CN110172074A - 一种阿德福韦酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种阿德福韦酯原料药的工业化生产合成工艺，以9‑(2‑羟乙基)‑腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯为原料，在催化剂的作用下，经酯化、脱盐、水解生成阿德福韦。阿德福韦经酸碱精制后，再与特戊酸氯甲酯缩合，经分离纯化得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯原料。该种合成工艺为工业化生产工艺，操作简便，适合大规模生产，可以大大降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种阿德福韦酯的合成方法。
背景技术
阿德福韦为嘌呤类衍生物，具有抗乙型肝炎病毒的生物活性，其前药阿德福 韦酯9-[2-[双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，是一类新型的开链核苷 酸，系美国Gri leadsciences公司开发研制，2002年9月FDA批准用于治疗乙肝 的新药。在中国，目前国家药监局受理批准的生产企业也有多个。根据阿德福韦 酯的化学结构特征，对其进行分析，可通过如下3条路径制得：第一条，以N， N一二环已基-4-吗啉脒为催化剂，阿德福韦与特戊酸氯甲酯反应得产物；第二 条，将阿德福韦做成其N6-单甲氧基三苯甲基衍生物，再与特戊酸碘甲酯缩合得 产物；第三条，N-甲基吡咯烷酮为催化剂，阿德福韦与特戊酸氯甲酯缩合得产物。
阿德福韦作为合成阿德福韦酯的主要原料，现有三条工业化生产工艺路线： (1)9-(2-羟乙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基甲酸二乙酯，以DMF为溶剂，NaH 为催化剂经缩合反应，再经三甲基碘硅烷水解，离子交换色谱分离得到产物阿德 福韦；(2)2-乙酰氧基乙氧基氯甲烷与亚磷酸三乙酯进行Arbuzov反应，经离子 交换色谱提纯和卤代后，再与腺嘌呤缩合，硅胶色谱柱分离得到产物阿德福韦； (3)腺嘌呤与亚乙基碳酸酯反应得9-(2-羟乙基)腺嘌呤，与对甲苯磺酰氧甲 基膦酸二乙酯在DMF中，用CsCO3作为催化剂反应，经三甲基溴硅烷水解得产 物阿德福韦。
以上工艺不同程度涉及到使用价格较高的化学试剂，同时多步反应使用柱分 离方法，收率低、溶剂回收利用率低，使分离和纯化难以实现生产上的规模化， 造成了成本高，废料多，污染大及存在安全隐患等方面的问题。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种阿德福韦酯原料药的工业化生 产合成工艺，操作简便，适合大规模生产，可以大大降低生产成本。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种阿德福韦酯的合成方法，包括以下步骤：
进一步地，阿德福韦酯的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)将20g 9-(2-羟乙基)腺嘌呤和15.4～16g碱性催化剂加入200～220ml 沸点高于110℃的有机溶剂一中，升温至78～82℃，保温1小时后，滴加54～ 56g对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反应10～13h；9-(2-羟乙基)腺嘌呤反应 完全后，减压蒸馏回收溶剂，溶剂回收完后降温至室温，加入有机溶剂二，再加 入醋酸，过滤，盐析，弃去固体盐，收集有机层，蒸馏除去溶剂后，加入适量的 有机溶剂一溶解，待用；
(2)在室温下，向步骤(1)得到的产物中滴加80～85g三甲基溴硅烷，滴加 完毕后，升温至回流温度80～85℃，反应4～6小时，待原料反应完后，减压蒸 馏回收溶剂，得到含阿德福韦的油状物；加水溶解阿德福韦的油状物，加入乙酸 乙酯萃取，除去有机层，水层用适量活性炭脱色过滤；滴加40％的氢氧化钠水溶 液调节pH值至2～4，析出白色结晶，过滤，得到阿德福韦粗品；阿德福韦粗品 采用酸碱法分离纯化，得到阿德福韦精品；
(3)将步骤(2)得到的阿德福韦精品取30g和30～400g催化剂三乙胺加入 到150～160ml强极性非质子有机溶剂三中，搅拌下滴加60～70g特戊酸氯甲酯， 升温至50℃，反应2～4h，原料反应完后，将阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品用 330～350ml乙酸乙酯溶解，过滤，取出滤液，加70ml乙酸乙酯洗涤，加水240ml 水洗两次，合并有机液相，加100g无水硫酸钠脱水，过滤，减压回收乙酸乙酯， 室温下用丙酮和异丙醚混合溶液溶解回收后的剩余物，冷藏降温至0℃，抽滤， 得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品的白色固体；
