CN100554274C - 一种阿德福韦酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物合成方法，特别涉及一种阿德福韦酯的合成方法，该方法的操作步骤如下：步骤一、2-氯乙醇与多聚甲醛、无水氯化氢经氯甲基化反应得1-氯-2-氯甲氧基乙烷；步骤二、1-氯-2-氯甲氧基乙烷与亚磷酸三吗啡啉酯反应得2-氯乙氧甲基膦酸二吗啡啉酯；步骤三、2-氯乙氧甲基膦酸二吗啡啉酯；在DMF中经无水K2CO3催化与腺嘌呤缩合得9-(2-二吗啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤；步骤四、9-(2-二吗啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤在DMF、水中经盐酸水解得9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤；步骤五、9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤在DMF中经三乙胺催化与特戊酸氯甲酯反应，得阿德福韦酯。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物合成方法，特别涉及一种抗乙肝药物阿德福韦酯的合成方法。
背景技术：
阿德福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药，通过抑制病毒DNA聚合酶和冷子管转录酶，抑制病毒的转录与复制，对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用，对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的乙型肝炎病毒也有较强的抑制作用，为开环核苷类逆转录酶抑制剂，是阿德福韦(PMEA)的前体药物，生物利用度较阿德福韦大，阿德福韦酯由美国Gilead Sciences公司研制开发，2002年9月20日经美国FDA批准首次上市，英文名Adefovir Dipivoxil，商品名Hepsera，化学名：9-{2-[双(特戊酰氧基甲氧基)膦酰甲氧基]乙基}腺嘌呤，结构式如下：
其分子式：C20H32N5O8P；分子量：501.48。用于治疗成人慢性乙型肝炎，疗效确切，不良反应少而轻微。
文献报道的合成阿德福韦“9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤”(PMEA)的工艺路线有如下几种：
合成方法1
以乙酰氯(III)为原料，在氯化锌催化下与1，3-二氧五环(IV)反应得2-乙酰氧基-1-氯甲氧基物(V)，V与亚磷酸三乙酯经Arbuzov反应得(2-乙酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯(VI)，VI经酸性水解、柱层析分离得(2-羟乙氧基)甲基膦酸二乙酯VII，VII与对甲苯磺酰氯/Et3N或CBr4/Ph3P、CCl4/Ph3P反应分别得(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯(VIII)、(2-溴乙氧基)甲基膦酸二乙酯(IX)、(2-氯乙氧基)甲基膦酸二乙酯(4)，VIII和IX在NaH催化下与腺嘌呤(5)缩合得PMEA-二乙酯(6)，再经TMSBr水解得PMEA(7)，4按合成方法1得(7)。
该方法由乙酰氯(III)与1，3-二氧五环(IV)反应得2-乙酰氧基-1-氯甲氧基物(V)，再经Arbuzov反应、酸性水解、溴代(或氯代、对甲苯磺酰化)4步反应得侧链(IX)、(4)和(VIII)，再与腺嘌呤(5)在碱性件下缩合、TMSBr水解得PMEA(7)，合成路线长、收率低，且酸性水解产物及卤代(或磺酰化)反应产物均需柱层析分离纯化，工艺复杂，操作繁琐。
合成方法2
2-乙酰氧基-1-氯甲基物(V)与亚磷酸三异丙酯经Arbuzov反应得(2-乙酰氧基乙氧基)甲基膦酸二异丙酯(X)，X也可由乙酰溴(XI)与1，3-二氧五环(IV)反应得2-乙酰氧基-1-溴甲基物(XII)，再与亚磷酸三异丙酯经Arbuzov反应制得。X经酸性水解、甲磺酰化得(2-甲磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸二异丙酯(XIV)，XIV在DMF中经Cs2CO3催化与腺嘌呤(5)缩合得PMEA-二异丙酯(II)，II经水解得(7)。该方法合成路线较长，(XIV)与腺嘌呤(5)缩合，使用大量昂贵的Cs2CO3作催化剂，且产品中金属铯不易完全除去。
