CN117417387A - 一种核苷类似物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种核苷类似物的合成方法，步骤1、以化合物一为底物，通过钯催化获得化合物二；步骤2、以化合物二为底物，氧化得到化合物三；步骤3、以化合物三为底物，还原醛获得化合物四；步骤4、以化合物四为底物，取代后得到化合物五，即目标产物。本发明提供了一种合成核苷类似物的新方法，该方法路线合理、操作简单、合成难度较容易、可规模化放大、对环境友好，提高了合成效率、缩减合成成本。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药相关技术领域，尤其涉及一种核苷类似物的合成方法。
背景技术
核苷作为生物大分子核酸的单体，在生物体内参与多种生物过程。核苷类似物是一类结构上与天然核苷具有不同程度相似之处的合成化合物，能通过模拟天然核苷的结构和性质，干扰或者直接作用于核酸的有关代谢过程，阻断蛋白质和/或核酸的生物合成，进而调节和干扰不同的生物过程，其结构多样，已被广泛用作化学生物学工具，且作为抗肿瘤药物和小分子抗病毒药物用于多种疾病治疗。因此，快速获得结构多样化的核苷将有利于新型抗肿瘤及抗病毒药物的开发。
现有的合成方法原料昂贵，合成路线长，合成操作复杂，分离纯化难度高，不可规模化放大。
有鉴于上述的缺陷，本设计人积极加以研究创新，以期创设一种核苷类似物的合成方法，使其更具有产业上的利用价值。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种核苷类似物的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种核苷类似物的合成方法，依次包括以下步骤：
步骤1、将(2R、3R、4R、4R，4R、5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯、乙烯基硼酯/硼酸/锡试剂、钯催化剂以及碱加入到溶剂一中，反应液在60℃～120℃于氮气保护下搅拌过夜；用水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩；粗品通过柱层析纯化，得到(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯；
步骤2、将上述步骤1中得到的(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯和氧化剂一溶于四氢呋喃/水中，降温至0℃并加入氧化剂二，反应液于0℃搅拌1小时后，加入氧化剂三，并继续于0℃反应2小时，加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭反应液，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品通过薄层层析一纯化，得到(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯；
步骤3、将上述步骤2中得到的(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯溶于溶剂二中，并在0℃下加入还原剂，反应液于室温下搅拌20分钟，用饱和氯化铵溶液淬灭反应液，并用二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品通过薄层层析二纯化，得到(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯；
步骤4、将上述步骤3中得到的(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯溶于胺取代试剂中，在封管中于120℃搅拌过夜，将反应液浓缩，并用薄层层析三纯化，得到目标产物(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇。
作为本发明的进一步改进，步骤1中的碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠和氟化钾中一种或多种以上的组合；
步骤1中的溶剂一为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醇和水中一种或多种以上的组合。
作为本发明的进一步改进，步骤1中，反应液在80℃～100℃于氮气保护下搅拌过夜。
作为本发明的进一步改进，乙烯基硼酯/硼酸/锡试剂为乙烯基硼酸频哪醇酯或乙烯基硼酸二丁酯或乙烯基硼酸或乙烯基锡试剂；
钯催化剂为Pd(dppf)Cl2或Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2或Pd(PPh3)4或Pd(dtbpf)Cl2或Pd(OAc)2。
作为本发明的进一步改进，步骤2中的氧化剂一为N-甲基吗啉，步骤2中的氧化剂二为四氧化锇，步骤2中的氧化剂三为高碘酸钠。
作为本发明的进一步改进，步骤3中的溶剂二为四氢呋喃、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醇、甲醇、二氯甲烷和二氯乙烷中一种或多种以上的组合；
步骤3中的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠和四氢铝锂中一种或多种以上的组合。
作为本发明的进一步改进，步骤3中的溶剂二为四氢呋喃或乙醇；步骤3中的还原剂为硼氢化钠。
作为本发明的进一步改进，步骤4中的胺取代试剂为氨水、胺-甲醇溶液、胺-乙醇溶液、胺-四氢呋喃溶液、胺-乙醇溶液、胺-二氧六环溶液、碳酸铵、碳酸氢铵和甲酸铵中一种或多种以上的组合。
作为本发明的进一步改进，步骤4中的胺取代试剂为7mol/L的胺-甲醇溶液。
作为本发明的进一步改进，步骤1中的柱层析为石油醚/乙酸乙酯＝5/1；
步骤2中的薄层层析一为石油醚/乙酸乙酯＝3/1；
步骤3中的薄层层析二为石油醚/乙酸乙酯＝1/1；
