CN115504978B - 以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以6‑肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法,属于药物化学技术领域。在有机溶剂中,以6‑肼基嘌呤衍生物为原料,在光催化剂存在下,在可见光照射下室温反应,得到腺嘌呤衍生物。本发明从肼基转变为氨基的方法,不需要加热,不需要重金属催化剂,仅采用可见光照射,成本低,操作简单,安全系数高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法。
背景技术
腺嘌呤衍生物在化学治疗、生物化学和化学合成方面有着广泛的应用。如腺嘌呤是DNA和RNA组成成分之一。腺苷对心血管系统和肌体的许多其它系统及组织均有生理作用。含有腺嘌呤的核苷类药物,如阿德福韦酯、阿糖腺苷、氯法拉滨、氟达拉滨等均是临床上广泛应用的抗肿瘤、抗病毒药物,具有广阔的市场空间。此外腺嘌呤衍生物通过氨基转化反应,可方便地得到6-卤代嘌呤衍生、次黄嘌呤衍生物等物质,从而得到生理活性更高、疗效更好的药物,是核苷类抗病毒、抗肿瘤药物开发的重要途径。
目前,腺嘌呤衍生物合成主要是通过6-位带有离去基团嘌呤衍生物的氨解反应,离去基团常用有氯、溴、碘、对甲苯磺酰基、吡啶基等,但无一例外均需要氨气、或氨水作为氨源。同时,反应的完成需要加压、高温等苛刻条件,这不仅给操作带来难度,而且还带来能源消耗大、反应缺少选择性,副产物复杂等缺点。另外,碱性的反应体系,腐蚀设备,后处理需要使用酸进行中和,产生副产物氨盐。
发明内容
为了解决现有技术的不足,本发明提供了一种以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法。将6-肼基嘌呤衍生物(Ⅰ)与有机溶剂混合,在光催化剂存在下和可见光照射下反应,得到腺嘌呤衍生物(Ⅱ)。通过采用该方法得到腺嘌呤衍生物,成本低,操作简便,反应条件温和,底物适应性好,表明了该合成方法的优越性和可靠性。
本发明的技术方案是:以6-肼基嘌呤衍生物为原料的腺嘌呤衍生物的合成方法,包括以下步骤:6-肼基嘌呤衍生物(Ⅰ)与有机溶剂混合,在光催化剂存在下和可见光照射下反应,得到腺嘌呤衍生物(Ⅱ)。
采用反应方程式表示如下:
其中:
R1选自氢、烷基、烯丙基、苄基、2-氯苄基、 P选自氢、乙酰基或苯甲酰基;R2选自氢、氯、氟、甲氧基或氨基。
进一步地,在上述技术方案中,所述光催化剂为曙红Y、罗丹明6G、9-均三甲苯基-10-苯基吖啶-10-四氟硼酸盐、三(2,2'-联嘧啶)钌(II)(盐酸)盐、三(2-苯基吡啶)合铱(III)、二[2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡啶][2,2'-联(4-叔丁基吡啶)]铱(III)(六氟磷酸)盐等。
进一步地,在上述技术方案中,所述6-肼基嘌呤衍生物I与光催化剂摩尔比为1:0.05~0.2。
进一步地,在上述技术方案中,所述有机溶剂为乙腈、氯仿、二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种。
进一步地,在上述技术方案中,所述反应温度为0-30℃,反应时间为1~24h。其中,反应温度优选为室温,即不需要专门加热或冷却。
进一步地,在上述技术方案中,所述可见光为LED灯产生的光,LED灯功率2~50W,反应时LED灯距离反应容器2~10cm。
通过采用该方法得到腺嘌呤衍生物,成本低,操作简便,反应条件温和,底物适应性好,表明了该合成方法的优越性和可靠性。
具体实施方式下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1:
在透明玻璃反应瓶内,加入(0.24g,1mmol)和曙红Y(0.0324g,0.05mmol)加入到乙腈(2mL)中,打开5W可见白光,室温下照射搅拌反应10h,TLC显示原料反应完全,将反应液减压浓缩,柱层析分离得到/>0.171g,收率76%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.10(s,1H),7.35-7.30(m,5H),6.25(brs,2H),5.45(s,2H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ152.0,151.5,151.3,135.2,131.9,129.0,128.2,127.3,68.2,47.1.