合成方法3
以乙酰溴(XI)为原料，与多聚甲醛(2)反应得乙酸溴甲酯(XV)，XV在苯中经NaH催化与HP(O)(OEt)2反应得乙酰氧基甲基膦酸二乙酯(XVI)，XVI经乙醇钠水解、酸化得羟甲基膦酸二乙酯(XVII)，XVII与对甲苯磺酰氯在乙醚中反应得对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(XVIII)。腺嘌呤(5)在DMF中经氢氧化钠催化与碳酸亚乙酯(XIX)反应得N9-(2-羟乙基)腺嘌呤(XX)，XVIII与XX在DMF中经NaH或NaOt-Bu催化缩合得PMEA-二乙酯(6)，再水解得PMEA(7)。该方法乙酸溴甲酯(XV)与
缩合得乙酰氧基甲基膦酸二乙酯(XVI)需用NaH及一类溶剂苯，反应条件苛刻，且毒性较大。
合成方法4
乙酸溴甲酯(XV)在苯中经NaH催化与HP(O)(OCH3)2反应得乙酰氧基甲基膦酸二甲酯(XXI)，XXI也可由XV与P(OCH3)3反应制得。XXI经甲醇钠水解、酸化得羟甲基膦酸二甲酯(XXII)，XXII与对甲苯磺酰氯反应得对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二甲酯(XXIII)。N9-(2-羟乙基)腺嘌呤(XX)在TMSC1催化下与苯甲酰氯酰化得N6-苯甲酰基-N9-(2-羟乙基)腺嘌呤(XXIV)，XXIII与XXIV缩合反应得N6-苯甲酰基-PMEA-二甲酯(XXV)，XXV经NaOH去保护及部分水解得PMEA-单甲酯(XXVI)，XXVI在-50℃经TMSI水解得(7)。该方法9-(2-羟乙基)腺嘌呤(XX)经N6-苯甲酰基保护，再与侧链
缩合、去保护及部分水解得(XXVI)，再与TMSI在-50℃下去甲酯得PMEA(7)，合成工艺繁琐，反应条件苛刻，收率较低，难以工业化生产。
合成方法5
腺嘌呤(5)与(2-羟乙氧基)甲基膦酸二乙酯(VII)在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、三苯基膦催化下，经Mitsunobu反应、柱层析分离得PMEA-二乙酯(6)，再经TMSBr水解得PMEA(7)。该方法腺嘌呤(5)与侧链(VII)经Mitsunobu反应得(6)，需用大量的DEAD及Ph3P，且需柱层析分离纯化。
文献报道的由阿德福韦(PMEA)合成阿德福韦酯的方法主要有：
合成方法1
PMEA在DMF中经DCM催化与特戊酸氯甲酯反应，经柱层析分离得阿德福韦酯。
合成方法2
PMEA在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，经三乙胺催化与特戊酸氯甲酯反应得阿德福韦酯。
合成方法3
PMEA(7)与单对甲氧基三苯基氯甲烷(XXVII)反应得N6-mMTr物(XXVIII)，XXVIII在吡啶中与特戊酸碘甲酯反应，再经酸去保护基得(8)。
以上方法反应步骤长，工艺复杂，收率低。
本发明在现有技术基础上进行工艺改进，克服了现有技术的缺陷。
发明内容：
本发明提供一种新的阿德福韦酯(8式化合物)的合成方法，其化学反应式如下：
该方法的操作步骤如下：
步骤一、2-氯乙醇与多聚甲醛、无水氯化氢经氯甲基化反应得1-氯-2-氯甲氧基乙烷；
步骤二、1-氯-2-氯甲氧基乙烷与亚磷酸三吗啡啉酯反应得2-氯乙氧甲基膦酸二吗啡啉酯；
步骤三、2-氯乙氧甲基膦酸二吗啡啉酯在DMF中经无水K2CO3催化与腺嘌呤缩合得9-(2-二吗啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤；
步骤四、9-(2-二吗啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤在三甲基溴硅烷和乙腈中水解得9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤；
步骤五、9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤在DMF中经三乙胺催化与特戊酸氯甲酯反应，得阿德福韦酯。
也可描述为：