(4)将阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品按粗品质量比丙酮体积1:2的比例加 入到丙酮中，加入占粗品质量分数5％的活性炭，升温至50～60℃，保温搅拌0.5 小时，趁热过滤，再加入脂肪族醚，缓慢析晶，冷冻至0～5℃，过滤，烘干， 得到阿德福韦酯精品。
进一步地，步骤(1)中所述的有机溶剂一为DMF、DMAC、NMP、DMSO、 HMPA其中任一种。
进一步地，步骤(1)中所述的碱性催化剂包括有机碱。
进一步地，所述有机碱为碱金属无水叔丁醇盐。
进一步地，步骤(3)中所述的有机溶剂三为DMF、THF、NMP其中任一 种。
进一步地，步骤(4)中所述脂肪族醚为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基酸、正 丁醚中的一种或两种以上的混合物。
进一步地，步骤(2)中所述的酸碱法分离纯化的方法为：将阿德福韦粗品 用10～15N的稀酸溶液调节PH值至0.5～1.5，加5％的阿德福韦粗品质量的活 性炭脱色，用40％的氢氧化钠水溶液调节PH至2～4，析出晶体，抽滤，晶体 在真空烘箱中干燥得阿德福韦精品。
进一步地，步骤(3)中所述丙酮和异丙醚混合溶液中丙酮与异丙醚的体积 比为1：8。
进一步地，步骤(1)中所述有机溶剂二为三氯甲烷。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明的方法工艺简单、易操作、 安全、环保，使用最基本的原料和常用试剂，反应条件温和，成本低，产品纯度 高，是一种切实可行的工业化生产阿德福韦酯原料药的工艺方法；本发明生产工 艺无需柱层析分离纯化，重复生产规模年产量上吨，产品纯度≥99％，总收率26～ 28％。本发明方法生产的阿德福韦酯，是一种价格相对低廉的原料药，可以制成 多种剂型。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
实施例一：
一种阿德福韦酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)9-(2-二乙氧磷酸甲氧乙基)腺嘌呤的合成
在500ml玻璃四颈烧瓶中，加入20g 9-(2-羟乙基)腺嘌呤和15.4g叔丁醇 镁，再加入200ml DMF，升温至78～82℃，保温1小时后，滴加54g对甲苯磺 酰氧甲基磷酸二乙酯，滴加完毕后，同温度下继续反应10～13h，取样，TLC显 示腺嘌呤反应完全为终点。9-(2-羟乙基)腺嘌呤反应完全后，减压回收溶剂， 溶剂回收完后降至室温，加入100g三氯甲烷，滴加5g醋酸，盐析，过滤，弃去 固体盐，收集有机层，减压蒸馏除去溶剂，加入100ml DMF，溶解成清澈液待 用。
(2)阿德福韦【Adefovir，9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤】的合成
在室温下，向步骤(1)得到的产物中滴加80g三甲基溴硅烷，滴加完毕后， 升温至回流温度80～85℃，反应4～6小时，TLC检测原料反应完后，减压蒸馏 回收溶剂，得到含阿德福韦的油状物；加40ml水溶解阿德福韦的油状物，加入 乙酸乙酯萃取，去除有机层，水层用适量活性炭脱色过滤；滴加40％的氢氧化钠 水溶液调节pH值至2～4，析出白色结晶，过滤，得到阿德福韦粗品；粗品用 10～15N的稀酸溶液调节PH值至0.5～1.5，加5％的阿德福韦粗品质量的活性炭 脱色，用40％的氢氧化钠水溶液调节PH至2～4，析出晶体，抽滤，晶体在真 空烘箱中干燥得阿德福韦精品，HPLC含量：99.70％。
(3)阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的合成
在1000ml的反应瓶中，将30g的阿德福韦精品悬浮于150ml NMP中，加入 30g三乙胺，在搅拌状态下滴加60g特戊酸氯甲酯，升温至50℃，反应2～4h， HPLC分析原料反应完全，加入乙酸乙酯330ml，搅拌2小时析出白色固体，过 滤出白色晶体后，取出滤液，加70ml乙酸乙酯洗涤，加水240ml水洗两次，合 并有机液相，再加入100g无水硫酸钠脱水，过滤，减压回收乙酸乙酯，室温下 用丙酮和异丙醚混合溶液溶解减压回收后的剩余物，其中，丙酮与异丙醚的体积 比为1：8，搅拌后，冷藏降温至0℃，抽滤，得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗 品的白色固体25.5g，收率85.0％。
(4)阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的精制
将步骤3所得25.5g阿德福韦酯粗品用51ml丙酮溶解，加入1.2g活性炭， 升温至50～60℃，搅拌0.5小时，趁热过滤，再加入200ml甲基叔丁基醚，冷冻 至0～5℃，析出白色产物，离心或过滤得到白色固体，真空40℃干燥，得到阿 德福韦酯纯品；经NMR测定，得阿德福韦酯纯品22.8g，HPLC含量：99.50％。
