一种阿德福韦酯原料药的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种阿德福韦酯的工业化生产合成工艺,属制药化学领域。
背景技术
阿德福韦为嘌呤类衍生物,具有抗乙型肝炎病毒的生物活性,其前药阿德福韦酯9-[2-[双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤,是一类新型的开链核苷酸,系美国GileadSciences公司开发研制,2002年9月FDA批准用于治疗乙肝的新药。在中国,目前国家药监局受理批准的生产企业也有多个。
根据阿德福韦酯的化学结构特征,对其进行分解,可通过如下3条路径制得:第一条,以N,N’-二环己基-4-吗啉脒为催化剂,阿德福韦与特戊酸氯甲酯反应得产物;第二条,将阿德福韦做成其N6-单甲氧基三苯甲基衍生物,再与特戊酸碘甲酯缩合得产物;第三条,N-甲基吡咯烷酮为催化剂,阿德福韦与特戊酸氯甲酯缩合得产物。
阿德福韦作为合成阿德福韦酯的主要原料,现有三条工业化生产工艺路线:1)9-(2-羟乙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯,以DMF为溶剂,NaH为催化剂经缩合反应,再经三甲基碘硅烷水解,离子交换色谱分离得到产物阿德福韦;2)2-乙酰氧基乙氧基氯甲烷与亚磷酸三乙酯进行Arbuzov反应,经离子交换色谱提纯和卤代后,再与腺嘌呤缩合,硅胶色谱柱分离得到产物阿德福韦;3)腺嘌呤与亚乙基碳酸酯反应得9-(2-羟乙基)腺嘌呤,与对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯在DMF中,用Cs2CO3作为催化剂反应,经三甲基溴硅烷水解得产物阿德福韦。
以上工艺不同程度涉及到使用价格较高的化学试剂,同时多步反应使用柱分离方法,收率低、溶剂回收利用率低,使分离和纯化难以实现生产上的规模化,造成了成本高,废料多,污染大及存在安全隐患等方面的问题。
本发明是在现有技术的基础上,采用创新性合成工艺,对合成及分离纯化方法作了重大改进,目的在于克服以上方法的不足,提供一种切实可行的工业化生产阿德福韦酯原料药的工艺方法,操作简便易行,产率高,可以大大降低生产成本,同时也为广大患者减轻用药负担提供了可能。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷,本发明提供一种工业化生产阿德福韦酯原料药的方法,其合成路线是:2-氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成阿德福韦侧链,侧链再与腺嘌呤缩合,经水解,分离纯化后得到阿德福韦,阿德福韦再与特戊酸氯甲酯缩合,后经分离纯化得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯原料药。具体包括以下步骤:
a.将1000~3000mol多聚甲醛悬浮于1000~3000mol 2-氯乙醇中,降温至10℃以下,通干燥的HCl气体,直至多聚甲醛完全溶解,静置分层,在有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜,减压蒸馏,收集78~84℃/10.64kPa馏分,得1-氯-2氯甲氧基乙烷无色液体。
b.将500~2000mol 1-氯-2氯甲氧基乙烷置于反应器中,加热至85℃~95℃,滴加亚磷酸三异丙酯550~2200mol,2.5-3小时滴毕,升温至125℃~130℃,反应3~6h。待1-氯-2-氯甲氧基乙烷反应完毕,得微黄色液体,减压蒸馏,收集160-175℃/2.65kPa的馏分,得中间体2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯。
c.将500~1200mol腺嘌呤和1005~2412mol碱性催化剂加入600~1500L沸点高于110℃的极性非质子有机溶剂中,升温至100℃~110℃,滴加575~1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯,反应5~8h,腺嘌呤反应完全后,减压蒸馏回收有机溶剂,降至室温,加入二氯甲烷回流萃取,收集有机层,蒸去溶剂后重结晶,得9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶体。
