CN102268040A - 抗病毒药物西多福韦的一种合成方法 - Google Patents

Abstract

抗病毒药物西多福韦的一种合成方法，属于抗病毒化学药物领域，本发明从原料(S)-羟甲基环氧乙烷出发，合成(S)-1-R-2,3-环氧丙烷（R为烃基），经醚化，酰化，縮合，脱保护基，水解，酸化等反应制备西多福韦。该合成工艺操作简单，成本低廉，收率高，纯度高，污染小，非常适合工业化生产。

Description

抗病毒药物西多福韦的一种合成方法

技术领域

本发明属于抗病毒化学药物领域，具体涉及一种抗巨细胞病毒药物西多福韦及其中间体的制备方法。

背景技术

巨细胞病毒（Cytomegaoviyns,CMV）是危害性最大的疱疹病毒之一，人体的感染率高达50%～80%，我国目前成人感染率达到95%以上，一般呈隐性感染，多数感染者无临床症状，但在一定条件下侵袭多个器官和系统可产生严重疾病。病毒可侵入肺、肝、肾、唾液腺、乳腺等其它腺体以及多核白细胞和淋巴细胞，可长期或间歇地自唾液、乳汗、血液、尿液、精液、子宫分泌物多出排除病毒。通过口腔、生殖道、胎盘、输血或器官移植等多种途径传播。

在人体免疫功能低下时，如感染HIV，癌症患者接受放、化疗，器官或骨髓移植用免疫抑制剂抗排异等均会激发为活动性感染，可引发急性视网膜炎、间质性肺炎、胃肠炎和脑炎等，未经治疗者致盲或致死率均在70% 以上。随着HIV感染率的上升及器官移植的广泛开展，对于抗CMV 药物的需求也日益增加。

西多福韦（cidofovir, HPMPC）是新型的胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物，化学名为（S）-N¹-[(3-羟基-2-膦酸甲氧基)甘油醇]-N⁴-胞嘧啶，分子结构式为如下式(I)：

由美国Gilead 公司开发,1996 年5月美国FDA批准注射用昔多福韦上市，法国和加拿大也相续批准使用，商品名为Vistide。其CAS number为113852-37-2，分子式为C₈H₁₄N₃O₆P，其结构为式（I）。西多福韦对CMV 有高度的抑制活性，对某些耐更昔洛韦或膦甲酸的病毒株也有活性。并对单纯疱疹病毒（HSV）、带状疱疹病毒（VZV）、人类乳头瘤病毒（HPV）等也有很强的活性。

其作用机制为：西多福韦具有一个磷酸基，作为开环核苷膦化物（ANP）的抗病毒机制与环状核苷类似物基本一致，都是通过体内或病毒的核苷激酶活化成三磷酸代谢物，进而通过DNA 聚合酶和逆转录酶抑制病毒复制。不同的是环状核苷类似物必须经过三步磷酸化反应，而开环核苷膦化物本身含有磷酰基，省去了第一步限速的磷酸化反应 ，因而活性较高。当西多福韦被细胞吸收后，在细胞嘧啶核苷磷酸激酶（PNM kinase和NDP kinase）的作用下转化为活性代谢物单磷酸酯（HPMPCp）、二磷酸酯（HPMPCpp）和与磷酸胆碱的加成物。西多福韦二磷酸酯可抑制病毒DNA 聚合酶或逆转录酶活性，并可与其相应的天然dNTP 竞争掺入病毒DNA 链，由于不含3’-端羟基，终止DNA 链的继续延伸。可减缓DNA 的合成，并使病毒DNA 失去稳定性，从而抑制病毒的复制，降低病毒DNA 的转录能力而发挥抗病毒作用。与其它抗CMV 药物相比，西多福韦的特点：疗效显著且持久，开始使用头两周每周给药一次，此后每两周只需给药一次，使用方便，且减轻了它的毒副作用。