步骤4中的薄层层析三为二氯甲烷/甲醇＝20/1。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明提供了一种合成核苷类似物的新方法，该方法路线合理、操作简单、合成难度较容易、可规模化放大、对环境友好，提高了合成效率、缩减合成成本。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明一种核苷类似物的合成方法的原理示意图。
图2是本发明一种核苷类似物的合成方法的流程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例
如图1～图2所示，
一种核苷类似物的合成方法，依次包括以下步骤：
步骤1、将(2R、3R、4R、4R，4R、5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯、乙烯基硼酯/硼酸/锡试剂、钯催化剂以及碱加入到溶剂一中，反应液在60℃～120℃于氮气保护下搅拌过夜；
用水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩；粗品通过柱层析纯化，得到(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯。
步骤2、将上述步骤1中得到的(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯和氧化剂一溶于四氢呋喃/水中；
降温至0℃并加入氧化剂二，反应液于0℃搅拌1小时后，加入氧化剂三，并继续于0℃反应2小时；
加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭反应液，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩；
粗品通过薄层层析一纯化，得到(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯。
步骤3、将上述步骤2中得到的(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯溶于溶剂二中，并在0℃下加入还原剂，反应液于室温下搅拌20分钟；
用饱和氯化铵溶液淬灭反应液，并用二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩；
粗品通过薄层层析二纯化，得到(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯。
步骤4、将上述步骤3中得到的(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯溶于胺取代试剂中，在封管中于120℃搅拌过夜；
将反应液浓缩，并用薄层层析三纯化，得到目标产物(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇。
优选的，步骤1中的碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠和氟化钾中一种或多种以上的组合；
步骤1中的溶剂一为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醇和水中一种或多种以上的组合。
优选的，步骤1中，反应液在80℃～100℃于氮气保护下搅拌过夜。
优选的，乙烯基硼酯/硼酸/锡试剂为乙烯基硼酸频哪醇酯或乙烯基硼酸二丁酯或乙烯基硼酸或乙烯基锡试剂，具体的乙烯基硼酯/硼酸/锡试剂为乙烯基硼酸频哪醇酯；
钯催化剂为Pd(dppf)Cl2或Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2或Pd(PPh3)4或Pd(dtbpf)Cl2或Pd(OAc)2。
优选的，步骤2中的氧化剂一为N-甲基吗啉；
步骤2中的氧化剂二为四氧化锇，步骤2中的氧化剂三为高碘酸钠。
优选的，步骤3中的溶剂二为四氢呋喃、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醇、甲醇、二氯甲烷和二氯乙烷中一种或多种以上的组合；
步骤3中的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠和四氢铝锂中一种或多种以上的组合。
优选的，步骤3中的溶剂二为四氢呋喃或乙醇；
步骤3中的还原剂为硼氢化钠。
优选的，步骤4中的胺取代试剂为氨水、胺-甲醇溶液、胺-乙醇溶液、胺-四氢呋喃溶液、胺-乙醇溶液、胺-二氧六环溶液、碳酸铵、碳酸氢铵和甲酸铵中一种或多种以上的组合。
优选的，步骤4中的胺取代试剂为7mol/L的胺-甲醇溶液。
优选的，步骤1中的柱层析为石油醚/乙酸乙酯＝5/1；
步骤2中的薄层层析一为石油醚/乙酸乙酯＝3/1；
步骤3中的薄层层析二为石油醚/乙酸乙酯＝1/1；
步骤4中的薄层层析三为二氯甲烷/甲醇＝20/1。
本发明一种核苷类似物的合成方法：
其为一核苷类似物(即图1中的化合物五)，合成路线如图1：
其中，化合物一的合成已有文献报告，可以合成获得。
步骤1、以化合物一即(2R、3R、4R、4R，4R、5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯为底物，通过钯催化获得化合物二；
步骤2、以化合物二即(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯为底物，氧化得到化合物三；
步骤3、以化合物三即(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯为底物，还原醛获得化合物四；
步骤4、以化合物四即(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯为底物，取代后得到化合物五，即目标产物。
以下为本发明具体的实施方式：
本发明的实施例一：
步骤1：
