CN114634530B - 一种连续流微反应器合成泰诺福韦的方法 - Google Patents

一种连续流微反应器合成泰诺福韦的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种连续流微反应器合成泰诺福韦的方法，它包括以下步骤：(1)化合物1与溶剂混合均匀，得到A溶液；(2)化合物2、碱与溶剂混合均匀，得到B溶液；(3)化合物4与溶剂混合均匀，得到C溶液；(4)有机碱与溶剂混合均匀，得到D溶液；(5)将A溶液和B溶液转移至第一微反应模块中进行化学反应，得到含化合物3的溶液；(6)将步骤(5)中得到的含化合物3的溶液、C溶液和D溶液转移至第二微反应模块中进行化学反应，得到含化合物5的溶液；(7)将得到的含化合物5的溶液，与无机碱混合进行水解反应，即得目标产物；具体合成路线如下。采用本发明的合成方法，能够连续、快速合成目标产物，收率高，达到85％以上。

Description

一种连续流微反应器合成泰诺福韦的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及利用连续流微反应器连续、快速、高效合成泰诺福韦的方法。
背景技术
泰诺福韦(PMPA)，又名R-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，是人工合成的一类核苷类抗病毒药物，其化学结构简单，便于修饰和合成，是发展最快的抗病毒药物，相继研发的一系列新的高效低毒核苷类似物抗病毒药物已用于或将要用于HIV感染和HBV感染的治疗。核苷类似物从药物结构类型可分为嘌呤类和嘧啶类两大类，按药物作用主要分为抗逆转录酶(RT)病毒药物、抗肝炎病毒药物、抗疱疹病毒药物及抗其他病毒药物等。
泰诺福韦是一种无环核苷类抗病Chemicalbook毒药物，具有抑制HBV多酶聚和HIV逆转录酶的作用，替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA中终止链，是第一个被美国食品与药品管理局(FDA)批准应用于HIV-1感染治疗的核苷酸类似物。泰诺福韦是艾滋病鸡尾酒疗法中的一种药物，研究表明它能有效提高猴子预防免疫缺陷病毒(类似人类艾滋病病毒)的能力。由于泰诺福韦的生物利用度不高，为了解决这一问题，科学家又相继开发出了富马酸复合盐和泰诺福韦酯等以PMPA为主药的前体药物，并且泰诺福韦酯比大多数用来治疗HIV感染的逆转录酶抑制剂产生的细胞毒性小，对患者具有良好的耐受性。
目前，比较常用的合成方法都是采用间歇反应进行，具体合成路线如下：
多数的中国专利采用上述类似的合成路线，只是或多或少替换了反应过程中采用的碱或者溶剂等。例如，中国专利CN101279987A中以(R)-碳酸丙烯酯与腺嘌呤为原料进行缩合，再与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯进行二次缩合，最后水解得到泰诺福韦，该专利的合成方法中存在的主要问题是第一步缩合反应的收率仅有50％左右，第二步的收率仅有40％左右，并且第三步水解中使用三甲基溴硅烷，也就是说，该专利的缺点是收率太低，成本高，对环境不友好。中国专利CN107573381A公开的合成方法中，仅仅只是将第二步中使用的叔丁醇镁替换为叔丁醇钠和氯化镁，其他路线和原料不变，因此，仍然存在收率低，环境不友好的问题。
在中国专利CN109053804A中公开的合成路线中，第二步反应中使用了固体碱催化剂进行缩合反应，第三步中利用强酸性阳离子交换树脂进行水解反应，收率高，但是仍存在工业放大的问题。中国专利CN111205326A公开的合成路线中，选择N-取代的腺嘌呤与(S)-碳酸丙烯酯进行反应，再与羟甲基磷酸二烷基酯发生Mitsunobu反应生成构型反转的中间体，然后，在强碱的作用下除掉所有的保护基得到泰诺福韦。该反应收率较高，反应相对绿色，但是仍存在工业放大问题的隐患。
综上所述，泰诺福韦原料药的生产方法主要存在以下的问题：(1)传统的间歇合成方法难度大、成本高，污染严重；(2)制备过程中使用有毒、危险物质，后处理复杂，环境污染大。因此，探索出一种效率高、成本低、污染小的泰诺福韦原料药绿色合成方法，具有十分重要的科研价值和现实意义。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种连续流微反应器合成泰诺福韦的方法。
本发明的技术方案如下：
一种连续流微反应器合成泰诺福韦的方法，它包括以下步骤：
(1)化合物1与溶剂混合均匀，得到A溶液；
(2)化合物2、碱与溶剂混合均匀，得到B溶液；
(3)化合物4与溶剂混合均匀，得到C溶液；
(4)有机碱与溶剂混合均匀，得到D溶液；
(5)将步骤(1)中A溶液和步骤(2)中B溶液分别泵入第一微反应混合器中，混合均匀后转移至第一微反应模块中进行化学反应，反应温度为40-120℃，反应时间为10min～100min，得到含化合物3的溶液；
(6)将步骤(5)中得到的含化合物3的溶液、步骤(3)中C溶液和步骤(4)中D溶液分别泵入第二微反应混合器中，混合均匀后再转移至第二微反应模块中进行化学反应，反应温度为20-60℃，反应时间为10min～100min，得到含化合物5的溶液；
(7)将步骤(6)中得到的含化合物5的溶液，与无机碱水溶液混合均匀进行水解反应，反应温度为-20～10℃，反应时间为1-3h；待反应结束后，过滤，将滤液的pH值调节至2-3，再次过滤，干燥，即得目标产物化合物6；具体合成路线如下：
其中，
R1代表C1-C4烷基或C1-C4酰基；R2代表C1-C4烷基；R3代表C1-C4烷基。
