CN101830932A - 一种阿德福韦酯原料药的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿德福韦酯原料药的工业化生产合成工艺。本发明是以2-氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成阿德福韦侧链，侧链与腺嘌呤缩合、水解，生成阿德福韦，阿德福韦再与特戊酸氯甲酯缩合的合成路线制备阿德福韦酯产品。工艺简单、易操作、安全，环保，使用最基本的原料和常用试剂，反应条件温和，成本低，产品纯度高，可工业化生产。本发明生产的是阿德福韦酯原料药。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿德福韦酯的工业化生产合成工艺，属制药化学领域。
背景技术
阿德福韦为嘌呤类衍生物，具有抗乙型肝炎病毒的生物活性，其前药阿德福韦酯9-[2-[双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，是一类新型的开链核苷酸，系美国GileadSciences公司开发研制，2002年9月FDA批准用于治疗乙肝的新药。在中国，目前国家药监局受理批准的生产企业也有多个。
根据阿德福韦酯的化学结构特征，对其进行分解，可通过如下3条路径制得：第一条，以N，N’-二环己基-4-吗啉脒为催化剂，阿德福韦与特戊酸氯甲酯反应得产物；第二条，将阿德福韦做成其N6-单甲氧基三苯甲基衍生物，再与特戊酸碘甲酯缩合得产物；第三条，N-甲基吡咯烷酮为催化剂，阿德福韦与特戊酸氯甲酯缩合得产物。
阿德福韦作为合成阿德福韦酯的主要原料，现有三条工业化生产工艺路线：1)9-(2-羟乙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯，以DMF为溶剂，NaH为催化剂经缩合反应，再经三甲基碘硅烷水解，离子交换色谱分离得到产物阿德福韦；2)2-乙酰氧基乙氧基氯甲烷与亚磷酸三乙酯进行Arbuzov反应，经离子交换色谱提纯和卤代后，再与腺嘌呤缩合，硅胶色谱柱分离得到产物阿德福韦；3)腺嘌呤与亚乙基碳酸酯反应得9-(2-羟乙基)腺嘌呤，与对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯在DMF中，用Cs2CO3作为催化剂反应，经三甲基溴硅烷水解得产物阿德福韦。
以上工艺不同程度涉及到使用价格较高的化学试剂，同时多步反应使用柱分离方法，收率低、溶剂回收利用率低，使分离和纯化难以实现生产上的规模化，造成了成本高，废料多，污染大及存在安全隐患等方面的问题。
本发明是在现有技术的基础上，采用创新性合成工艺，对合成及分离纯化方法作了重大改进，目的在于克服以上方法的不足，提供一种切实可行的工业化生产阿德福韦酯原料药的工艺方法，操作简便易行，产率高，可以大大降低生产成本，同时也为广大患者减轻用药负担提供了可能。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种工业化生产阿德福韦酯原料药的方法，其合成路线是：2-氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成阿德福韦侧链，侧链再与腺嘌呤缩合，经水解，分离纯化后得到阿德福韦，阿德福韦再与特戊酸氯甲酯缩合，后经分离纯化得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯原料药。具体包括以下步骤：
a.将1000～3000mol多聚甲醛悬浮于1000～3000mol 2-氯乙醇中，降温至10℃以下，通干燥的HCl气体，直至多聚甲醛完全溶解，静置分层，在有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏，收集78～84℃/10.64kPa馏分，得1-氯-2氯甲氧基乙烷无色液体。
b.将500～2000mol 1-氯-2氯甲氧基乙烷置于反应器中，加热至85℃～95℃，滴加亚磷酸三异丙酯550～2200mol，2.5-3小时滴毕，升温至125℃～130℃，反应3～6h。待1-氯-2-氯甲氧基乙烷反应完毕，得微黄色液体，减压蒸馏，收集160-175℃/2.65kPa的馏分，得中间体2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯。
c.将500～1200mol腺嘌呤和1005～2412mol碱性催化剂加入600～1500L沸点高于110℃的极性非质子有机溶剂中，升温至100℃～110℃，滴加575～1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，反应5～8h，腺嘌呤反应完全后，减压蒸馏回收有机溶剂，降至室温，加入二氯甲烷回流萃取，收集有机层，蒸去溶剂后重结晶，得9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶体。