实施例二：
(1)9-(2-二乙氧磷酸甲氧乙基)腺嘌呤的合成
在1000ml玻璃四颈烧瓶中，加入40g 9-(2-羟乙基)腺嘌呤和31g叔丁醇 钠，再加入420ml DMAC，升温至78～82℃，保温1小时后，滴加110g对甲苯 磺酰氧甲基磷酸二乙酯，滴加完毕后，同温度下继续反应10～13h，取样，TLC 显示腺嘌呤反应完全为终点。9-(2-羟乙基)腺嘌呤反应完全后，减压回收溶剂， 溶剂回收完后降至室温，加入220g三氯甲烷，滴加11g醋酸，盐析，过滤，弃 去固体盐，收集有机层，减压蒸馏除去溶剂，加入200ml DMAC，溶解成清澈液 待用。
(2)阿德福韦【Adefovir，9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤】的合成
在室温下，向步骤(1)得到的产物中滴加165g三甲基溴硅烷，滴加完毕后， 升温至回流温度80～85℃，反应4～6小时，TLC检测原料反应完后，减压蒸馏 回收溶剂，得到含阿德福韦的油状物；加80ml水溶解阿德福韦的油状物，加入 乙酸乙酯萃取，去除有机层，水层用适量活性炭脱色过滤；滴加40％的氢氧化钠 水溶液调节pH值至2～4，析出白色结晶，过滤，得到阿德福韦粗品；粗品用 10～15N的稀酸溶液调节PH值至0.5～1.5，加5％的阿德福韦粗品质量的活性炭 脱色，用40％的氢氧化钠水溶液调节PH至2～4，析出晶体，抽滤，晶体在真 空烘箱中干燥得阿德福韦精品，HPLC含量：99.67％。
(3)阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的合成
在1000ml的反应瓶中，将30g的阿德福韦精品悬浮于155ml THF中，加入 35g三乙胺，在搅拌状态下滴加65g特戊酸氯甲酯，升温至50℃，反应2～4h， HPLC分析原料反应完全，加入乙酸乙酯330ml，搅拌2小时析出白色固体，过 滤出白色晶体后，取出滤液，加70ml乙酸乙酯洗涤，加水240ml水洗两次，合 并有机液相，再加入100g无水硫酸钠脱水，过滤，减压回收乙酸乙酯，室温下 用丙酮和异丙醚混合溶液溶解减压回收后的剩余物，其中，丙酮与异丙醚的体积 比为1：8，搅拌后，冷藏降温至0℃，抽滤，得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗 品的白色固体23.5g，收率78.3％。
(4)阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的精制
将步骤3所得23.5g阿德福韦酯粗品用47ml丙酮溶解，加入1.2g活性炭， 升温至50～60℃，搅拌0.5小时，趁热过滤，再加入200ml正丁醚，冷冻至0～ 5℃，析出白色产物，离心或过滤得到白色固体，真空40℃干燥，得到阿德福韦 酯纯品；经NMR测定，得阿德福韦酯纯品19.8g，HPLC含量：99.52％。
实施例三：
(1)9-(2-二乙氧磷酸甲氧乙基)腺嘌呤的合成
在2000ml玻璃四颈烧瓶中，加入60g 9-(2-羟乙基)腺嘌呤和48g叔丁醇 镁，再加入660ml DMSO，升温至78～82℃，保温1小时后，滴加168g对甲苯 磺酰氧甲基磷酸二乙酯，滴加完毕后，同温度下继续反应10～13h，取样，TLC 显示腺嘌呤反应完全为终点。9-(2-羟乙基)腺嘌呤反应完全后，减压回收溶剂， 溶剂回收完后降至室温，加入360g三氯甲烷，滴加18g醋酸，盐析，过滤，弃 去固体盐，收集有机层，减压蒸馏除去溶剂，加入300ml DMSO，溶解成清澈液 待用。
(2)阿德福韦【Adefovir，9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤】的合成
在室温下，向步骤(1)得到的产物中滴加255g三甲基溴硅烷，滴加完毕后， 升温至回流温度80～85℃，反应4～6小时，TLC检测原料反应完后，减压蒸馏 回收溶剂，得到含阿德福韦的油状物；加120ml水溶解阿德福韦的油状物，加入 乙酸乙酯萃取，去除有机层，水层用适量活性炭脱色过滤；滴加40％的氢氧化钠 水溶液调节pH值至2～4，析出白色结晶，过滤，得到阿德福韦粗品；粗品用 10～15N的稀酸溶液调节PH值至0.5～1.5，加5％的阿德福韦粗品质量的活性炭 脱色，用40％的氢氧化钠水溶液调节PH至2～4，析出晶体，抽滤，晶体在真 空烘箱中干燥得阿德福韦精品，HPLC含量：99.76％。
(3)阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的合成