对于本发明而言，化合物1为取代的腺嘌呤，R1代表C1-C4烷基或C1-C4酰基，例如，R1代表甲基、乙基、甲酰基或乙酰基，在一种优选方案中，化合物1可以选择以下化合物：
对于化合物4而言，R2代表C1-C4烷基，例如，R2代表甲基、乙基或丙基；R3代表C1-C4烷基，例如，R3代表甲基、乙基或丙基。在一种优选方案中，化合物4可以选择以下化合物：
在一种优选方案中，在步骤(1)中，化合物1与溶剂混合均匀，得到A溶液。在A溶液中化合物1的浓度为0.4mol/L～1.2mol/L，可以但不局限于0.4mol/L、0.5mol/L、0.6mol/L、0.8mol/L、1.0mol/L或1.2mol/L。进一步优选地，化合物1的浓度为0.6mol/L。
本发明提及的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，例如，溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
在步骤(2)中，化合物2、碱与溶剂混合均匀，得到B溶液。在B溶液中，化合物2的浓度为0.4mol/L～1.2mol/L，可以但不局限于0.4mol/L、0.5mol/L、0.6mol/L、0.7mol/L、0.72mol/L、0.74mol/L、0.76mol/L、0.8mol/L、0.9mol/L、0.5mol/L、1.0mol/L或1.2mol/L。进一步优选地，化合物2的浓度为0.72～0.9mol/L。
进一步地，在B溶液中，碱为三乙胺、吡啶、DBU、双(三甲基硅烷基)氨基钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或几种；例如，碱为三乙胺或DBU。
在步骤(3)中，化合物4与溶剂混合均匀，得到C溶液。在C溶液中，化合物4的浓度为0.3mol/L～1.8mol/L，可以但不局限于0.3mol/L、0.5mol/L、0.6mol/L、0.7mol/L、0.72mol/L、0.74mol/L、0.76mol/L、0.8mol/L、0.9mol/L、1.0mol/L、1.5mol/L或1.8mol/L。进一步优选地，化合物4的浓度为0.72～0.9mol/L。
在步骤(4)中，有机碱与溶剂混合均匀，得到D溶液。在D溶液中，有机碱的浓度为0.4mol/L～1.2mol/L，可以但不局限于0.4mol/L、0.5mol/L、0.6mol/L、0.7mol/L、0.72mol/L、0.74mol/L、0.76mol/L、0.8mol/L、0.9mol/L、0.5mol/L、1.0mol/L或1.2mol/L。进一步优选地，有机碱的浓度为0.72～0.9mol/L。
进一步地，在D溶液中，有机碱为叔丁醇镁、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂中的一种或几种，例如，有机碱为叔丁醇镁或叔丁醇钠。
对于本发明而言，在步骤(5)中，将A溶液和B溶液分别泵入第一微反应混合器中，混合均匀后转移至第一微反应模块中进行化学反应，得到含化合物3的溶液。其中，泵入A溶液的流速为0.1mL/min～10mL/min，可以但不局限于0.1mL/min、0.5mL/min、1mL/min、5mL/min、6mL/min、8mL/min或10mL/min；泵入B溶液的流速为0.1mL/min～10mL/min，可以但不局限于0.1mL/min、0.5mL/min、1mL/min、5mL/min、8mL/min或10mL/min。
进一步地，在第一微反应模块中进行化学反应时，反应温度为40-120℃，可以但不局限于40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃，进一步优选为60-100℃。反应时间为10min～100min，可以根据需要进行调整，例如，10min、15min、20min、25min、30min、40min、60min、70min、80min、90min或100min，进一步优选为10min～20min。
在一种优选方案中，化合物1与化合物2的摩尔比为1:1.0～3.0，可以但不局限于1:1.0、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.5或1:3.0，进一步优选地，化合物1与化合物2的摩尔比为1:1.2～1.5。
化合物1与碱的摩尔比为1:1.0～3.0，可以但不局限于1:1.0、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.5或1:3.0，进一步优选地，化合物1与碱的摩尔比为1:1.2～1.5。
对于本发明而言，在步骤(6)中，将步骤(5)中得到的含化合物3的溶液、C溶液和D溶液分别泵入第二微反应混合器中，混合均匀后再转移至第二微反应模块中进行化学反应，得到含化合物5的溶液。其中，泵入C溶液的流速为0.05mL/min～5mL/min，可以但不局限于0.05mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.5mL/min、1mL/min、3mL/min或5mL/min；泵入D溶液的流速为0.05mL/min～5mL/min，可以但不局限于0.05mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.5mL/min、1mL/min、3mL/min或5mL/min。