d.将50~100kg的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5-20Kg催化剂加入200~350Kg极性非质子有机溶剂中,室温下,滴加60~130Kg三甲基氯硅烷,滴完后,升温至回流温度,反应5~7小时,原料反应完后,减压蒸馏回收溶剂,得到含阿德福韦的产物,产物用酸碱法分离纯化,得到阿德福韦精品。
e.将步骤d得到的150~400mol阿德福韦和90~250KG催化剂三乙胺加入200~500L强极性非质子有机溶剂中,搅拌下滴加375~1000mol特戊酸氯甲酯,升温至60℃,反应3~5h,原料反应完后,冷却至0℃,加入600~2000L乙酸乙酯,搅拌1~2h析出白色固体,过滤得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品;
f.将阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品用乙酸乙酯溶解,搅拌下滴加含2~15碳原子的脂肪族醚或石油醚,析出白色晶体,过滤,晶体用冷的丙酮——醚洗涤,丙酮与醚的体积比为1∶4,抽干,得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的白色固体,真空40℃干燥,得阿德福韦双特戊酰氧甲基酯纯品。
优选的,步骤c所述的沸点高于110℃的极性非质子有机溶剂是DMF、DMAC(二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMSO或HMPA,碱性催化剂由无机碱与相转移催化剂组成,其摩尔比为1∶0.005~0.02,更进一步的,所述的无机碱为碱金属无水碳酸盐,相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或其混合物。
优选的,步骤d所述的催化剂是碘化物,极性非质子有机溶剂是DMF、THF或乙腈,更进一步的,所述的碘化物为碘化钾或碘化钠。
步骤d的酸碱分离纯化方法是:d步骤的产物用2N的碱溶液调PH值至7.5~10,至产物完全溶解,加入乙酸乙酯萃取,弃去有机层,水层用1N的酸调PH值至2~6,析出白色结晶的粗品,粗品用去离子水重结晶,得阿德福韦精品。其优选的碱溶液是氢氧化钠或氢氧化钾溶液,优选的酸为盐酸或冰醋酸。
优选的,步骤e的强极性非质子有机溶剂为DMF、THF、DMSO、HMPA或乙腈。
优选的,步骤f的含2-15个碳原子的脂肪族醚是乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或两种以上的混合物。
具体工艺步骤如下:
1.制备1-氯-2-氯甲氧基乙烷
工业级多聚甲醛1000~3000mol悬浮于1000~3000mol化学纯2-氯乙醇中,降温至10℃以下,通干燥的HCl气体,直至多聚甲醛完全溶解,静置分层,在有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜,减压蒸馏,收集78~84℃/10.64kPa馏分,得1-氯-2氯甲氧基乙烷无色液体,收率60%~75%。
2.2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯的合成
将500~2000mol 1-氯-2氯甲氧基乙烷置于设有滴加功能的反应器中,加热至90℃,滴加工业级亚磷酸三异丙酯550~2200mol,滴毕,升温至125℃~130℃,反应3~6h。气相色谱检测1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反应完毕,得微黄色液体,减压蒸馏,收集160-175℃/2.65kPa的馏分,得侧链中间体2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯,收率85~90%。
3.制备9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤
工业级腺嘌呤500~1200mol悬浮于600~1500L DMF中,加入碱金属无水碳酸盐1000~2400mol,5-12mol的苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵,升温至100℃~110℃,滴加575~1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯,反应5~8h,TLC显示腺嘌呤反应完全后,减压蒸馏回收DMF至浆态,降至室温,加入二氯甲烷回流,过滤,蒸去二氯甲烷,乙酸乙酯重结晶,得9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶体,收率55~65%。