d.将50～100kg的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5-20Kg催化剂加入200～350Kg极性非质子有机溶剂中，室温下，滴加60～130Kg三甲基氯硅烷，滴完后，升温至回流温度，反应5～7小时，原料反应完后，减压蒸馏回收溶剂，得到含阿德福韦的产物，产物用酸碱法分离纯化，得到阿德福韦精品。
e.将步骤d得到的150～400mol阿德福韦和90～250KG催化剂三乙胺加入200～500L强极性非质子有机溶剂中，搅拌下滴加375～1000mol特戊酸氯甲酯，升温至60℃，反应3～5h，原料反应完后，冷却至0℃，加入600～2000L乙酸乙酯，搅拌1～2h析出白色固体，过滤得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品；
f.将阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品用乙酸乙酯溶解，搅拌下滴加含2～15碳原子的脂肪族醚或石油醚，析出白色晶体，过滤，晶体用冷的丙酮——醚洗涤，丙酮与醚的体积比为1∶4，抽干，得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的白色固体，真空40℃干燥，得阿德福韦双特戊酰氧甲基酯纯品。
优选的，步骤c所述的沸点高于110℃的极性非质子有机溶剂是DMF、DMAC(二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMSO或HMPA，碱性催化剂由无机碱与相转移催化剂组成，其摩尔比为1∶0.005～0.02，更进一步的，所述的无机碱为碱金属无水碳酸盐，相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或其混合物。
优选的，步骤d所述的催化剂是碘化物，极性非质子有机溶剂是DMF、THF或乙腈，更进一步的，所述的碘化物为碘化钾或碘化钠。
步骤d的酸碱分离纯化方法是：d步骤的产物用2N的碱溶液调PH值至7.5～10，至产物完全溶解，加入乙酸乙酯萃取，弃去有机层，水层用1N的酸调PH值至2～6，析出白色结晶的粗品，粗品用去离子水重结晶，得阿德福韦精品。其优选的碱溶液是氢氧化钠或氢氧化钾溶液，优选的酸为盐酸或冰醋酸。
优选的，步骤e的强极性非质子有机溶剂为DMF、THF、DMSO、HMPA或乙腈。
优选的，步骤f的含2-15个碳原子的脂肪族醚是乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或两种以上的混合物。
具体工艺步骤如下：
1.制备1-氯-2-氯甲氧基乙烷
工业级多聚甲醛1000～3000mol悬浮于1000～3000mol化学纯2-氯乙醇中，降温至10℃以下，通干燥的HCl气体，直至多聚甲醛完全溶解，静置分层，在有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏，收集78～84℃/10.64kPa馏分，得1-氯-2氯甲氧基乙烷无色液体，收率60％～75％。
2.2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯的合成
将500～2000mol 1-氯-2氯甲氧基乙烷置于设有滴加功能的反应器中，加热至90℃，滴加工业级亚磷酸三异丙酯550～2200mol，滴毕，升温至125℃～130℃，反应3～6h。气相色谱检测1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反应完毕，得微黄色液体，减压蒸馏，收集160-175℃/2.65kPa的馏分，得侧链中间体2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，收率85～90％。
3.制备9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤
工业级腺嘌呤500～1200mol悬浮于600～1500L DMF中，加入碱金属无水碳酸盐1000～2400mol，5-12mol的苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵，升温至100℃～110℃，滴加575～1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，反应5～8h，TLC显示腺嘌呤反应完全后，减压蒸馏回收DMF至浆态，降至室温，加入二氯甲烷回流，过滤，蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶，得9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶体，收率55～65％。
4.阿德福韦【Adefovir，9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤】的合成