进一步地，在第二微反应模块中进行化学反应时，反应温度为20-60℃，可以但不局限于20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃或60℃，进一步优选为20-30℃，特别优选为25℃。反应时间为10min～100min，可以根据需要进行调整，例如，10min、15min、20min、25min、30min、40min、60min、70min、80min、90min或100min，进一步优选为10min～20min。
在一种优选方案中，化合物3与化合物4的摩尔比为1:1.0～3.0，可以但不局限于1:1.0、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.5或1:3.0，进一步优选地，化合物3与化合物4的摩尔比为1:1.2～1.5。
化合物3与有机碱的摩尔比为1:1.0～3.0，可以但不局限于1:1.0、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.5或1:3.0，进一步优选地，化合物3与有机碱的摩尔比为1:1.2～1.5。
对于本发明而言，在步骤(7)中，水解反应时，反应温度为-20～10℃，可以但不局限于-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃或10℃，进一步优选为-5～5℃，特别优选为0℃。反应时间为1-3h，可以但不局限于1h、1.5h、2.0h、2.5h或3h。
进一步地，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或几种，例如，氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明采用的连续流微反应器，包括物料通道A、物料通道B、物料通道C和物料通道D，物料通道A与物料通道B分别与第一微反应混合器的进料口连接，第一微反应混合器的出料口与第一微反应模块的进液口连接，第一微反应模块的出液口、物料通道C和物料通道D分别与第二微反应混合器的进料口连接，第二微反应混合器的出料口与第二微反应模块的进液口连接，第二微反应模块的出液口与水解反应釜的进液口相连接；在物料通道A与第一微反应混合器之间的通道上设有第一平流泵，在物料通道B与第一微反应混合器之间的通道上设有第二平流泵，在物料通道C与第二微反应混合器之间的通道上设有第三平流泵，在物料通道D与第二微反应混合器之间的通道上设有第四平流泵。
进一步地，第一微反应模块或第二微反应模块的内径为0.1～10mm，例如，0.1mm、0.3mm、1mm、2mm、3mm、5mm、6mm或10mm；长度为5～20m，例如，5m、5.5m、8m、9m、10m、12.5m、13m、15m或20m。微反应模块具有比表面积大，反应液体接触面积大，传热、传质速度快等优点。采用微反应模块进行化学反应，持液量小，过程安全可靠且可实现连续操作。工业上大批量生产时，可根据生产需要，通过简单的数增放大达到生产所需，且无放大效应。
采用本发明的技术方案，优势如下:
(1)本发明提供的连续流微反应器，具有持液量小、传质、传热能力强等优点。
(2)采用本发明的连续流微反应器合成泰诺福韦，可以有效避免间歇反应过程中存在的安全性问题，并且显著减少三废的生成，能够连续、快速、高效合成目标产物，反应条件温和，反应时间短，安全可控，收率高，达到85％以上，成本低，可根据需要实现多种数量级别的生产且无放大效应。
附图说明
图1是本发明的连续流微反应器中合成泰诺福韦的示意图；
其中，A、B、C和D为物料通道，P1为第一平流泵，P2为第二平流泵，P3为第三平流泵，P4为第四平流泵，M1为第一反应混合器，L1为第一反应模块，M2为第二反应混合器，L2为第二反应模块、R为水解反应釜，O为出液口。
具体实施方式
通过以下实施例并结合附图对本发明的合成方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
本发明提供连续流微反应器，如图1所示，它包括物料通道A、物料通道B、物料通道C和物料通道D，物料通道A与物料通道B分别与第一微反应混合器M1的进料口连接，第一微反应混合器M1的出料口与第一微反应模块L1的进液口连接，第一微反应模块L1的出液口与物料通道C分别与第二微反应混合器M2的进料口连接，第二微反应混合器M2的出料口与第二微反应模块L2的进液口连接，第二微反应模块L2的出液口与水解反应釜R的进液口相连接，水解反应釜R下部设有出液口O。
在物料通道A与第一微反应混合器M1之间的通道上设有第一平流泵P1，在物料通道B与第一微反应混合器M1之间的通道上设有第二平流泵P2，在物料通道C与第二微反应混合器M2之间的通道上设有第三平流泵P3,在物料通道D与第二微反应混合器M2之间的通道上设有第四平流泵P4。
本发明提供连续流微反应器的使用过程如下：A溶液和B溶液分别由第一平流泵P1、第二平流泵P2泵入第一微反应混合器M1中，混合均匀后转移至第一反应模块L1中进行化学反应，第一微反应混合器M1和第一反应模块L1均置于预先设置好的温度下，反应温度为40-120℃，反应时间为10～100min，得到含化合物3的溶液；C溶液和D溶液由第三平流泵P3、第四平流泵P4泵入第二反应混合器M2中，含化合物3的溶液也泵入第二反应混合器M2中，混合均匀后转移至再第二反应模块L2进行化学反应，第二微反应混合器M2和第二反应模块L2均置于预先设置的温度下，反应温度为20～60℃，反应时间为10～100min，得到含化合物5的溶液；将得到的含化合物5的溶液，转移至水解反应釜R中，与无机碱水溶液混合均匀进行水解反应，反应温度为-20～10℃，反应时间为1-3h；待反应结束后，搅拌均匀，将水解后得到的反应液经出液口O流出，过滤，将滤液的pH值调节至2-3，再次过滤，干燥，即得目标产物化合物6。