将已知的化合物一(2R、3R、4R、4R，4R、5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(360mg，0.497mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(76.6mg，0.497mmol)，PdCl2(dppf)CH2Cl2(40.3mg,0.05mmol)以及磷酸钾(316.7mg，1.49mmol)加入到1，4-二氧六环/水(3mL/0.3mL)中，反应液在80℃于氮气保护下搅拌过夜。
用水(40mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物二(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(207mg，产率66.7％)，性状为白色固体。
LCMS:m/z 624.3[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.27(s,1H),8.03–7.98(m,2H),7.97–7.92(m,2H),7.87–7.82(m,2H),7.67(td,J＝7.6,3.8Hz,2H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.55–7.47(m,4H),7.47–7.39(m,3H),7.12(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),6.74(d,J＝5.2Hz,1H),6.33(t,J＝5.6Hz,1H),6.16(t,J＝5.8Hz,1H),5.63(dd,J＝17.6,1.4Hz,1H),5.33–5.24(m,1H),4.82(dd,J＝12.2,3.6Hz,1H),4.67(dd,J＝12.2,4.6Hz,1H).
在该步骤1中，已知的化合物一与烯烃硼酯/硼酸/锡试剂，在钯催化剂的作用下与无氧条件加热反应获得化合物二，所使用的溶剂一为但不限制为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醇、水等单一或混合溶剂，所使用的碱为但不限制为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、氟化钾等，所使用的温度为60-120℃之间，优选80-100℃。
步骤2：
将化合物二(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(237mg，0.38mmol)和N-甲基吗啉氧化物(51.3mg，0.38mmol)溶于四氢呋喃/水(5/2mL)，降温至0℃并加入四氧化锇(9.7mg，0.04mmol)。
反应液于0℃搅拌1小时后，加入高碘酸钠(492mg,2.28mmol)，并继续于0℃反应2小时。
加入饱和的硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应液，并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。
合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
粗品通过薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物三(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(210mg，产率88％)，性状为白色固体。
LCMS:m/z 626.3[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.91(s,1H),8.70(s,1H),7.99–7.93(m,4H),7.89–7.83(m,2H),7.70–7.61(m,3H),7.47(dq,J＝15.2,7.6Hz,7H),6.80(d,J＝4.6Hz,1H),6.40–6.34(m,1H),6.19(t,J＝6.0Hz,1H),4.84(dd,J＝12.2,3.6Hz,1H),4.71(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H).
在该步骤2中，使用的氧化剂包括但不限制于臭氧、N-甲基吗啉氧化物、四氧化锇、高碘酸钠、高锰酸钾等单一或混合试剂，优选N-甲基吗啉氧化物、四氧化锇、高碘酸钠单一或混合试剂。
步骤3：
将化合物三(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(160mg，25.6umol)溶于乙醇(3mL)，并在0℃下加入硼氢化钠(19.3mg，51.1umol)，反应液于室温下搅拌20分钟。
用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应液，并用二氯甲烷(3x 20mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
粗品通过薄层层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物四(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(115mg，产率71.7％)，性状为白色固体。
LCMS:m/z 628.3[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.97(ddd,J＝16.4,8.2,1.4Hz,4H),7.90(s,1H),7.86–7.80(m,2H),7.70–7.59(m,3H),7.55–7.37(m,7H),6.72(d,J＝5.2Hz,1H),6.33(t,J＝5.6Hz,1H),6.12(t,J＝5.8Hz,1H),5.24(t,J＝5.2Hz,1H),4.85(q,J＝4.6Hz,1H),4.74(d,J＝5.2Hz,2H),4.67(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H).