50～100Kg的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5～20Kg的碘化钠加入200～350Kg乙腈中，室温下，滴加60～130Kg三甲基氯硅烷。滴完后，升温至回流，反应5～7小时，TLC显示原料反应完后，减压蒸馏回收乙腈，用2N的氢氧化钠溶液调PH＝8～9，至产物完全溶解。加入乙酸乙酯萃取，分去有机层，水层用1N的盐酸调PH＝3～4，析出白色结晶粗品。将粗品用去离子水重结晶，得阿德福韦精品，纯度≥98％，收率65～75％。
5.阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的合成
阿德福韦150～400mol悬浮于200～500L DMF有机溶剂中，搅拌下滴加特戊酸氯甲酯375～1000mol，加入三乙胺催化剂90～250kg，升温至60℃，反应3～5h，原料反应完后，冷却至0℃，加入乙酸乙酯600～2000L，搅拌1～2h析出白色固体，过滤得到粗品。将阿德福韦酯粗晶用乙酸乙酯溶解，搅拌下滴加异丙醚，析出白色晶体，过滤，晶体用少量冷的丙酮-异丙醚(v/v＝1/4)洗涤，抽干，得到阿德福韦酯的白色固体，真空40℃干燥，得阿德福韦酯精品，纯度≥99％，收率40～50％。
本发明涉及的阿德福韦酯为双特戊酰氧甲基酯。
本发明工艺为工业化大生产方法，每次可以生产阿德福韦酯纯品30～150公斤。本发明生产工艺无需柱层析分离纯化，重复生产规模年产量上吨，产品纯度≥99％，总收率26～28％。
本发明的方法工艺简单、易操作、安全，环保，使用最基本的原料和常用试剂，反应条件温和，成本低，产品纯度高，是一种切实可行的工业化生产阿德福韦酯原料药的工艺方法，同时也为广大患者减轻用药负担提供了可能。
本发明方法生产的阿德福韦酯是一种价格相对低廉的原料药，可以制成多种剂型。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步补充和说明，但不是对本发明的限制。
以下实施例中各步骤合成得到的产物均用NMR检测结构，用HPLC测定合成产物的纯度。
实施例1
1-氯-2氯甲氧基乙烷的合成
在500L的反应釜中，加入115Kg的2-氯乙醇，再缓慢加入42Kg多聚甲醛，降温至10℃以下，搅拌下缓慢通入干燥的氯化氢气体，4小时后，多聚甲醛完全溶解。静置分层，在有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏，收集78～84℃/10.64kPa馏分，经NMR测定，得到1-氯-2氯甲氧基乙烷产物121Kg，产率：72％。
2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯的合成
(1)在500L的搪瓷反应釜中，加入90Kg 1-氯-2-氯甲氧基乙烷，升温至90℃，2.5小时内滴加亚磷酸三异丙酯130Kg。滴完后，升温至125-130℃继续反应3小时，气相色谱检测1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反应完毕。降温后，减压蒸馏产物，收集：160-175℃/2.65kPa的馏分，经NMR测定，得到：2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯中间体154Kg。收率：91％。
9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的合成
(1)在1000L搪瓷反应釜中，加入DMF450Kg，腺嘌呤40Kg，无水碳酸钾90Kg，苄基三乙基氯化铵5Kg，升温至100-110℃，在2.5小时内滴加80Kg2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯。滴完后，同温下继续反应5小时。TLC显示腺嘌呤反应完全为终点。减压蒸馏回收DMF至浆态，降至室温，加入350Kg二氯甲烷，搅拌1小时，过滤盐，将二氯甲烷浓缩至75L，加入400Kg乙酸乙酯，冷至0℃结晶得65Kg白色晶体，经NMR测定，为9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，收率：60％。
阿德福韦(Adefovir)的合成
(1)在500L的反应釜中，加入200Kg乙腈，再加入55Kg的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤、6Kg的碘化钠。室温下，滴加70Kg三甲基氯硅烷。滴完后，升温至回流，反应6小时，TLC显示原料反应完后，减压蒸馏回收乙腈，用2N的氢氧化钠溶液调PH＝8，至产物完全溶解。加入100L乙酸乙酯萃取，分去有机层，水层用1N的盐酸调PH＝4，析出大量白色结晶，为粗品。将粗品用500Kg去离子水加热溶解重结晶，经NMR测定，得阿德福韦精品32Kg，收率：69％，HPLC含量：98.6％。
阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的合成
在500L的反应釜中，将50KG的阿德福韦悬浮于DMF 240KG中，加入三乙胺100KG。搅拌下滴加特戊酸氯甲酯140KG，升温至60℃，反应3h，HPLC分析原料反应完全，得到黄白色粘稠液，冷却至0℃，加入乙酸乙酯750KG，搅拌2小时析出白色固体，过滤得到阿德福韦酯粗品43.5KG，收率44％。将阿德福韦酯粗品用50KG乙酸乙酯再溶解，再加150KG异丙醚，析出白色产物，真空40℃干燥，经NMR测定，得阿德福韦酯纯品31.6KG，HPLC含量：99.7％。
实施例2
1-氯-2氯甲氧基乙烷的合成
在500L的反应釜中，加入150Kg的2-氯乙醇，再缓慢加入56Kg多聚甲醛，降温至10℃以下，搅拌下缓慢通入干燥的氯化氢气体，4小时后，多聚甲醛完全溶解。静置分去水层，在有机层中加入无水硫酸钠80kg，干燥过夜，减压蒸馏，收集78～84℃/10.64kPa馏分，经NMR测定，得到1-氯-2氯甲氧基乙烷无色液体161Kg，产率：68％。
2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯的合成
在500L的搪瓷反应釜中，加入124kg1-氯-2-氯甲氧基乙烷，升温至90℃，两小时内滴加亚磷酸三异丙酯190Kg。滴完后，升温至125-130℃继续反应3.5小时，气相色谱检测1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反应完毕。降温后，减压蒸馏产物，收集：160-175℃/2.65kPa的馏分，经NMR测定，得：2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯中间体210Kg。收率：90％。
9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的合成
80kg嘌呤悬浮于DMSO 800L中，加入160kg无水Na2CO3，6mol四丁基溴化铵，升温至100℃，在3.5小时内滴加160kg 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，同温下继续反应6～7小时。TLC显示腺嘌呤反应完全，为终点。减压蒸馏回收DMSO，降至室温，加入450Kg二氯甲烷，搅拌1小时。过滤盐，蒸去二氯甲烷，约1200L乙酸乙酯重结晶，得121Kg白色晶体，经NMR测定，为9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，收率：57％。
阿德福韦(Adefovir)的合成
9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(150kg)加入300L THF中，加入18Kg的碘化钾，室温下滴加170L三甲基氯硅烷。滴完后，升温至回流，反应8～10小时，TLC显示原料反应完后，减压蒸馏回收THF，用2N的氢氧化钾溶液调PH＝8～9，至产物完全溶解。用乙酸乙酯萃取，分去有机层，水层用冰醋酸酸调PH＝3～4，析出白色结晶粗品。粗品用去离子水结晶，经NMR测定，得阿德福韦精品82Kg，收率：65.3％，HPLC含量：98.5％。
阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的合成
在3000L的反应釜中，将100KG的阿德福韦悬浮于500KG乙腈中，加入三乙胺200KG。搅拌下滴加特戊酸氯甲酯280KG，升温至60-65℃，反应5h，HPLC分析原料反应完全，得到黄白色粘稠液，冷却至0℃，加入乙酸乙酯1200KG，搅拌3.5小时析出白色固体，过滤得到阿德福韦酯粗品89KG，收率45％。将阿德福韦酯粗品用150KG乙酸乙酯在溶解，再加350KG甲基叔丁基醚，析出白色产物，真空40℃干燥，经NMR测定，得阿德福韦酯纯品60KG，HPLC含量：99.63％。
Claims (10)
1.一种阿德福韦酯的合成工艺，包括2-氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成阿德福韦侧链，侧链与腺嘌呤缩合、水解，生成阿德福韦，阿德福韦再与特戊酸氯甲酯缩合得到产物的合成路线，具体工艺步骤是：
a.将1000～3000mol多聚甲醛悬浮于1000～3000mol 2-氯乙醇中，降温至10℃以下，通干燥的HCl气体，直至多聚甲醛完全溶解，静置分层，在有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏，收集78～84℃/10.64kPa馏分，得1-氯-2氯甲氧基乙烷无色液体；
b.将500～2000mol 1-氯-2氯甲氧基乙烷置于反应器中，加热至90℃，滴加亚磷酸三异丙酯550～2200mol，2.5-3小时滴毕，升温至125℃～130℃，反应3～6，待1-氯-2-氯甲氧基乙烷反应完毕，得微黄色液体，减压蒸馏，收集160-175℃/2.65kPa的馏分，得中间体2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯；