实施例1：
(1)6-N-乙酰腺嘌呤(化合物1)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到A溶液，在A溶液中化合物1的浓度为0.6mol/L。
(2)R-碳酸丙烯酯(化合物2)、三乙胺(碱)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到B溶液，在B溶液中化合物2的浓度为0.72mol/L，三乙胺的浓度为0.72mol/L。
(3)对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯(化合物4)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到C溶液，在C溶液中化合物4的浓度为0.72mol/L。
(4)叔丁醇镁(有机碱)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到D溶液，在D溶液中化合物1的浓度为0.72mol/L。
(5)第一微反应混合器M1和第一反应模块L1均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的A溶液和步骤(2)中得到的B溶液分别由第一平流泵P1、第二平流泵P2泵入第一微反应混合器M1中，第一平流泵P1将上述A溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为0.1mL/min，第二平流泵P2将上述B溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为0.1mL/min，混合均匀后转移至第一反应模块L1(保留体积＝2ml)中进行化学反应，反应温度为60℃，反应时间为10min，得到含化合物3的溶液。
(6)第二微反应混合器M2和第二反应模块L2也均置于预先设置好的温度下，待步骤(5)中反应完成后，将含化合物3的溶液泵入第二反应混合器M2中，同时，将步骤(3)中得到的C溶液和步骤(4)中得到的D溶液分别由第三平流泵P3和第四平流泵P4也泵入第二反应混合器M2中，第三平流泵P3将上述C溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为0.1mL/min，第四平流泵P4将上述D溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为0.1mL/min，混合均匀后转移至再第二反应模块L2(保留体积＝4ml)中进行化学反应，反应温度为25℃，反应时间为10min，得到含化合物5的溶液。
(7)将步骤(6)中得到的含化合物5的溶液2000ml，泵入水解反应釜R中，再加入12g氢氧化钠水溶液进行水解反应，反应温度为0℃，反应时间为2h；过滤，将滤液的pH值调节至2-3，在0℃下静置过夜，再次过滤，干燥，即得目标产物泰诺福韦(化合物6)，收率87％，纯度98.6％。
实施例2：
(1)6-N-乙酰腺嘌呤(化合物1)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到A溶液，在A溶液中化合物1的浓度为0.6mol/L。
(2)R-碳酸丙烯酯(化合物2)、三乙胺(碱)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到B溶液，在B溶液中化合物2的浓度为0.72mol/L，三乙胺的浓度为0.72mol/L。
(3)对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯(化合物4)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到C溶液，在C溶液中化合物4的浓度为0.72mol/L。
(4)叔丁醇钠(有机碱)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到D溶液，在D溶液中化合物1的浓度为0.72mol/L。
(5)第一微反应混合器M1和第一反应模块L1均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的A溶液和步骤(2)中得到的B溶液分别由第一平流泵P1、第二平流泵P2泵入第一微反应混合器M1中，第一平流泵P1将上述A溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为0.2mL/min，第二平流泵P2将上述B溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为0.2mL/min，混合均匀后转移至第一反应模块L1(保留体积＝4ml)中进行化学反应，反应温度为60℃，反应时间为10min，得到含化合物3的溶液。
(6)第二微反应混合器M2和第二反应模块L2也均置于预先设置好的温度下，待步骤(5)中反应完成后，将含化合物3的溶液泵入第二反应混合器M2中，同时，将步骤(3)中得到的C溶液和步骤(4)中得到的D溶液分别由第三平流泵P3和第四平流泵P4也泵入第二反应混合器M2中，第三平流泵P3将上述C溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为0.2mL/min，第四平流泵P4将上述D溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为0.2mL/min，混合均匀后转移至再第二反应模块L2(保留体积＝8ml)中进行化学反应，反应温度为25℃，反应时间为10min，得到含化合物5的溶液。
