CN115745998A - 光催化合成水粉蕈素及其类似物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了光催化合成水粉蕈素及其类似物的方法，属于药物化学技术领域。在有机溶剂中，以6‑位带有离去基团的嘌呤衍生物为原料，加入催化量乙基黄原酸盐和氢源，采用有机胺作为缚酸剂，可见光照射反应，得到水粉蕈素及其类似物。本发明光催化脱除离去基团的方法，不需要额外添加光催化剂，无需重金属催化剂，仅采用可见光照射，成本低，操作简单，安全系数高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种光催化反应合成水粉蕈素及其类似物的方法。
背景技术
嘌呤衍生物和天然存在的腺嘌呤结构的区别是6位没有取代基，从而作为腺嘌呤的类似物，可以作为“万能核苷”与其他四种核苷发生碱基配对，具有重要的生物学意义，在化学治疗、生物化学和化学合成方面有着广泛的应用。如水粉蕈素，又叫烟云杯伞素，英文名Nebularine，是从真菌水粉杯伞中分离得到的一种天然核苷类化合物，具有强烈的抗真菌活性，能抑制分枝杆菌和噬菌体的增生，同时对小白鼠肉瘤180有抑制作用。同样，6位不带取代基的嘌呤衍生物法昔洛韦是一种抗病毒药物，用于治疗带状疱疹和生殖器疱。另外，水粉蕈素及其类似物还具有重要的合成意义，其嘌呤环上含有三个活泼的C-H键，可以通过发生官能团化反应而作为合成非天然核苷的原料，如用于合成6-烷基嘌呤核苷、脱氨酶抑制剂助间型霉素等。
水粉蕈素及其类似物现有合成方法有：(1)腺嘌呤衍生物经保护基保护敏感基团后，氨基在亚硝酸酯作用下发生重氮化-脱氨反应。该方法不仅用到易燃的亚硝酸酯，而且重氮化反应容易爆炸，难以扩大反应规模。(2)6-氯嘌呤核苷及其类似物在Pd/C催化下氢解还原得到。该方法缺点是催化剂成本高，操作难度大，而且6-氯嘌呤核苷的合成步骤多，价格较高。(3)申请人公开报道采用6-三苯基膦嘌呤、6-肼基嘌呤或6-巯基嘌呤衍生物转化为水粉蕈素及其类似物的方法，但是总体上反应条件较为苛刻。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种6-位带有离去基团的嘌呤衍生物(Ⅰ)为原料，加入催化量乙基黄原酸盐，以有机胺作为缚酸剂，在氢源存在下，可见光照射室温反应，得到水粉蕈素及其类似物(Ⅱ)的方法。通过采用该方法得到水粉蕈素及其类似物，成本低，操作简便，反应条件温和，底物适应性好，表明了该合成方法的优越性和简便性。
本发明的技术方案是：光催化合成水粉蕈素及其类似物的方法，反应方程式如下：
包括以下步骤：在有机溶剂中，以6-位带有离去基团的嘌呤衍生物(Ⅰ)为原料，在催化量乙基黄原酸盐和氢源存在下，采用有机胺作为缚酸剂，可见光照射反应，得到水粉蕈素及其类似物(Ⅱ)；
其中：LG选自氯、溴、碘、磺酰基、吡啶盐；乙基黄原酸盐中M选自碱金属或碱土金属；氢源选自1,4-环己二烯、
次磷酸、甲酸钠；R1选自氢、烷基、烯丙基、苄基、2-氯苄基、
P选自氢、乙酰基或苯甲酰基；R2选自氢、氯、氟、甲氧基或氨基。
进一步地，在上述技术方案中，所述6-位带有离去基团嘌呤衍生物I与乙基黄原酸盐摩尔比为1:0.1～0.5。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂为乙腈、氯仿、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度为0-30℃，反应时间为1～24h。
进一步地，在上述技术方案中，所述可见光为LED灯产生的光，LED灯功率2～50W，反应时LED灯距离反应容器2～10cm。
通过采用该方法得到水粉蕈素及其类似物，成本低，操作简便，反应条件温和，底物适应性好，表明了该合成方法的优越性和简便性。
根据光催化反应的基本原理，推测反应历程为：乙基黄原酸盐和6-离去基团嘌呤衍生物I反应，得到中间体III
III在光照下均裂，生成嘌呤自由基和乙基黄原酸自由基；嘌呤自由基和氢源反应，得到目标产物；而产生的乙基黄原酸自由基和氢源反应后的自由基发生电子转移，重新生成乙基黄原酸盐，完成催化循环。本反应之所以不需要光催化剂，是因为生成的中间体III中嘌呤环本身就可以吸收光能量，从而发生均裂。为了进一步验证反应历程为自由基反应，通过普遍使用的自由基铺捉剂TEMPO可以铺捉到6位含有单电子的嘌呤自由基，并对这个捕捉的产物
进行了结构表征。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1：
在透明玻璃反应瓶内，加入
(0.245g，1mmol)和乙基黄原酸钾(0.016g，0.1mmol)加入到乙腈(2mL)中，再加入三乙胺(0.152mL，1.1mmol)，打开10W可见白光，搅拌，室温下照射反应10h，TLC显示原料反应完全，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到
