70～75℃，保温搅拌3～6h；往反应釜中加入2倍纯化水，减压浓缩，再加入纯化水，升温至50～60℃，保温搅拌1h，降温加入二氯甲烷萃取2次；水层用25％氢氧化钠溶液调节其pH为3.0～3.4，升温至72～78℃搅拌1h，降温至0～6℃搅拌析晶3h；过滤，滤饼加纯化水搅拌升温至72～78℃，保温搅拌2h，降温至0～6℃搅拌析晶3h；过滤，滤饼用无水乙醇搅拌0.5～2h，过滤得白色结晶即为[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸。
现有技术中，进行该类反应水解常用的催化剂为三甲基溴硅烷，该试剂价格昂贵，运输、贮存存在较大的安全隐患。本发明采用三甲基氯硅烷和碘化钾体系代替三甲基溴硅烷催化水解中间体1，更节约成本，且工业生产安全性更高。
本步反应优化了后处理析晶的最佳pH范围：3.0～3.4，最后采用无水乙醇搅拌，获得了高纯度的中间产物，保证了阿德福韦酯原料药的质量
步骤2中，可以使用的溶剂包括六氢吡啶、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环等，可以使用的缚酸剂包括三乙胺、DIEA、吡啶、醋酸钠、碳酸钠，碳酸钾和氢氧化钠。在优选实施方式中，使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为溶剂，使用三乙胺为催化剂。作为进一步优选，三乙胺、特戊酸氯甲酯与[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸的摩尔比为2.0～4.0:4.0～7.0:1。采用该优选的条件，在50℃温度下反应6h即可充分反应，降低了反应温度，减少了杂质含量，提高了收率。
在本发明的一个具体实施例中，步骤2采用以下方法进行：往反应釜中依次加入NMP、[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸、三乙胺和特戊酸氯甲酯，升温至50℃搅拌反应6h；降温加入乙酸异丙酯，过滤，滤液加纯化水萃取1～2次，水层加乙酸异丙酯反萃2～4次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤1～4次后加无水硫酸钠干燥；过滤、滤液减压浓缩；残留物用丙酮-异丙醚析晶，丙酮与异丙醚的体积比为1:8～1:11，过滤得白色结晶。
步骤3中，以腺嘌呤、[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯为原料，DMF为反应溶剂，优选在无水碳酸钾的作用下反应制得[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯。
在本发明的一个具体实施例中，步骤3采用以下方法进行：向反应釜中依次加入溶剂DMF、腺嘌呤、无水碳酸钾和[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯，升温至90～95℃，反应8～10h；降温加入硅藻土，过滤，滤液浓缩至干；用饱和食盐水溶解，二氯甲烷萃取4～6次，二氯甲烷干燥，过滤，浓缩至干；加入乙酸乙酯，升温至回流，热滤，20～30℃析晶，得类白色结晶即为[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯，即阿德福韦酯粗品。
本发明步骤3中，腺嘌呤、无水碳酸钾与[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯的摩尔比为1.1～1.3:2.0～3.0:1。90～95℃反应8～10h。
在现有技术中，该类反应通常采用氢化钠作为缩合剂，本发明使用无水碳酸钾具有易得，反应条件温和，后处理方便等优点；与路线4原研专利路线相比，避免了使用叔丁醇钠作催化剂带来的反应体系粘稠结块和反应溶剂回收污染的问题，更有利于放大生产和节约成本。
本步反应中，我们改进了后处理方式，采用萃取工艺和乙酸乙酯精制的方法提纯产品，有效降低了工艺杂质的含量，更有利于工业化生产。
在反应完成之后，本发明的方法还包括下面的纯化步骤4：往反应釜中依次加入第一溶剂和阿德福韦酯粗品，搅拌溶解后加入纯化水，20～30℃下析晶，过滤；滤饼用第一溶剂溶解后，分两次转入第二溶剂，0～5℃析晶，过滤；滤饼40～45℃下真空干燥得阿德福韦酯。