(7)将步骤(6)中得到的含化合物5的溶液2000ml，泵入水解反应釜R中，再加入24g氢氧化钠水溶液进行水解反应，反应温度为0℃，反应时间为2h；过滤，将滤液的pH值调节至2-3，在0℃下静置过夜，再次过滤，干燥，即得目标产物泰诺福韦(化合物6)，收率86％，纯度98.9％。
实施例3：
(1)6-N-乙酰腺嘌呤(化合物1)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到A溶液，在A溶液中化合物1的浓度为0.6mol/L。
(2)R-碳酸丙烯酯(化合物2)、三乙胺(碱)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到B溶液，在B溶液中化合物2的浓度为0.9mol/L，三乙胺的浓度为0.9mol/L。
(3)对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯(化合物4)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到C溶液，在C溶液中化合物4的浓度为0.9mol/L。
(4)叔丁醇镁(有机碱)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到D溶液，在D溶液中化合物1的浓度为0.9mol/L。
(5)第一微反应混合器M1和第一反应模块L1均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的A溶液和步骤(2)中得到的B溶液分别由第一平流泵P1、第二平流泵P2泵入第一微反应混合器M1中，第一平流泵P1将上述A溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，第二平流泵P2将上述B溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，混合均匀后转移至第一反应模块L1(保留体积＝40ml)中进行化学反应，反应温度为60℃，反应时间为20min，得到含化合物3的溶液。
(6)第二微反应混合器M2和第二反应模块L2也均置于预先设置好的温度下，待步骤(5)中反应完成后，将含化合物3的溶液泵入第二反应混合器M2中，同时，将步骤(3)中得到的C溶液和步骤(4)中得到的D溶液分别由第三平流泵P3和第四平流泵P4也泵入第二反应混合器M2中，第三平流泵P3将上述C溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，第四平流泵P4将上述D溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，混合均匀后转移至再第二反应模块L2(保留体积＝80ml)中进行化学反应，反应温度为25℃，反应时间为20min，得到含化合物5的溶液。
(7)将步骤(6)中得到的含化合物5的溶液2000ml，泵入水解反应釜R中，再加入12g氢氧化钠水溶液进行水解反应，反应温度为0℃，反应时间为2h；过滤，将滤液的pH值调节至2-3，在0℃下静置过夜，再次过滤，干燥，即得目标产物泰诺福韦(化合物6)，收率90％，纯度99.1％。
实施例4：
(1)6-N-乙酰腺嘌呤(化合物1)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到A溶液，在A溶液中化合物1的浓度为0.6mol/L。
(2)R-碳酸丙烯酯(化合物2)、三乙胺(碱)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到B溶液，在B溶液中化合物2的浓度为0.72mol/L，三乙胺的浓度为0.72mol/L。
(3)对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯(化合物4)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到C溶液，在C溶液中化合物4的浓度为0.72mol/L。
(4)叔丁醇钠(有机碱)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到D溶液，在D溶液中化合物1的浓度为0.72mol/L。
(5)第一微反应混合器M1和第一反应模块L1均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的A溶液和步骤(2)中得到的B溶液分别由第一平流泵P1、第二平流泵P2泵入第一微反应混合器M1中，第一平流泵P1将上述A溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为5mL/min，第二平流泵P2将上述B溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为5mL/min，混合均匀后转移至第一反应模块L1(保留体积＝400ml)中进行化学反应，反应温度为60℃，反应时间为40min，得到含化合物3的溶液。