目前合成西多福韦的几种主要方法都是以胞嘧啶为初始原料，主要是对侧链合成进行的改进。

（1）J. Med. Chem.，1989，32， 1457~1463公开了一种合成工艺：

该路线以胞嘧啶为原料，与手性侧链经缩合、脱保护基和还原三步反应即可得到西多福韦。但是，手性侧链需经六步反应才能制得。总收率偏低，副反应偏多。且使用Me₃SiBr，使得成本和危险性剧增，不利于工业生产。

（2）US 5591852，1995-1-7；US 2005/023833 & WO 2006/014429以及US 2009/0270618，Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3243-3246和《中国新药杂志》，2007，16，1272-1274 对合成方法进行了大量的改进： 

以苯甲酰基胞嘧啶为原料与手性三苯甲氧基甲基环氧乙烷反应，经缩合、脱保护基和水解，再经脱保护基制备得西多福韦。使该合成步骤有些缩短，但是仍然使用昂贵的Me₃SiBr，副反应偏多，收率偏低，对工业生产安全于成本仍然不利。（几篇专利的不同仅仅是在胞嘧啶氨基保护的先后次序不同！）

(3) 专利公开号为CN1690065A，CN1690066A，CN1690067A (2005年11月2日公开)以及《中国药物化学杂志》2007，17，41-46，报道了一条新的合成路线：

该路线工艺步骤太长，总收率偏低，副反应偏多。更不利于工业生产。

（4）专利号CN 101205215A(2008年6月25日公开)公布了一条以环氧卤丙烷为起始原料的合成路线：

该路线使用(R)-环氧卤丙烷与胞嘧啶反应，由于胞嘧啶环的碱性，导致环氧环很容易开环反应，但副反应多，产品不宜纯化，也不适合工业生产。

随后，专利号CN 101525352A(2009年9月9日公开)公开了在（4）基础上的改进型路线，通过环氧丙烷烃醚形式直接与胞嘧啶反应，经过一系列相似的步骤获得最终的产品西多福韦。

鉴于西多福韦在临床应用较为优越的治疗作用，寻找一种产率高且又经济实用，易于控制，危险性小的合成方法与工艺是目前较为迫切的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种步骤少、收率高、可控性强、成本较低的抗病毒药物西多福韦的一种合成方法。

本发明包括以下五个步骤：

1）在0~50℃环境温度和有机胺碱、催化剂和溶剂存在的条件下，将手性羟甲基环氧乙烷和卤代烃RX发生反应，得到

； 

所述手性羟甲基环氧乙烷、催化剂、卤代烃RX和有机胺碱的投料摩尔比为1~5︰0.01~0.1︰1︰1~5；所述卤代烃RX中R为苄基或C_1-4的烷基或三苯基甲基及其衍生物或对甲苯磺酰基，X为Cl，Br，I；所述有机胺碱为NEt₃或N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺；所述溶剂为CH₂Cl₂、CHCl₃、苯、甲苯或二甲苯中的任意至少一种；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；

    2）于50~140℃温度条件下，将胞嘧啶在反应溶剂中，经碱脱质子后，再与

发生亲核取代反应，减压蒸馏出溶剂，经洗涤溶剂洗涤后，干燥得到

；

所述

、碱和胞嘧啶的投料摩尔比为1︰0.8~1.0︰1~1.3；所述的碱为t-BuOK或t-BuONa或t-BuOLi或K₂CO₃或Cs₂CO₃或NaH或LiH；所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环或二甲亚砜中的至少一种；所述洗涤溶剂为以甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的至少任意一种；

3）在20~120℃温度下，于溶剂中，将

经叔丁醇镁脱质子后，再与对甲苯磺酰氧甲基亚膦酸二乙酯(DESMP)发生亲核取代反应，采用酸中和后，经减压蒸馏出溶剂，再经洗涤、过滤、浓缩得到

；

所述和叔丁醇镁的投料摩尔比为1︰0.5~2；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环或二甲亚砜中的至少任意一种；所述中和用的酸为甲酸或醋酸或丙酸或苯甲酸或对甲苯磺酸或对甲苯磺酸含水结晶物；所述洗涤用的溶剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的至少任意一种；