实施例2:
以为原料,改变其他反应条件,反应结果如下表:
实施例3:
在透明玻璃反应瓶内,加入(0.282g,1mmol)和曙红Y(0.129g,0.2mmol)加入到乙腈(5mL)中,打开20W可见白光,室温下照射搅拌反应10h,TLC显示原料反应完全,将反应液减压浓缩,柱层析分离得到/>0.194g,收率73%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.13(s,1H),7.32(brs,2H,NH2),5.91(d,J=6.4Hz,1H),5.42(t,J=6.4Hz,2H),5.20(d,J=4.8Hz,1H),4.59-4.52(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.56-3.51(m,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.1,149.1,140.6,118.0,83.8,83.0,75.1,74.8,68.0,60.7.
实施例4:
在透明玻璃反应瓶内,加入(0.275g,1mmol)和曙红Y(0.0648g,0.1mmol)加入到乙酸乙酯(2mL)中,打开20W可见白光,室温下照射搅拌反应12h,TLC显示原料反应完全,将反应液减压浓缩,柱层析分离得到/>0.194g,收率75%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.34-7.28(m,5H),7.23(brs,2H),5.47(s,2H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.2,151.7,151.0,135.7,132.4,129.5,128.8,127.4,68.3,47.6.
实施例5:
在透明玻璃反应瓶内,加入(0.192g,1mmol)和曙红Y(0.0648g,0.1mmol)加入到四氢呋喃(2mL)中,打开20W可见白光,室温下照射搅拌反应12h,TLC显示原料反应完全,将反应液减压浓缩,柱层析分离得到/>0.145g,收率82%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.12(s,1H),6.95(brs,2H),3.36(t,J=7.6Hz,2H),1.97(q,J=7.6Hz,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.3,151.4,151.1,135.4,127.4,58.3,27.6,11.5.
实施例6:
在透明玻璃反应瓶内,加入(0.190g,1mmol)和曙红Y(0.0648g,0.1mmol)加入到四氢呋喃(2mL)中,打开10W可见白光,室温下照射搅拌反应10h,TLC显示原料反应完全,将反应液减压浓缩,柱层析分离得到/>0.147g,收率84%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.14(s,1H),6.91(brs,2H),6.00-6.07(m,1H),5.24(d,J=9.6Hz,2H),5.20(d,J=17.2Hz,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.4,151.6,149.1,142.4,133.5,119.5,117.8,45.9;
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (5)
1.以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法,其特征在于,反应方程式如下:
包括以下步骤:6-肼基嘌呤衍生物(Ⅰ)与有机溶剂混合,在光催化剂存在下和可见光照射下反应,得到腺嘌呤衍生物(Ⅱ);所述光催化剂为曙红Y或罗丹明6G;其中:R1选自氢、烷基、烯丙基、苄基、2-氯苄基、 P选自氢、乙酰基或苯甲酰基;R2选自氢、氯、氟、甲氧基或氨基。
2.根据权利要求1所述以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法,其特征在于:所述6-肼基嘌呤衍生物I与光催化剂摩尔比为1:0.05~0.2。
3.根据权利要求1所述以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法,其特征在于:所述有机溶剂为乙腈、氯仿、二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法,其特征在于:反应温度为0-30℃,反应时间为1~24h。
5.根据权利要求1-4任意一项所述以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法,其特征在于:所述可见光为LED灯产生的光,LED灯功率2~50W,反应时LED灯距离反应容器2~10cm。
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Pinhui Diao等.Synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles by visible-lightmediated decarboxylation–cyclization of hydrazides and diketones.Tetrahedron Letters.2018,第59卷767-770. * |
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