2-氯乙醇(1)与多聚甲醛、无水氯化氢经氯甲基化反应得1-氯-2-氯甲氧基乙烷(3)，(3)与亚磷酸三吗啡啉酯反应得2-氯乙氧甲基膦酸二吗啡啉酯(4)，(4)在DMF中经无水K2CO3催化与腺嘌呤(5)缩合得9-(2-二吗啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(6)，(6)在DMF、水中经盐酸水解得9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(7，PMEA)，(7)在DMF中经三乙胺催化与特戊酸氯甲酯反应，精制得阿德福韦酯(8)。
本发明工艺总收率16.0％左右，经过反复摸索，该工艺路线成熟，原料易得，符合工业化生产要求。
以上反应所用原料可以从市场上买到，也可以根据文献合成，属于现有技术范畴。
本发明的合成方法具有以下优点：
(1)本项目以亚磷酸三吗啡啉酯代替文献报道的亚磷酸三乙酯(或三异丙酯)与(3)反应得2-氯乙氧甲基膦酸二吗啡啉酯(4)，(4)与腺嘌呤(5)缩合、再经盐酸水解得9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(7，PMEA)。
(2)起点原料易得，文献采用1-氯-2-氯甲氧基乙烷等作为起点原料；而本项目采用的是2-氯乙醇。
(3)缩合反应催化剂不同，文献采用NaH、Cs2CO3、DBU等，价格昂贵；本项目用无水K2CO3。
(4)缩合产品文献采用柱层析分离纯化；本项目用重结晶法。
(5)文献报道的PMEA-二乙酯用三甲基溴硅烷进行水解，三甲基溴硅烷价格昂贵，用量大；本项目用盐酸水解9-(2-二吗啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤而得到9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤。
(6)本项目合成工艺总收率达16％左右，总收率高。
本发明的方法，合成路线步骤短，原料易得，反应条件温和，无特殊要求，操作方便，收得率高。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
1.1-氯-2-氯甲氧基乙烷(3)的合成
投料量：
操作步骤：
多聚甲醛(2)30.0g悬浮于2-氯乙醇(1)80.5g中，室温搅拌，通入无水氯化氢气体22小时，固体溶解，分去水层，有机层加入无水氯化钙20.0g干燥，通入氮气4h，过滤，减压蒸馏，收集bp62-66℃/29Mg微黄色透明液体(3)90.6g，收率70.2％。质量控制方法：bp62-66℃/29mmHa。
附：无水氯化氢气体的制备：浓盐酸、氯化钠混合均匀，慢慢滴加浓硫酸，生成的氯化氢气体经浓硫酸干燥即得。
2.2-氯乙氧甲基膦酸二吗啡啉酯(4)
投料比
(3)82.3g搅拌加热至90℃，滴加亚磷酸三吗啡啉酯122.9g，滴完，油浴120-125℃反应4.5h，减压蒸馏，收集bp150-153℃/2mmHg无色透明液体(4)122.1g，收率83.0％。质量控制方法：bp150-153℃/2mmHg。
3.9-(2-二吗啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(6)
投料比
N2保护下，腺嘌呤(5)58.6g，DMF600.0ml，无水K2CO3 118.8g，搅拌，在100℃反应8小时，冷却，抽滤，滤液减压回收溶剂，得浅黄色粘状固体，用乙酸乙酯-甲醇(4∶1)重结晶二次得类白色结晶(6)74.4g，收率52.1％，mp133-136℃质量控制方法：硅胶GF254，展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝4∶1荧光检测杂质点小于2％，mp133-136℃。
4.9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(7)
投料比
N2保护下，乙腈70.2gml，(6)70.2g，三甲基溴硅烷175.0ml，室温搅拌反应24小时，得浅黄色液体，减压浓缩，残留物内加入水280.0ml，丙酮800.0ml，搅拌4h，冷却，抽滤，少量丙酮洗涤，干燥得白色固体(7)52.0g，收率89.3％，mp＞270℃。质量控制方法：硅胶GF254，展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝4∶1，荧光检测杂质点小于2％，mp＞270℃。
5.9-{2-[双(特戊酰氧基甲氧基)膦酰甲氧基]乙基}腺嘌呤(8，阿德福韦酯)
投料比