4）在70~120℃温度条件下，将在醋酸的作用下脱保护反应后，经减压蒸馏、洗涤、过滤浓缩得到

；

所述醋酸的体积百分比浓度为50~100%；所述洗涤用的溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的至少任意一种；

5）在20-120 ℃温度条件下，将与质量百分比为10-80%的HX水溶液反应后，调节pH值至2-4，析出固体，再将固体经醇或水重结晶得到西多福韦；

所述HX为HCl或HBr或HI中的至少任意一种；所述醇为50℃以下为液体的醇。

本发明解决了现有技术中西多福韦及其中间体的合成工艺收率低、步骤多、副反应多等不适于工业化生产的诸多问题。建立了适合工业化生产的新方法和工艺。

本发明的技术方案可通过以下具体合成路线来表示：

优选地，本发明所述所述步骤1）中：所述有机胺碱为NEt₃；所述温度范围为0~30℃；所述溶剂为CH₂Cl₂；所述卤代烃RX中R为三苯基甲基及其衍生物；所述手性羟甲基环氧乙烷、催化剂、卤代烃RX和有机胺碱的投料摩尔比为1.2~1.5︰0.02-0.04︰1︰3~5。

步骤2）中：所述的碱为NaH、LiH；所述的温度范为80~120℃；所述的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；所述洗涤溶剂为乙酸乙酯；

所述

、碱和胞嘧啶的投料摩尔比为1︰0.85~0.98 ︰1.1~1.2。

步骤3）中：所述温度为50~90 ℃之间；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的至少任意一种；所述的中和用的酸为对甲苯磺酸；

所述

和叔丁醇镁的投料摩尔比为1︰0.6~0.8。

步骤4）中：所述醋酸的体积百分比浓度为80~100%；所述温度条件为75~95℃。

步骤5）中：所述HX为HBr或HI；所述HX的质量百分比为40-80%；所述pH值为2.9-3.6；所述醇为甲醇、乙醇中的至少任意一种。

本发明的创新之处在于：

1、本发明在制备西多福韦中间体时以手性羟甲基环氧乙烷为原料，优点是：（1）选择性好，副反应大大降低，基本为1位专一反应，收率大幅度提高；（2）反应活性高，室温即可反应，温度低，节约能源；（3）反应选择性的提高，减少了副产物，降低了固体废弃物的排放，工艺比较清洁环保。

2、本发明在制备西多福韦中间体时，胞嘧啶上的氨基可以在未进行保护的情况下直接进行一些列的反应，由于碱的选择性好，造成氨基带来的副反应非常少，从而大大简化了以往的氨基保护和脱保护造成的收率低，步骤复杂的缺点，非常适合现代化工业生产。

3、本发明在制备西多福韦中间体时以叔丁醇镁为碱，代替了以往的叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢化物等，大大降低了副反应，反应选择性好，从而使产率大大提高。反应可以安全温和条件下进行，更适合工业生产。

4、本发明在制备西多福韦时，以卤代烃HX (X = Cl, Br, I) 酸代替三甲基溴硅烷，缩短了反应时间，大大降低了成本。减少了有机溶剂在制备西多福韦时的使用，更加安全环保。

综上所述，本发明从原料(S)-羟甲基环氧乙烷出发，合成(S)-1-R-2,3-环氧丙烷（R为烃基），经醚化，酰化，縮合，脱保护基，水解，酸化等反应制备西多福韦，该合成工艺操作简单，成本低廉，收率高，纯度高，污染小，非常适合工业化生产。