(6)第二微反应混合器M2和第二反应模块L2也均置于预先设置好的温度下，待步骤(5)中反应完成后，将含化合物3的溶液泵入第二反应混合器M2中，同时，将步骤(3)中得到的C溶液和步骤(4)中得到的D溶液分别由第三平流泵P3和第四平流泵P4也泵入第二反应混合器M2中，第三平流泵P3将上述C溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为5mL/min，第四平流泵P4将上述D溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为5mL/min，混合均匀后转移至再第二反应模块L2(保留体积＝400ml)中进行化学反应，反应温度为25℃，反应时间为20min，得到含化合物5的溶液。
(7)将步骤(6)中得到的含化合物5的溶液2000ml，泵入水解反应釜R中，再加入16.8g氢氧化钾水溶液进行水解反应，反应温度为0℃，反应时间为2h；过滤，将滤液的pH值调节至2-3，在0℃下静置过夜，再次过滤，干燥，即得目标产物泰诺福韦(化合物6)，收率88％，纯度99.2％。
实施例5：
(1)6-N-甲酰腺嘌呤(化合物1)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到A溶液，在A溶液中化合物1的浓度为0.6mol/L。
(2)R-碳酸丙烯酯(化合物2)、三乙胺(碱)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到B溶液，在B溶液中化合物2的浓度为0.72mol/L，三乙胺的浓度为0.72mol/L。
(3)对甲苯磺酰氧甲基磷酸二甲酯(化合物4)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到C溶液，在C溶液中化合物4的浓度为0.72mol/L。
(4)叔丁醇钠(有机碱)与N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，得到D溶液，在D溶液中化合物1的浓度为0.72mol/L。
(5)第一微反应混合器M1和第一反应模块L1均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的A溶液和步骤(2)中得到的B溶液分别由第一平流泵P1、第二平流泵P2泵入第一微反应混合器M1中，第一平流泵P1将上述A溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为5mL/min，第二平流泵P2将上述B溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为5mL/min，混合均匀后转移至第一反应模块L1(保留体积＝400ml)中进行化学反应，反应温度为60℃，反应时间为40min，得到含化合物3的溶液。
(6)第二微反应混合器M2和第二反应模块L2也均置于预先设置好的温度下，待步骤(5)中反应完成后，将含化合物3的溶液泵入第二反应混合器M2中，同时，将步骤(3)中得到的C溶液和步骤(4)中得到的D溶液分别由第三平流泵P3和第四平流泵P4也泵入第二反应混合器M2中，第三平流泵P3将上述C溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为5mL/min，第四平流泵P4将上述D溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为5mL/min，混合均匀后转移至再第二反应模块L2(保留体积＝400ml)中进行化学反应，反应温度为25℃，反应时间为20min，得到含化合物5的溶液。
(7)将步骤(6)中得到的含化合物5的溶液2000ml，泵入水解反应釜R中，再加入16.8g氢氧化钾水溶液进行水解反应，反应温度为0℃，反应时间为2h；过滤，将滤液的pH值调节至2-3，在0℃下静置过夜，再次过滤，干燥，即得目标产物泰诺福韦(化合物6)，收率93％，纯度99.2％。
实施例6：
(1)6-N-乙酰腺嘌呤(化合物1)与N,N-二甲基乙酰胺混合均匀，得到A溶液，在A溶液中化合物1的浓度为0.6mol/L。
(2)R-碳酸丙烯酯(化合物2)、三乙胺(碱)与N,N-二甲基乙酰胺混合均匀，得到B溶液，在B溶液中化合物2的浓度为0.9mol/L，三乙胺的浓度为0.9mol/L。
(3)对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯(化合物4)与N,N-二甲基乙酰胺混合均匀，得到C溶液，在C溶液中化合物4的浓度为0.9mol/L。
(4)叔丁醇镁(有机碱)与N,N-二甲基乙酰胺混合均匀，得到D溶液，在D溶液中化合物1的浓度为0.9mol/L。
(5)第一微反应混合器M1和第一反应模块L1均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的A溶液和步骤(2)中得到的B溶液分别由第一平流泵P1、第二平流泵P2泵入第一微反应混合器M1中，第一平流泵P1将上述A溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，第二平流泵P2将上述B溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，混合均匀后转移至第一反应模块L1(保留体积＝40ml)中进行化学反应，反应温度为60℃，反应时间为20min，得到含化合物3的溶液。