在1000ml的反应瓶中，将30g的阿德福韦精品悬浮于160ml DMF中，加入 40g三乙胺，在搅拌状态下滴加70g特戊酸氯甲酯，升温至50℃，反应2～4h， HPLC分析原料反应完全，加入乙酸乙酯350ml，搅拌2小时析出白色固体，过 滤出白色晶体后取出滤液，加70ml乙酸乙酯洗涤，加水240ml水洗两次，合并 有机液相，再加入100g无水硫酸钠脱水，过滤，减压回收乙酸乙酯，室温下用 丙酮和异丙醚混合溶液溶解减压回收后的剩余物，其中，丙酮与异丙醚的体积比 为1：8，搅拌后，冷藏降温至0℃，抽滤，得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品 的白色固体23.2g，收率77.3％。
(4)阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的精制
将步骤3所得23.2g阿德福韦酯粗品用46.5ml丙酮溶解，加入1.2g活性炭， 升温至50～60℃，搅拌0.5小时，趁热过滤，再加入200ml异丙醚，冷冻至0～ 5℃，析出白色产物，离心或过滤得到白色固体，真空40℃干燥，得到阿德福韦 酯纯品；经NMR测定，得阿德福韦酯纯品20.1g，HPLC含量：99.49％。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式，本发明并不局限于上述实施方式，在 实施过程中可能存在局部微小的结构改动，如果对本发明的各种改动或变型不脱 离本发明的精神和范围，且属于本发明的权利要求和等同技术范围之内，则本发 明也意图包含这些改动和变型。
Claims (10)
1.一种阿德福韦酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)将20g9-(2-羟乙基)腺嘌呤和15.4～16g碱性催化剂加入200～220ml沸点高于110℃的有机溶剂一中，升温至78～82℃，保温1小时后，滴加54～56g对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反应10～13h；9-(2-羟乙基)腺嘌呤反应完全后，减压蒸馏回收溶剂，溶剂回收完后降温至室温，加入有机溶剂二，再加入醋酸，过滤，盐析，弃去固体盐，收集有机层，蒸馏除去溶剂后，加入适量的有机溶剂一溶解，待用；
(2)在室温下，向步骤(1)得到的产物中滴加80～85g三甲基溴硅烷，滴加完毕后，升温至回流温度80～85℃，反应4～6小时，待原料反应完后，减压蒸馏回收溶剂，得到含阿德福韦的油状物；加水溶解阿德福韦的油状物，加入乙酸乙酯萃取，除去有机层，水层用适量活性炭脱色过滤；滴加40％的氢氧化钠水溶液调节pH值至2～4，析出白色结晶，过滤，得到阿德福韦粗品；阿德福韦粗品采用酸碱法分离纯化，得到阿德福韦精品；
(3)将步骤(2)得到的阿德福韦精品取30g和30～400g催化剂三乙胺加入到150～160ml强极性非质子有机溶剂三中，搅拌下滴加60～70g特戊酸氯甲酯，升温至50℃，反应2～4h，原料反应完后，将阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品用330～350ml乙酸乙酯溶解，过滤，取出滤液，加70ml乙酸乙酯洗涤，加水240ml水洗两次，合并有机液相，加100g无水硫酸钠脱水，过滤，减压回收乙酸乙酯，室温下用丙酮和异丙醚混合溶液溶解回收后的剩余物，冷藏降温至0℃，抽滤，得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品的白色固体；
(4)将阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品按粗品质量比丙酮体积1:2的比例加入到丙酮中，加入占粗品质量分数5％的活性炭，升温至50～60℃，保温搅拌0.5小时，趁热过滤，再加入脂肪族醚，缓慢析晶，冷冻至0～5℃，过滤，烘干，得到阿德福韦酯精品。
3.根据权利要求2所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂一为DMF、DMAC、NMP、DMSO、HMPA其中任一种。
4.根据权利要求2所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱性催化剂包括有机碱。
5.根据权利要求4所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于，所述有机碱为碱金属无水叔丁醇盐。
6.根据权利要求2所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机溶剂三为DMF、THF、NMP其中任一种。
7.根据权利要求2所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述脂肪族醚为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基酸、正丁醚中的一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求2所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的酸碱法分离纯化的方法为：将阿德福韦粗品用10～15N的稀酸溶液调节PH值至0.5～1.5，加5％的阿德福韦粗品质量的活性炭脱色，用40％的氢氧化钠水溶液调节PH至2～4，析出晶体，抽滤，晶体在真空烘箱中干燥得阿德福韦精品。