具体实施方式

一、实施例 1：

1、合成4,4’-二甲氧基三苯基甲基-(R)-缩水甘油（化合物III）：

将5. 04 g （15 mmol）DMT-Cl和0. 20 g （1. 52 mmol）4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶于100 mL CH2Cl2中，冷却至0℃，滴加10 mL TEA后，缓慢加入2. 00 g( 27mmol)手性羟甲基环氧乙烷（化合物II）。加毕，自然升至室温反应。4~6 h后，直到TLC检测DMT-Cl消失为止，停止反应。过滤，滤液用饱和NaHCO3溶液( 50mL×2 ) 、饱和NaCl溶液（50 mL×2）洗涤, 无水Na2SO4 干燥，过滤，浓缩。直接获得无色粘稠物，即5. 08 g 的4,4’-二甲氧基三苯基甲基-(R)-缩水甘油（化合物III），收率90%，HPLC纯度99% 。

2、合成(S)-N1-[ ( 2-羟基-3-(二甲氧基三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶（化合物IV）：

氮气保护下，将3.56 g(32 mmol)胞嘧啶加入150 mL无水的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，于室温下，分批加入1. 24 g(31 mmol，摩尔浓度60% ) NaH，0.5 h后，加入11. 92 g (31 mmol) 4,4’-二甲氧基三苯基甲基-(R)-缩水甘油（化合物III），加毕，升温至100~110℃反应。6-8 h后，过滤，滤液减压蒸馏DMF，剩余固相中加入500 mL乙酸乙酯和50 mL水，分离，有机层用饱和NaHCO3溶液(50 mL ×2) 、饱和NaCl溶液(50 mL ×2)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得13.90 g白色固体，即(S)-N1-[ ( 2-羟基-3-(二甲氧基三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶（化合物IV），收率92%，HPLC纯度98% 。

3、合成(S)-N1-{[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)-3-(二甲氧基三苯基甲氧基)]丙基}胞嘧啶（化合物V）：

75~80℃条件下，将48.76 g（0.100 mol） (S)-N1-[ ( 2-羟基-3-(二甲氧基三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶（化合物IV）加入到 150 mL 无水的DMF中，再投入8.5g（0.050 mol）叔丁醇镁，反应0.5-1 h后，加入对甲苯磺酰氧甲基亚膦酸二乙酯32.2 g（0.100 mol），反应7~8 h，加入对甲苯磺酸中和过量碱至中性，蒸出DMF，用乙酸乙酯（300 mL×3）洗涤，合并乙酸乙酯相，浓缩，得固体，即合成58.18 g (S)-N1-{[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)-3-(二甲氧基三苯基甲氧基)]丙基}胞嘧啶（化合物V），收率 89%，HPLC纯度大于95%。

4、合成(S)-N1-{[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)-3-羟基]丙基}胞嘧啶（化合物VI）：

将10 g(S)-N1-{[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)-3-(二甲氧基三苯基甲氧基)]丙基}胞嘧啶（化合物V）溶于质量浓度为80%的 70 mL醋酸溶液中，90℃反应。5 h后，冷却至室温，加入50 mL水和30 mL二氯甲烷，有机相用水(30 mL ×2)提取，合并水相，浓缩，得粗品9.5 g，可以直接进行下一步反应。

也可进行快速柱层析分离(CH2Cl2 ：MeOH = 10∶1)，得4.6 g淡黄色油状物，即(S)-N1-{[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)-3-羟基]丙基}胞嘧啶（化合物VI），收率 90%。

5、合成(S)-N1-{[2-(二膦酰甲氧基)-3-羟基]丙基}胞嘧啶（化合物I）：

将9.5g (S)-N1-{[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)-3-羟基]丙基}胞嘧啶（化合物VI）的粗品投入到含有5.76 g（0.045 mol）碘化氢的氢碘酸溶液中，回流4-5 h后。用乙酸乙酯（50 mL×2）洗涤，分液。水相加入氢氧化钠调节pH在3.4~3.6之间，过滤，用甲醇重结晶，得3.81 g白色结晶性固体，即(S)-N1-{[2-(二膦酰甲氧基)-3-羟基]丙基}胞嘧啶（化合物I），产率88%（含有二个结晶水），HPLC纯度大于99%。