(6)第二微反应混合器M2和第二反应模块L2也均置于预先设置好的温度下，待步骤(5)中反应完成后，将含化合物3的溶液泵入第二反应混合器M2中，同时，将步骤(3)中得到的C溶液和步骤(4)中得到的D溶液分别由第三平流泵P3和第四平流泵P4也泵入第二反应混合器M2中，第三平流泵P3将上述C溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，第四平流泵P4将上述D溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，混合均匀后转移至再第二反应模块L2(保留体积＝80ml)中进行化学反应，反应温度为25℃，反应时间为20min，得到含化合物5的溶液。
(7)将步骤(6)中得到的含化合物5的溶液2000ml，泵入水解反应釜R中，再加入12g氢氧化钠水溶液进行水解反应，反应温度为0℃，反应时间为2h；过滤，将滤液的pH值调节至2-3，在0℃下静置过夜，再次过滤，干燥，即得目标产物泰诺福韦(化合物6)，收率88％，纯度98.3％。
实施例7：
(1)6-N-甲酰腺嘌呤(化合物1)与N,N-二甲基乙酰胺混合均匀，得到A溶液，在A溶液中化合物1的浓度为0.6mol/L。
(2)R-碳酸丙烯酯(化合物2)、DBU(碱)与N,N-二甲基乙酰胺混合均匀，得到B溶液，在B溶液中化合物2的浓度为0.9mol/L，DBU的浓度为0.9mol/L。
(3)对甲苯磺酰氧甲基磷酸二丙酯(化合物4)与N,N-二甲基乙酰胺混合均匀，得到C溶液，在C溶液中化合物4的浓度为0.9mol/L。
(4)叔丁醇镁(有机碱)与N,N-二甲基乙酰胺混合均匀，得到D溶液，在D溶液中化合物1的浓度为0.9mol/L。
(5)第一微反应混合器M1和第一反应模块L1均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的A溶液和步骤(2)中得到的B溶液分别由第一平流泵P1、第二平流泵P2泵入第一微反应混合器M1中，第一平流泵P1将上述A溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，第二平流泵P2将上述B溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，混合均匀后转移至第一反应模块L1(保留体积＝40ml)中进行化学反应，反应温度为60℃，反应时间为20min，得到含化合物3的溶液。
(6)第二微反应混合器M2和第二反应模块L2也均置于预先设置好的温度下，待步骤(5)中反应完成后，将含化合物3的溶液泵入第二反应混合器M2中，同时，将步骤(3)中得到的C溶液和步骤(4)中得到的D溶液分别由第三平流泵P3和第四平流泵P4也泵入第二反应混合器M2中，第三平流泵P3将上述C溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，第四平流泵P4将上述D溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，混合均匀后转移至再第二反应模块L2(保留体积＝80ml)中进行化学反应，反应温度为25℃，反应时间为20min，得到含化合物5的溶液。
(7)将步骤(6)中得到的含化合物5的溶液2000ml，泵入水解反应釜R中，再加入12g氢氧化钠水溶液进行水解反应，反应温度为0℃，反应时间为2h；过滤，将滤液的pH值调节至2-3，在0℃下静置过夜，再次过滤，干燥，即得目标产物泰诺福韦(化合物6)，收率87％，纯度98.7％。
实施例8：
(1)6-N-甲酰腺嘌呤(化合物1)与N,N-二甲基乙酰胺混合均匀，得到A溶液，在A溶液中化合物1的浓度为0.6mol/L。
(2)R-碳酸丙烯酯(化合物2)、DBU(碱)与N,N-二甲基乙酰胺混合均匀，得到B溶液，在B溶液中化合物2的浓度为0.9mol/L，DBU的浓度为0.9mol/L。
(3)对甲苯磺酰氧甲基磷酸二丙酯(化合物4)与N,N-二甲基乙酰胺混合均匀，得到C溶液，在C溶液中化合物4的浓度为0.9mol/L。
(4)叔丁醇镁(有机碱)与N,N-二甲基乙酰胺混合均匀，得到D溶液，在D溶液中化合物1的浓度为0.9mol/L。
(5)第一微反应混合器M1和第一反应模块L1均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的A溶液和步骤(2)中得到的B溶液分别由第一平流泵P1、第二平流泵P2泵入第一微反应混合器M1中，第一平流泵P1将上述A溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，第二平流泵P2将上述B溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，混合均匀后转移至第一反应模块L1(保留体积＝40ml)中进行化学反应，反应温度为100℃，反应时间为20min，得到含化合物3的溶液。
(6)第二微反应混合器M2和第二反应模块L2也均置于预先设置好的温度下，待步骤(5)中反应完成后，将含化合物3的溶液泵入第二反应混合器M2中，同时，将步骤(3)中得到的C溶液和步骤(4)中得到的D溶液分别由第三平流泵P3和第四平流泵P4也泵入第二反应混合器M2中，第三平流泵P3将上述C溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，第四平流泵P4将上述D溶液泵入第一微反应混合器M1中，其流速为1mL/min，混合均匀后转移至再第二反应模块L2(保留体积＝80ml)中进行化学反应，反应温度为25℃，反应时间为20min，得到含化合物5的溶液。
