CN115504978A - 以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以6‑肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法，属于药物化学技术领域。在有机溶剂中，以6‑肼基嘌呤衍生物为原料，在光催化剂存在下，在可见光照射下室温反应，得到腺嘌呤衍生物。本发明从肼基转变为氨基的方法，不需要加热，不需要重金属催化剂，仅采用可见光照射，成本低，操作简单，安全系数高。

Description

以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法。
背景技术
腺嘌呤衍生物在化学治疗、生物化学和化学合成方面有着广泛的应用。如腺嘌呤是DNA和RNA组成成分之一。腺苷对心血管系统和肌体的许多其它系统及组织均有生理作用。含有腺嘌呤的核苷类药物，如阿德福韦酯、阿糖腺苷、氯法拉滨、氟达拉滨等均是临床上广泛应用的抗肿瘤、抗病毒药物，具有广阔的市场空间。此外腺嘌呤衍生物通过氨基转化反应，可方便地得到6-卤代嘌呤衍生、次黄嘌呤衍生物等物质，从而得到生理活性更高、疗效更好的药物，是核苷类抗病毒、抗肿瘤药物开发的重要途径。
目前，腺嘌呤衍生物合成主要是通过6-位带有离去基团嘌呤衍生物的氨解反应，离去基团常用有氯、溴、碘、对甲苯磺酰基、吡啶基等，但无一例外均需要氨气、或氨水作为氨源。同时，反应的完成需要加压、高温等苛刻条件，这不仅给操作带来难度，而且还带来能源消耗大、反应缺少选择性，副产物复杂等缺点。另外，碱性的反应体系，腐蚀设备，后处理需要使用酸进行中和，产生副产物氨盐。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法。将6-肼基嘌呤衍生物(Ⅰ)与有机溶剂混合，在光催化剂存在下和可见光照射下反应，得到腺嘌呤衍生物(Ⅱ)。通过采用该方法得到腺嘌呤衍生物，成本低，操作简便，反应条件温和，底物适应性好，表明了该合成方法的优越性和可靠性。
本发明的技术方案是：以6-肼基嘌呤衍生物为原料的腺嘌呤衍生物的合成方法，包括以下步骤：6-肼基嘌呤衍生物(Ⅰ)与有机溶剂混合，在光催化剂存在下和可见光照射下反应，得到腺嘌呤衍生物(Ⅱ)。
采用反应方程式表示如下：
Figure BDA0003930089920000021
其中：
R1选自氢、烷基、烯丙基、苄基、2-氯苄基、
Figure BDA0003930089920000022
Figure BDA0003930089920000023
P选自氢、乙酰基或苯甲酰基；R2选自氢、氯、氟、甲氧基或氨基。
进一步地，在上述技术方案中，所述光催化剂为曙红Y、罗丹明6G、9-均三甲苯基-10-苯基吖啶-10-四氟硼酸盐、三(2,2'-联嘧啶)钌(II)(盐酸)盐、三(2-苯基吡啶)合铱(III)、二[2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡啶][2,2'-联(4-叔丁基吡啶)]铱(III)(六氟磷酸)盐等。
进一步地，在上述技术方案中，所述6-肼基嘌呤衍生物I与光催化剂摩尔比为1:0.05～0.2。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂为乙腈、氯仿、二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为0-30℃，反应时间为1～24h。其中，反应温度优选为室温，即不需要专门加热或冷却。
进一步地，在上述技术方案中，所述可见光为LED灯产生的光，LED灯功率2～50W，反应时LED灯距离反应容器2～10cm。
通过采用该方法得到腺嘌呤衍生物，成本低，操作简便，反应条件温和，底物适应性好，表明了该合成方法的优越性和可靠性。
具体实施方式下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1：
在透明玻璃反应瓶内，加入
Figure BDA0003930089920000024
(0.24g，1mmol)和曙红Y(0.0324g，0.05mmol)加入到乙腈(2mL)中，打开5W可见白光，室温下照射搅拌反应10h，TLC显示原料反应完全，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到
Figure BDA0003930089920000031
0.171g，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.10(s,1H),7.35-7.30(m,5H),6.25(brs,2H),5.45(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ152.0,151.5,151.3,135.2,131.9,129.0,128.2,127.3,68.2,47.1.