0.172g，收率82％。白色固体，m.p.90-92℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),9.01(s,1H),8.08(s,1H),7.35-7.28(m,5H),5.45(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.6,151.2,148.1,145.1,134.6,133.7,129.0,128.3,127.3,47.0。
实施例2：以
为原料，改变其他反应条件，反应结果如下表：
实施例3：
在透明玻璃反应瓶内，加入
(0.324g，1mmol)和乙基黄原酸钾(0.016g，0.1mmol)加入到乙腈(2mL)中，再加入三乙胺(0.152mL，1.1mmol)，打开10W可见白光，搅拌，室温下照射反应10h，TLC显示原料反应完全，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到
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实施例4：
在透明玻璃反应瓶内，加入
(0.380g，1mmol)和乙基黄原酸钾(0.016g，0.1mmol)加入到乙腈(2mL)中，再加入三乙胺(0.152mL，1.1mmol)，打开10W可见白光，搅拌，室温下照射反应10h，TLC显示原料反应完全，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到
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实施例5：
在透明玻璃反应瓶内，加入
(0.194g，1mmol)和乙基黄原酸钾(0.016g，0.1mmol)加入到乙腈(2mL)中，再加入2,6-二甲基吡啶(0.128mL，1.1mmol)，打开10W可见白光，搅拌，室温下照射反应10h，TLC显示原料反应完全，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到
0.124g，收率78％。白色固体，m.p.50-52℃；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.15(s,1H),8.93(s,1H),8.08(s,1H),6.02-6.10(m,1H),5.30(d,J＝9.6Hz,2H),5.24(d,J＝17.2Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ153.2,152.2,149.1,134.6,132.5,121.7,118.0,48.7。
实施例6：
在透明玻璃反应瓶内，加入
(0.413g，1mmol)和乙基黄原酸钾(0.016g，0.1mmol)加入到乙腈(2mL)中，再加入2,6-二甲基吡啶(0.128mL，1.1mmol)，打开10W可见白光，搅拌，室温下照射反应10h，TLC显示原料反应完全，将反应液减压浓缩，柱层析分离得
0.291g，收率77％。无色油状物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.12(s,1H),8.99(s,1H),8.22(s,1H),6.22(d,J＝5.2Hz,1H),5.94(s,1H),5.60(s,1H),4.41-4.30(m,3H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ170.5,169.0,168.6,152.0,150.9,149.2,143.6,134.5,86.2,80.0,73.0,70.9,63.5,20.2,20.1,19.8。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (5)
1.光催化合成水粉蕈素及其类似物的方法，其特征在于，反应方程式如下：
包括以下步骤：在有机溶剂中，以6-位带有离去基团的嘌呤衍生物(Ⅰ)为原料，在催化量乙基黄原酸盐和氢源存在下，采用有机胺作为缚酸剂，可见光照射反应，得到水粉蕈素及其类似物(Ⅱ)；
其中：LG选自氯、溴、碘、磺酰基、吡啶盐；M选自碱金属或碱土金属；氢源选自1,4-环己二烯、
次磷酸、甲酸钠；R1选自氢、烷基、烯丙基、苄基、2-氯苄基、
P选自氢、乙酰基或苯甲酰基；R2选自氢、氯、氟、甲氧基或氨基。
2.根据权利要求1所述光催化合成水粉蕈素及其类似物的方法，其特征在于：6-位带有离去基团的嘌呤衍生物I与乙基黄原酸盐摩尔比为1:0.1～0.5。
3.根据权利要求1所述光催化合成水粉蕈素及其类似物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈、氯仿、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述光催化合成水粉蕈素及其类似物的方法，其特征在于：反应温度为0-30℃，反应时间为1～24h。
5.根据权利要求1-4任意一项所述光催化合成水粉蕈素及其类似物的方法，其特征在于：所述可见光为LED灯产生的光，LED灯功率2～50W，反应时LED灯距离反应容器2～10cm。
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