(7)将步骤(6)中得到的含化合物5的溶液2000ml，泵入水解反应釜R中，再加入12g氢氧化钠水溶液进行水解反应，反应温度为0℃，反应时间为2h；过滤，将滤液的pH值调节至2-3，在0℃下静置过夜，再次过滤，干燥，即得目标产物泰诺福韦(化合物6)，收率92％，纯度98.4％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.一种连续流微反应器合成泰诺福韦的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)化合物1与溶剂混合均匀，得到A溶液；其中，所述A溶液中化合物1的浓度为0.4mol/L～1.2mol/L；
(2)化合物2、碱与溶剂混合均匀，得到B溶液；其中，所述B溶液中化合物2的浓度为0.4mol/L～1.2mol/L；所述碱为三乙胺或DBU；
(3)化合物4与溶剂混合均匀，得到C溶液；其中，所述C溶液中化合物4的浓度为0.72～0.9mol/L；
(4)有机碱与溶剂混合均匀，得到D溶液；其中，在步骤(4)中，所述D溶液中有机碱的浓度为0.72～0.9mol/L；所述有机碱为叔丁醇镁或叔丁醇钠；
(5)将所述A溶液和B溶液分别泵入第一微反应混合器(M1)中，混合均匀后转移至第一微反应模块(L1)中进行化学反应，反应温度为60-100℃，反应时间为10min～100min，得到含化合物3的溶液；其中，化合物1与化合物2的摩尔比为1:1.2～1.5；化合物1与碱的摩尔比为1:1.2～1.5；反应时间为10min～30min；
(6)将步骤(5)中得到的含化合物3的溶液、所述C溶液和所述D溶液分别泵入第二微反应混合器(M2)中，混合均匀后再转移至第二微反应模块(L2)中进行化学反应，反应温度为20-30℃，反应时间为10min～100min，得到含化合物5的溶液；其中，化合物3与化合物4的摩尔比为1:1.2～1.5；化合物3与有机碱的摩尔比为1:1.2～1.5；反应时间为10min～30min；
(7)将步骤(6)中得到的含化合物5的溶液，与无机碱水溶液混合均匀进行水解反应，反应温度为-5～5℃，反应时间为1-3h；待反应结束后，过滤，将滤液的pH值调节至2-3，再次过滤，干燥，即得目标产物化合物6；其中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或几种；具体合成路线如下：
其中，
R1代表甲酰基或乙酰基；R2代表甲基、乙基或丙基；R3代表甲基、乙基或丙基。
2.根据权利要求1所述的连续流微反应器合成泰诺福韦的方法，其特征在于，在步骤(5)中，反应温度为100℃；反应时间为10min～20min。
3.根据权利要求1所述的连续流微反应器合成泰诺福韦的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述A溶液中化合物1的浓度为0.6mol/L；在步骤(2)中，所述B溶液中化合物2的浓度为0.72～0.9mol/L。
4.根据权利要求1所述的连续流微反应器合成泰诺福韦的方法，其特征在于，在步骤(6)中，反应温度为25℃；反应时间为10min～20min。
5.根据权利要求1所述的连续流微反应器合成泰诺福韦的方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的连续流微反应器合成泰诺福韦的方法，其特征在于，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
7.根据权利要求1所述的连续流微反应器合成泰诺福韦的方法，其特征在于，在步骤(7)中，水解反应时，温度为0℃；所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的连续流微反应器合成泰诺福韦的方法，其特征在于，在步骤(5)中，泵入所述A溶液的流速为0.1mL/min～10mL/min；泵入所述B溶液的流速为0.1mL/min～10mL/min；所述第一微反应模块(L1)的内径为0.1～10mm，长度为5～20m；在步骤(6)中，泵入所述C溶液的流速为0.05mL/min～5mL/min；泵入所述D溶液的流速为0.05mL/min～5mL/min；所述第二微反应模块(L2)的内径为0.1～10mm，长度为5～20m。
9.根据权利要求1所述的连续流微反应器合成泰诺福韦的方法，其特征在于，所述连续流微反应器包括物料通道(A)、物料通道(B)、物料通道(C)和物料通道(D)，所述物料通道(A)与所述物料通道(B)分别与所述第一微反应混合器(M1)的进料口连接，所述第一微反应混合器(M1)的出料口与所述第一微反应模块(L1)的进液口连接，所述第一微反应模块(L1)的出液口、所述物料通道(C)和所述物料通道(D)分别与第二微反应混合器(M2)的进料口连接，所述第二微反应混合器(M2)的出料口与所述第二微反应模块(L2)的进液口连接，所述第二微反应模块(L2)的出液口与水解反应釜(R)的进液口相连接；在所述物料通道(A)与所述第一微反应混合器(M1)之间的通道上设有第一平流泵(P1)，在所述物料通道(B)与所述第一微反应混合器(M1)之间的通道上设有第二平流泵(P2)，在所述物料通道(C)与所述第二微反应混合器(M2)之间的通道上设有第三平流泵(P3)，在所述物料通道(D)与所述第二微反应混合器(M2)之间的通道上设有第三平流泵(P4)。
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