实施例2：
以
Figure BDA0003930089920000032
为原料，改变其他反应条件，反应结果如下表：
Figure BDA0003930089920000033
实施例3：
在透明玻璃反应瓶内，加入
Figure BDA0003930089920000034
(0.282g，1mmol)和曙红Y(0.129g，0.2mmol)加入到乙腈(5mL)中，打开20W可见白光，室温下照射搅拌反应10h，TLC显示原料反应完全，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到
Figure BDA0003930089920000041
0.194g，收率73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.13(s,1H),7.32(brs,2H,NH2),5.91(d,J＝6.4Hz,1H),5.42(t,J＝6.4Hz,2H),5.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.59-4.52(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.56-3.51(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.1,149.1,140.6,118.0,83.8,83.0,75.1,74.8,68.0,60.7.
实施例4：
在透明玻璃反应瓶内，加入
Figure BDA0003930089920000042
(0.275g，1mmol)和曙红Y(0.0648g，0.1mmol)加入到乙酸乙酯(2mL)中，打开20W可见白光，室温下照射搅拌反应12h，TLC显示原料反应完全，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到
Figure BDA0003930089920000043
0.194g，收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.34-7.28(m,5H),7.23(brs,2H),5.47(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.2,151.7,151.0,135.7,132.4,129.5,128.8,127.4,68.3,47.6.
实施例5：
在透明玻璃反应瓶内，加入
Figure BDA0003930089920000044
(0.192g，1mmol)和曙红Y(0.0648g，0.1mmol)加入到四氢呋喃(2mL)中，打开20W可见白光，室温下照射搅拌反应12h，TLC显示原料反应完全，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到
Figure BDA0003930089920000045
0.145g，收率82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.12(s,1H),6.95(brs,2H),3.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.97(q,J＝7.6Hz,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.3,151.4,151.1,135.4,127.4,58.3,27.6,11.5.
实施例6：
在透明玻璃反应瓶内，加入
Figure BDA0003930089920000051
(0.190g，1mmol)和曙红Y(0.0648g，0.1mmol)加入到四氢呋喃(2mL)中，打开10W可见白光，室温下照射搅拌反应10h，TLC显示原料反应完全，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到
Figure BDA0003930089920000052
0.147g，收率84％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.14(s,1H),6.91(brs,2H),6.00-6.07(m,1H),5.24(d,J＝9.6Hz,2H),5.20(d,J＝17.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.4,151.6,149.1,142.4,133.5,119.5,117.8,45.9；
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法，其特征在于，反应方程式如下：
Figure FDA0003930089910000011
包括以下步骤：6-肼基嘌呤衍生物(Ⅰ)与有机溶剂混合，在光催化剂存在下和可见光照射下反应，得到腺嘌呤衍生物(Ⅱ)；
其中：R1选自氢、烷基、烯丙基、苄基、2-氯苄基、
Figure FDA0003930089910000012
Figure FDA0003930089910000013
P选自氢、乙酰基或苯甲酰基；R2选自氢、氯、氟、甲氧基或氨基。
2.根据权利要求1所述以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法，其特征在于：光催化剂为曙红Y、罗丹明6G、9-均三甲苯基-10-苯基吖啶-10-四氟硼酸盐、三(2,2'-联嘧啶)钌(II)(盐酸)盐、三(2-苯基吡啶)合铱(III)或二[2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡啶][2,2'-联(4-叔丁基吡啶)]铱(III)(六氟磷酸)盐。
3.根据权利要求1所述以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法，其特征在于：所述6-肼基嘌呤衍生物I与光催化剂摩尔比为1:0.05～0.2。
4.根据权利要求1所述以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈、氯仿、二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法，其特征在于：反应温度为0-30℃，反应时间为1～24h。
6.根据权利要求1-5任意一项所述以6-肼基嘌呤衍生物为原料合成腺嘌呤衍生物的方法，其特征在于：所述可见光为LED灯产生的光，LED灯功率2～50W，反应时LED灯距离反应容器2～10cm。
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