N2保护下，DMF310.0ml，(7)46.8g，三乙胺160.0ml，特戊酸氯甲酯140.0ml，40℃搅拌反应30h，加入乙酸乙酯460.0ml，室温搅拌1h，抽滤，滤液用水、饱和氯化钠溶液各洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用800g硅胶H柱层析分离(洗脱剂∶甲醇∶二氯甲烷梯度洗脱)得微黄色油状物40.5g，加入二氯甲烷160.0ml，加热溶解，加入5.0活性炭脱色30min，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，石油醚(60-90℃)洗涤，五氧化二磷真空干燥得类白色粉末状固体阿德福韦酯(8)36.8g，收率42.8％，mp93-94℃。
Claims (8)
1、一种阿德福韦酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、2-氯乙醇与多聚甲醛、无水氯化氢经氯甲基化反应得1-氯-2-氯甲氧基乙烷；
步骤二、1-氯-2-氯甲氧基乙烷与亚磷酸三吗啡啉酯反应得2-氯乙氧甲基膦酸二吗啡啉酯；
步骤三、2-氯乙氧甲基膦酸二吗啡啉酯在DMF中经无水K2CO3催化与腺嘌呤缩合得9-(2-二吗啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤；
步骤四、9-(2-二吗啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤在三甲基溴硅烷和乙腈中水解得9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤；
步骤五、9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤在DMF中经三乙胺催化与特戊酸氯甲酯反应，得阿德福韦酯。
2、权利要求1的合成方法，其特征在于，
步骤一采用以下方法，多聚甲醛悬浮于2-氯乙醇中，室温搅拌，通入无水氯化氢气体22小时，固体溶解，分去水层，有机层加入无水氯化钙干燥，通入氮气4h，过滤，减压蒸馏，收集微黄色透明液体。
3、权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤二采用以下方法，
1-氯-2-氯甲氧基乙烷搅拌加热至90℃，滴加亚磷酸三吗啡啉酯，滴完，油浴120-125℃反应4.5h，减压蒸馏，收集无色透明液体。
4、权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤三采用以下方法，
在N2保护下，混合2-氯乙氧甲基膦酸二吗啡啉酯，腺嘌呤，DMF，无水K2CO3，搅拌，在100℃反应8小时，冷却，抽滤，滤液减压回收溶剂，得浅黄色粘状固体，用乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1(体积比)为溶剂重结晶二次得类白色结晶。
5、权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤四采用以下方法，
在N2保护下，混合9-(2-二吗啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，乙腈，三甲基溴硅烷，室温搅拌反应24小时，得浅黄色液体，减压浓缩，残留物内加入水，丙酮，搅拌4h，冷却，抽滤，少量丙酮洗涤，干燥得白色固体。
6、权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤五采用以下方法，
N2保护下，混合9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，DMF，三乙胺，特戊酸氯甲酯，40℃搅拌反应30h，加入乙酸乙酯，室温搅拌1h，抽滤，滤液用水、饱和氯化钠溶液各洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用800g硅胶H柱层析分离得微黄色油状物，加入二氯甲烷，加热溶解，加入活性炭脱色30min，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，石油醚洗涤，五氧化二磷真空干燥得类白色粉末状固体阿德福韦酯。
7、权利要求6的合成方法，其特征在于，
步骤五中，所述用硅胶H柱层析分离，其所用洗脱剂为：甲醇∶二氯甲烷梯度洗脱。
8、权利要求6的合成方法，其特征在于，
步骤五中，所述石油醚洗涤温度在60-90℃。
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