9.根据权利要求1所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述丙酮和异丙醚混合溶液中丙酮与异丙醚的体积比为1：8。
10.根据权利要求2所述的阿德福韦酯的合成方法，其特征在于，步骤(1) 中所述有机溶剂二为三氯甲烷。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020045599A1 (en) * | 1997-07-25 | 2002-04-18 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog compositions |
| CN1421449A (zh) * | 2002-12-04 | 2003-06-04 | 上海瑞广生化科技开发有限公司 | 9－[2－[[[双（三甲基乙酰氧）甲基]氧磷基]甲氧基]－乙基]腺嘌呤晶体，制备方法和晶体的应用 |
| CN1763057A (zh) * | 1997-07-25 | 2006-04-26 | 吉尔利德科学股份有限公司 | 核苷酸类似物组合物 |
| CN101830932A (zh) * | 2009-02-26 | 2010-09-15 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种阿德福韦酯原料药的合成工艺 |
| CN104387421A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-04 | 苏州二叶制药有限公司 | 阿德福韦酯一水合物及其制备方法 |
| CN106699814A (zh) * | 2017-02-04 | 2017-05-24 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种阿德福韦酯结晶物的制备方法 |
-
2019
- 2019-01-16 CN CN201910038720.XA patent/CN110172074A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020045599A1 (en) * | 1997-07-25 | 2002-04-18 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog compositions |
| CN1763057A (zh) * | 1997-07-25 | 2006-04-26 | 吉尔利德科学股份有限公司 | 核苷酸类似物组合物 |
| CN1421449A (zh) * | 2002-12-04 | 2003-06-04 | 上海瑞广生化科技开发有限公司 | 9－[2－[[[双（三甲基乙酰氧）甲基]氧磷基]甲氧基]－乙基]腺嘌呤晶体，制备方法和晶体的应用 |
| CN101830932A (zh) * | 2009-02-26 | 2010-09-15 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种阿德福韦酯原料药的合成工艺 |
| CN104387421A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-04 | 苏州二叶制药有限公司 | 阿德福韦酯一水合物及其制备方法 |
| CN106699814A (zh) * | 2017-02-04 | 2017-05-24 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种阿德福韦酯结晶物的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| YU, RICHARD H. ET AL: "Process Optimization in the Synthesis of 9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)ethyl]adenine: Replacement of Sodium Hydride with Sodium tert-Butoxide as the Base for Oxygen Alkylation", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
| 蒋晔等: "阿德福韦酯的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
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