4.阿德福韦【Adefovir,9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤】的合成
50~100Kg的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5~20Kg的碘化钠加入200~350Kg乙腈中,室温下,滴加60~130Kg三甲基氯硅烷。滴完后,升温至回流,反应5~7小时,TLC显示原料反应完后,减压蒸馏回收乙腈,用2N的氢氧化钠溶液调PH=8~9,至产物完全溶解。加入乙酸乙酯萃取,分去有机层,水层用1N的盐酸调PH=3~4,析出白色结晶粗品。将粗品用去离子水重结晶,得阿德福韦精品,纯度≥98%,收率65~75%。
5.阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的合成
阿德福韦150~400mol悬浮于200~500L DMF有机溶剂中,搅拌下滴加特戊酸氯甲酯375~1000mol,加入三乙胺催化剂90~250kg,升温至60℃,反应3~5h,原料反应完后,冷却至0℃,加入乙酸乙酯600~2000L,搅拌1~2h析出白色固体,过滤得到粗品。将阿德福韦酯粗晶用乙酸乙酯溶解,搅拌下滴加异丙醚,析出白色晶体,过滤,晶体用少量冷的丙酮-异丙醚(v/v=1/4)洗涤,抽干,得到阿德福韦酯的白色固体,真空40℃干燥,得阿德福韦酯精品,纯度≥99%,收率40~50%。
本发明涉及的阿德福韦酯为双特戊酰氧甲基酯。
本发明工艺为工业化大生产方法,每次可以生产阿德福韦酯纯品30~150公斤。本发明生产工艺无需柱层析分离纯化,重复生产规模年产量上吨,产品纯度≥99%,总收率26~28%。
本发明的方法工艺简单、易操作、安全,环保,使用最基本的原料和常用试剂,反应条件温和,成本低,产品纯度高,是一种切实可行的工业化生产阿德福韦酯原料药的工艺方法,同时也为广大患者减轻用药负担提供了可能。
本发明方法生产的阿德福韦酯是一种价格相对低廉的原料药,可以制成多种剂型。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步补充和说明,但不是对本发明的限制。
以下实施例中各步骤合成得到的产物均用NMR检测结构,用HPLC测定合成产物的纯度。
实施例1
1-氯-2氯甲氧基乙烷的合成
在500L的反应釜中,加入115Kg的2-氯乙醇,再缓慢加入42Kg多聚甲醛,降温至10℃以下,搅拌下缓慢通入干燥的氯化氢气体,4小时后,多聚甲醛完全溶解。静置分层,在有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜,减压蒸馏,收集78~84℃/10.64kPa馏分,经NMR测定,得到1-氯-2氯甲氧基乙烷产物121Kg,产率:72%。
2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯的合成
(1)在500L的搪瓷反应釜中,加入90Kg 1-氯-2-氯甲氧基乙烷,升温至90℃,2.5小时内滴加亚磷酸三异丙酯130Kg。滴完后,升温至125-130℃继续反应3小时,气相色谱检测1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反应完毕。降温后,减压蒸馏产物,收集:160-175℃/2.65kPa的馏分,经NMR测定,得到:2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯中间体154Kg。收率:91%。
9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的合成
(1)在1000L搪瓷反应釜中,加入DMF450Kg,腺嘌呤40Kg,无水碳酸钾90Kg,苄基三乙基氯化铵5Kg,升温至100-110℃,在2.5小时内滴加80Kg2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯。滴完后,同温下继续反应5小时。TLC显示腺嘌呤反应完全为终点。减压蒸馏回收DMF至浆态,降至室温,加入350Kg二氯甲烷,搅拌1小时,过滤盐,将二氯甲烷浓缩至75L,加入400Kg乙酸乙酯,冷至0℃结晶得65Kg白色晶体,经NMR测定,为9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤,收率:60%。
阿德福韦(Adefovir)的合成