二、实施例 2：

1、合成三苯基甲基-(R)-缩水甘油（化合物III）：

将4. 18 g（15 mmol）Tr-Cl和0. 20 g（1. 52 mmol）4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶于CH2Cl2（100 mL），冷却至0℃，滴加TEA（10 mL）后，缓慢加入2. 00 g（27mmol）手性羟甲基环氧乙烷（化合物II）。加毕，自然升至室温反应。4~6 h后，直到TLC检测DMT-Cl消失为止，停止反应。过滤，滤液用饱和NaHCO3溶液( 50mL×2 ) 、饱和NaCl溶液（50 mL×2）洗涤, 无水Na2SO4 干燥，过滤，浓缩。直接获得无色粘稠物，即4.22 g三苯基甲基-(R)-缩水甘油（化合物III），收率89%，HPLC纯度98% 。

2、合成(S)-N1-[ ( 2-羟基-3-(三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶（化合物IV）：

在氮气保护下，将3.56 g（32 mmol）胞嘧啶加入150 mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 中，于室温下，分批加入1. 24 g（31 mmol，60% )NaH，0.5 h后，加入9.81 g（31 mmol）三苯基甲基-(R)-缩水甘油（化合物III），加毕，升温至100~110℃反应。6-8 h后，过滤，滤液减压蒸馏DMF，剩余固相中加入500 mL乙酸乙酯和50 mL水，分离，有机层用饱和NaHCO3溶液(50 mL ×2) 、饱和NaCl溶液(50 mL ×2)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得12.06 g白色固体，即(S)-N1-[ ( 2-羟基-3-(三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶（化合物IV），收率91%，HPLC纯度为98% 。

3、合成(S)-N1-{[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)-3-(三苯基甲氧基)]丙基}胞嘧啶（化合物V）：

75~80℃条件下，将42.76 g（0.100 mol）(S)-N1-[ ( 2-羟基-3-(三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶（化合物IV）加入到 150 mL 无水的DMF中，再投入叔丁醇镁8.5g（0.050 mol），反应0.5-1 h后，加入对甲苯磺酰氧甲基亚膦酸二乙酯32.2 g（0.100 mol），反应7~8 h，加入对甲苯磺酸中和过量碱至中性，蒸出DMF，用乙酸乙酯（300 mL×3）洗涤，合并乙酸乙酯相，浓缩，得55.80 g固体，即(S)-N1-{[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)-3-(三苯基甲氧基)]丙基}胞嘧啶（化合物V），收率 94%，HPLC纯度大于95%。

4 、合成(S)-N1-{[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)-3-羟基]丙基}胞嘧啶（化合物VI）：

将10 g(S)-N1-{[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)-3-(三苯基甲氧基)]丙基}胞嘧啶（化合物V）溶于70 mL 、质量百分数为80% 的醋酸溶液中，90℃反应。5 h后，冷却至室温，加入50 mL水和30 mL二氯甲烷，有机相用水(30 mL ×2)提取，合并水相，浓缩，得9.7 g粗品，即(S)-N1-{[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)-3-羟基]丙基}胞嘧啶（化合物VI），可以直接进行下一步反应。

5、合成(S)-N1-{[2-(二膦酰甲氧基)-3-羟基]丙基}胞嘧啶（化合物I）：

将9.7g (S)-N1-{[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)-3-羟基]丙基}胞嘧啶（化合物VI）的粗品投入到含有11.34 g（0.14 mol）溴化氢的氢溴酸溶液中，回流4-5 h后。用乙酸乙酯（50 mL×2）洗涤，分液。水相加入氢氧化钠调节pH在3.4~3.6之间，过滤，用甲醇重结晶，得3.80 g白色结晶性固体，即(S)-N1-{[2-(二膦酰甲氧基)-3-羟基]丙基}胞嘧啶（化合物I），产率~86%（含有二个结晶水），HPLC纯度大于99%。