本发明步骤4所述的第一溶剂为甲醇、乙醇、丙酮等良溶剂，优选丙酮，丙酮与纯化水的体积比为1:3～1:5；第二溶剂为正己烷、环己烷、石油醚等烷烃类，乙醚、异丙醚、正丁基醚等醚类，优选异丙醚，丙酮与异丙醚的体积比为1:4～1:6。
本步骤中，采用两次精制法，所得阿德福韦酯原料药纯度高，纯度在99.8％以上，精制收率可达90％。
采用本发明的路线和工艺参数，与现有技术相比具有多重优点：(1)由于各反应副产物较少，反应体系单纯，允许采用较为简单的后处理工艺，避免了柱层析的使用；(2)避免了高危险性催化剂NaH、Cs2CO3、DBu、(CH3)3SiBr、(CH3)3SiI等的使用，所使用的K2CO3和(CH3)3SiCl安全性更高。(3)本发明的工艺总收率为18.0％左右，总收率高；所得原料药的纯度在99.8％以上。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明内容的限制。
实施例1[[2-氯乙氧基]甲基]膦酸的制备
往200L搪玻璃反应罐内加入乙腈55.0kg，开启搅拌，依次加入[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯8.767kg、碘化钾18.9kg和三甲基氯硅烷21.0kg，升温至52℃，保温搅拌0.5h；再升温至72℃，保温回流反应5h，TLC法监控反应终点。反应完毕，往反应罐内加入纯化水25.0kg，减压浓缩溶剂。浓缩完毕，往反应罐中加入纯化水50.5kg，搅拌升温至55℃，保温搅拌1h，搅拌降温至20～30℃，往反应罐内加入二氯甲烷萃取2次，每次用二氯甲烷25.0kg，分出二氯甲烷，水层加入25％的氢氧化钠溶液17.5kg，调节溶液pH为3.0～3.4；pH调节完毕，搅拌升温至75℃，保温搅拌1h，搅拌降温至0～6℃，保温搅拌析晶3h；放出罐内物料，离心过滤，滤饼用纯化水12.5kg和丙酮12.5kg依次淋洗一次。滤饼转入100L搪玻璃反应罐内，加入纯化水62.5kg，搅拌分散，升温至75℃，保温搅拌2h，降温至0～6℃，保温搅拌析晶3h；放出罐内物料，离心过滤，滤饼依次用纯化水12.5kg和丙酮12.5kg淋洗一次，收集滤饼；往100L搪玻璃反应罐内加入无水乙醇62.5kg，开启搅拌，将上述滤饼转入其中，20～30℃下搅拌打浆1h，离心过滤，收集滤饼；60±5℃鼓风干燥8h，得5.342kg类白色固体，收率：79.56％。
实施例2[[2-氯乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯的制备
于200L搪玻璃反应罐内加入N-甲基吡咯烷酮33.5kg，开启搅拌，往上述反应罐内依次加入实施例1的产物4.980kg、三乙胺8.5kg和特戊酸氯甲酯21.2kg，升温至50℃，保温搅拌6h，TLC监控反应终点。反应完毕，加入乙酸异丙酯92.5kg，搅拌1h，过滤，滤液加入纯化水萃取2次，每次用纯化水30.5kg，合并水层并转入200L搪玻璃反应罐，用乙酸异丙酯反萃水层3次，每次用乙酸异丙酯30.5kg，合并有机层，加入饱和食盐水洗涤2次，每次用饱和食盐水15.5kg，分出水层；有机层加入无水硫酸钠21.5kg干燥，过滤，滤液减压浓缩；浓缩完毕，加入丙酮6.5kg，搅拌升温至35±3℃，使残留物全部溶解，加入异丙醚30.0kg，搅拌1h后继续加入异丙醚31.5kg，35±3℃保温搅拌0.5h后降温至20～25℃，保温搅拌析晶3h；离心过滤，收集滤饼，40～45℃鼓风干燥8h，得6.209kg白色固体，收率：55.06％。
实施例3[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯的制备
往500L搪玻璃反应罐内加入N,N-二甲基甲酰胺244.0kg，开启搅拌，依次加入腺嘌呤15.48kg、无水碳酸钾26.40kg和[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯39.392kg，升温至90～95℃，保温反应9h，TLC法监控反应终点。反应完毕，搅拌降温至20～30℃，加入硅藻土1.1kg，搅拌1h。离心过滤，滤液减压浓缩。浓缩完毕，往反应罐中加入饱和食盐水35.2kg，搅拌使残留物溶解，加入二氯甲烷萃取4次，每次用二氯甲烷81.0kg，合并二氯甲烷层，加入无水硫酸钠22.0kg干燥，过滤，滤液减压浓缩。浓缩完毕，往反应罐中加入乙酸乙酯336.0kg，搅拌升温至回流，保温回流1h，趁热过滤，滤液降温至20～30℃，搅拌析晶3h，离心过滤，收集滤饼，60±5℃鼓风干燥10h，得到22.49kg白色固体，即阿德福韦酯。收率：46.18％。