(1)在500L的反应釜中,加入200Kg乙腈,再加入55Kg的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤、6Kg的碘化钠。室温下,滴加70Kg三甲基氯硅烷。滴完后,升温至回流,反应6小时,TLC显示原料反应完后,减压蒸馏回收乙腈,用2N的氢氧化钠溶液调PH=8,至产物完全溶解。加入100L乙酸乙酯萃取,分去有机层,水层用1N的盐酸调PH=4,析出大量白色结晶,为粗品。将粗品用500Kg去离子水加热溶解重结晶,经NMR测定,得阿德福韦精品32Kg,收率:69%,HPLC含量:98.6%。
阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的合成
在500L的反应釜中,将50KG的阿德福韦悬浮于DMF 240KG中,加入三乙胺100KG。搅拌下滴加特戊酸氯甲酯140KG,升温至60℃,反应3h,HPLC分析原料反应完全,得到黄白色粘稠液,冷却至0℃,加入乙酸乙酯750KG,搅拌2小时析出白色固体,过滤得到阿德福韦酯粗品43.5KG,收率44%。将阿德福韦酯粗品用50KG乙酸乙酯再溶解,再加150KG异丙醚,析出白色产物,真空40℃干燥,经NMR测定,得阿德福韦酯纯品31.6KG,HPLC含量:99.7%。
实施例2
1-氯-2氯甲氧基乙烷的合成
在500L的反应釜中,加入150Kg的2-氯乙醇,再缓慢加入56Kg多聚甲醛,降温至10℃以下,搅拌下缓慢通入干燥的氯化氢气体,4小时后,多聚甲醛完全溶解。静置分去水层,在有机层中加入无水硫酸钠80kg,干燥过夜,减压蒸馏,收集78~84℃/10.64kPa馏分,经NMR测定,得到1-氯-2氯甲氧基乙烷无色液体161Kg,产率:68%。
2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯的合成
在500L的搪瓷反应釜中,加入124kg1-氯-2-氯甲氧基乙烷,升温至90℃,两小时内滴加亚磷酸三异丙酯190Kg。滴完后,升温至125-130℃继续反应3.5小时,气相色谱检测1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反应完毕。降温后,减压蒸馏产物,收集:160-175℃/2.65kPa的馏分,经NMR测定,得:2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯中间体210Kg。收率:90%。
9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的合成
80kg嘌呤悬浮于DMSO 800L中,加入160kg无水Na2CO3,6mol四丁基溴化铵,升温至100℃,在3.5小时内滴加160kg 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯,同温下继续反应6~7小时。TLC显示腺嘌呤反应完全,为终点。减压蒸馏回收DMSO,降至室温,加入450Kg二氯甲烷,搅拌1小时。过滤盐,蒸去二氯甲烷,约1200L乙酸乙酯重结晶,得121Kg白色晶体,经NMR测定,为9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤,收率:57%。
阿德福韦(Adefovir)的合成
9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(150kg)加入300L THF中,加入18Kg的碘化钾,室温下滴加170L三甲基氯硅烷。滴完后,升温至回流,反应8~10小时,TLC显示原料反应完后,减压蒸馏回收THF,用2N的氢氧化钾溶液调PH=8~9,至产物完全溶解。用乙酸乙酯萃取,分去有机层,水层用冰醋酸酸调PH=3~4,析出白色结晶粗品。粗品用去离子水结晶,经NMR测定,得阿德福韦精品82Kg,收率:65.3%,HPLC含量:98.5%。
阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的合成
在3000L的反应釜中,将100KG的阿德福韦悬浮于500KG乙腈中,加入三乙胺200KG。搅拌下滴加特戊酸氯甲酯280KG,升温至60-65℃,反应5h,HPLC分析原料反应完全,得到黄白色粘稠液,冷却至0℃,加入乙酸乙酯1200KG,搅拌3.5小时析出白色固体,过滤得到阿德福韦酯粗品89KG,收率45%。将阿德福韦酯粗品用150KG乙酸乙酯在溶解,再加350KG甲基叔丁基醚,析出白色产物,真空40℃干燥,经NMR测定,得阿德福韦酯纯品60KG,HPLC含量:99.63%。