Claims (6)

1.抗病毒药物西多福韦的一种合成方法，其特征在于包括以下步骤：

1）在0~50℃环境温度和有机胺碱、催化剂和溶剂存在的条件下，将手性羟甲基环氧乙烷和卤代烃RX发生反应，得到

； 

所述手性羟甲基环氧乙烷、催化剂、卤代烃RX和有机胺碱的投料摩尔比为1~5︰0.01~0.1︰1︰1~5；所述卤代烃RX中R为苄基或C_1-4的烷基或三苯基甲基及其衍生物或对甲苯磺酰基，X为Cl，Br，I；所述有机胺碱为NEt₃或N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺；所述溶剂为CH₂Cl₂、CHCl₃、苯、甲苯或二甲苯中的任意至少一种；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；

 2）于50~140℃温度条件下，将胞嘧啶在反应溶剂中，经碱脱质子后，再与发生亲核取代反应，减压蒸馏出溶剂，经洗涤溶剂洗涤后，干燥得到

；

所述

、碱和胞嘧啶的投料摩尔比为1︰0.8~1.0︰1~1.3；所述的碱为t-BuOK或t-BuONa或t-BuOLi或K₂CO₃或Cs₂CO₃或NaH或LiH；所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环或二甲亚砜中的至少一种；所述洗涤溶剂为以甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的至少任意一种；

3）在20~120℃温度下，于溶剂中，将经叔丁醇镁脱质子后，再与对甲苯磺酰氧甲基亚膦酸二乙酯(DESMP)发生亲核取代反应，采用酸中和后，经减压蒸馏出溶剂，再经洗涤、过滤、浓缩得到

；

所述和叔丁醇镁的投料摩尔比为1︰0.5~2；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环或二甲亚砜中的至少任意一种；所述中和用的酸为甲酸或醋酸或丙酸或苯甲酸或对甲苯磺酸或对甲苯磺酸含水结晶物；所述洗涤用的溶剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的至少任意一种；

4）在70~120℃温度条件下，将在醋酸的作用下脱保护反应后，经减压蒸馏、洗涤、过滤浓缩得到

；

所述醋酸的体积百分比浓度为50~100%；所述洗涤用的溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的至少任意一种；

5）在20-120 ℃温度条件下，将

与质量百分比为10-80%的HX水溶液反应后，调节pH值至2-4，析出固体，再将固体经醇或水重结晶得到西多福韦；

所述HX为HCl或HBr或HI中的至少任意一种；所述醇为50℃以下为液体的醇。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1）中：

所述有机胺碱为NEt₃；

所述温度范围为0~30℃；

所述溶剂为CH₂Cl₂；

所述卤代烃RX中R为三苯基甲基及其衍生物；

所述手性羟甲基环氧乙烷、催化剂、卤代烃RX和有机碱胺的投料摩尔比为1.2~1.5︰0.02-0.04︰1︰3~5。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2）中：

所述的碱为NaH、LiH；

所述的温度范为80~120℃；

所述的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；

所述洗涤溶剂为乙酸乙酯；

所述、碱和胞嘧啶的投料摩尔比为1︰0.85~0.98 ︰1.1~1.2。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）中：

所述温度为50~90 ℃之间；

所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的至少任意一种；

所述的中和用的酸为对甲苯磺酸；

所述

和叔丁醇镁的投料摩尔比为1︰0.6~0.8。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4）中：

所述醋酸的体积百分比浓度为80~100%；

所述温度条件为75~95℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5）中：

所述HX为HBr或HI；所述HX的质量百分比为40-80%；

所述pH值为2.9-3.6；

所述醇为甲醇、乙醇中的至少任意一种。