实施例4阿德福韦酯的精制
于100L搪玻璃反应罐内加入丙酮15.0kg，开启搅拌，加入阿德福韦酯粗品7.5kg，20～30℃搅拌溶解，加入纯化水35.0kg，搅拌0.5～1h后继续加入纯化水41.5kg，搅拌析晶1h；离心至干；于100L不锈钢反应罐内加入丙酮11.0kg，转入上述滤饼，搅拌升温至35±3℃使滤饼溶解，缓慢加入异丙醚24.0kg，搅拌速度为10～60rpm，加料速度为0.2～0.8L/min，加料完毕，降温至20～30℃，搅拌至有大量白色固体析出，保温搅拌1h；继续加入异丙醚27.0kg，加料速度为0.8～1.5L/min，加完后搅拌降温至0～5℃，保温搅拌析晶2h；离心过滤，收集滤饼，滤饼于40～45℃真空干燥8h，得6.75kg类白色结晶粉末即为阿德福韦酯，收率：90.0％。
Claims (2)
1.阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，包括下面的步骤：
（1）水解[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，得到[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸；
（2）使[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯与特戊酸氯甲酯反应，获得[[2-氯乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯；
（3）使[[2-氯乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯与6-氨基-9H-嘌呤反应，得到阿德福韦酯；
（4） 用丙酮-水和丙酮-异丙醚精制阿德福韦酯，
步骤（1）中，使用三甲基氯硅烷-碘化钾为水解催化剂，碘化钾、三甲基氯硅烷与[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯的摩尔比为2.0～4.0 : 4.0～6.0 : 1投料，反应控制过程为：升温至50～55℃，保温搅拌0.5h，再升温至70～75℃，保温搅拌3～6h；往反应釜中加入2倍纯化水，减压浓缩，再加入纯化水，升温至50～60℃，保温搅拌1h，反应结束后，降温加入二氯甲烷萃取2次；水层用25%氢氧化钠溶液调节其pH为3.0～3.4，升温至72～78℃搅拌1h，降温至0～6℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼加纯化水搅拌升温至72～78℃，保温搅拌2h，降温至0～6℃搅拌析晶3h，过滤，
步骤（2）中，使用N-甲基吡咯烷酮 (NMP)作为溶剂，三乙胺为催化剂，三乙胺、特戊酸氯甲酯与[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸的摩尔比为2.0～4.0 : 4.0～7.0 : 1，
步骤3中，腺嘌呤、无水碳酸钾与[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二（特戊酰氧基甲基）酯的摩尔比为1.1～1.3 : 2.0～3.0 : 1，90～95℃反应8～10h，反应结束后，降温加入硅藻土，过滤，滤液浓缩至干；用饱和食盐水溶解，二氯甲烷萃取4～6次，二氯甲烷干燥，过滤，浓缩至干；加入乙酸乙酯，升温至回流，热滤，
步骤（4）中，往反应釜中依次加入丙酮和阿德福韦酯粗品，搅拌溶解后加入纯化水，丙酮与纯化水的体积比为1 : 3～1 : 5，20～30℃下析晶，过滤；滤饼用丙酮溶解后，分两次转入异丙醚，0～5℃析晶，过滤；滤饼40～45℃下真空干燥得阿德福韦酯，丙酮与异丙醚的体积比为1 : 4～1 : 6。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）的最后一次过滤后，滤饼用无水乙醇打浆0.5～2h。
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