c.将500～1200mol腺嘌呤和1005～2412mol碱性催化剂加入600～1500L沸点高于110℃的有机溶剂中，升温至100℃～110℃，滴加575～1380mol2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，反应5～8h，腺嘌呤反应完全后，减压蒸馏回收有机溶剂，降至室温，加入有机溶剂回流萃取，收集有机层，蒸去溶剂后重结晶，得9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶体；
d.将50～100KG的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5-20KG催化剂加入200～350KG极性非质子有机溶剂中，室温下，滴加60～130K6三甲基氯硅烷，，滴完后，升温至回流温度，反应5～7小时，原料反应完后，减压蒸馏回收溶剂，得到含阿德福韦的产物，产物用酸碱法分离纯化，得到阿德福韦精品；
e.将步骤d得到的150～400mol阿德福韦和90～250KG催化剂三乙胺加入200～500L强极性非质子有机溶剂中，搅拌下滴加375～1000mol特戊酸氯甲酯，升温至60℃，反应3～5h，原料反应完后，冷却至0℃，加入600～2000L乙酸乙酯，搅拌1～2h析出白色固体，过滤得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品；
f.将阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品用乙酸乙酯溶解，搅拌下滴加含2～15碳原子的脂肪族醚或石油醚，析出白色晶体，过滤，晶体用冷的丙酮--醚洗涤，丙酮与醚的体积比为1∶4，，抽干，得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的白色固体，真空40℃干燥，得阿德福韦双特戊酰氧甲基酯纯品。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是：步骤c所述的沸点高于110℃的有机溶剂是DMF、DMAC、NMP、DMSO或HMPA；碱性催化剂由无机碱与相转移催化剂组成，其摩尔比为1∶0.005～0.02。
3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征是：所述的无机碱为碱金属无水碳酸盐，相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或其混合物。
4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是：步骤d所述的催化剂是碘化物。
5.根据权利要求4所述的合成工艺，其特征是：所述的碘化物是碘化钾或碘化钠。
6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是：步骤d所述的极性非质子有机溶剂是DMF、THF或乙腈。
7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是：步骤d的酸碱法分离纯化方法如下，
将d步骤的产物用2N的碱溶液调PH＝8，至产物完全溶解，加入乙酸乙酯萃取，弃去有机层，水层用1N的酸调PH＝4，析出白色结晶的粗品，粗品用去离子水重结晶，得阿德福韦精品。
8.根据权利要求7所述的合成工艺，其特征是：所述的碱溶液是氢氧化钠或氢氧化钾溶液，所述的酸为盐酸或冰醋酸。
9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是e步骤的极性非质子有机溶剂为DMF、THF、DMSO、HMPA或乙腈。
10.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是：步骤f所述的含2～15个碳原子的脂肪族醚是乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或两种以上的混合物。
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Denomination of invention: Synthesis of adefovir dipivoxil Effective date of registration: 20210430 Granted publication date: 20121121 Pledgee: Bank of Changsha Limited by Share Ltd. Liuyang branch Pledgor: Hunan Eurasia pharmaceutcal Corp.,Ltd. Registration number: Y2021430000009 |