在该步骤3中，使用的还原剂包括但不限制于硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四氢铝锂等，优选硼氢化钠；
所使用的溶剂二包括但不限制于四氢呋喃、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醇、甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷等，优选四氢呋喃、乙醇。
步骤4：
将化合物四(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯(20mg,37.4umol)溶于7mol/L的胺-甲醇溶液中，在封管中于120℃搅拌过夜。
将反应液浓缩，并用薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到化合物五(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(7mg，产率74％)，性状为白色固体。
LCMS:m/z 297.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.26(s,1H),6.93(s,2H),5.98(d,J＝6.2Hz,1H),5.76(s,1H),5.25(t,J＝5.2Hz,2H),5.11(s,1H),4.59(s,2H),4.37(t,J＝6.0Hz,1H),4.06(t,J＝5.2Hz,1H),3.87(q,J＝3.6Hz,1H),3.60–3.56(m,1H),3.54–3.51(m,1H).
在该步骤4中，胺取代试剂包括但不限制于氨水、胺-甲醇溶液、胺-乙醇溶液、胺-四氢呋喃溶液、胺-乙醇溶液、胺-二氧六环溶液、碳酸铵、碳酸氢铵、甲酸铵等，优选胺-甲醇溶液。
综上所述，本发明涉及一种核苷类似物的合成方法，具体涉及步骤包括：步骤1、以化合物一为底物，通过钯催化获得化合物二；步骤2、以化合物二为底物，氧化得到化合物三；步骤3、以化合物三为底物，还原醛获得化合物四；步骤4、以化合物四为底物，取代后得到化合物五，即目标产物。
本发明提供了一种合成核苷类似物的新方法，该方法路线合理、操作简单、合成难度较容易、可规模化放大、对环境友好，提高了合成效率、缩减合成成本。
虽然本发明披露如上，但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种更动与修改，因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种核苷类似物的合成方法，其特征在于，依次包括以下步骤：
步骤1、将(2R、3R、4R、4R，4R、5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯、乙烯基硼酯/硼酸/锡试剂、钯催化剂以及碱加入到溶剂一中，反应液在60℃～120℃于氮气保护下搅拌过夜；用水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩；粗品通过柱层析纯化，得到(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯；
步骤2、将上述步骤1中得到的(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-乙烯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯和氧化剂一溶于四氢呋喃/水中，降温至0℃并加入氧化剂二，反应液于0℃搅拌1小时后，加入氧化剂三，并继续于0℃反应2小时，加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭反应液，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品通过薄层层析一纯化，得到(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯；
步骤3、将上述步骤2中得到的(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯溶于溶剂二中，并在0℃下加入还原剂，反应液于室温下搅拌20分钟，用饱和氯化铵溶液淬灭反应液，并用二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品通过薄层层析二纯化，得到(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯；
步骤4、将上述步骤3中得到的(2R，3R，4R，5R)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-5-(4-氯-5-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二基二苯甲酸酯溶于胺取代试剂中，在封管中于120℃搅拌过夜，将反应液浓缩，并用薄层层析三纯化，得到目标产物(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇。
2.如权利要求1所述的一种核苷类似物的合成方法，其特征在于，所述步骤1中的碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠和氟化钾中一种或多种以上的组合；
所述步骤1中的溶剂一为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、四氢呋喃、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醇和水中一种或多种以上的组合。
3.如权利要求1所述的一种核苷类似物的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，反应液在80℃～100℃于氮气保护下搅拌过夜。
4.如权利要求1所述的一种核苷类似物的合成方法，其特征在于，所述乙烯基硼酯/硼酸/锡试剂为乙烯基硼酸频哪醇酯或乙烯基硼酸二丁酯或乙烯基硼酸或乙烯基锡试剂；
所述钯催化剂为Pd(dppf)Cl2或Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2或Pd(PPh3)4或Pd(dtbpf)Cl2或Pd(OAc)2。
5.如权利要求1所述的一种核苷类似物的合成方法，其特征在于，所述步骤2中的氧化剂一为N-甲基吗啉，所述步骤2中的氧化剂二为四氧化锇，所述步骤2中的氧化剂三为高碘酸钠。
6.如权利要求1所述的一种核苷类似物的合成方法，其特征在于，所述步骤3中的溶剂二为四氢呋喃、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醇、甲醇、二氯甲烷和二氯乙烷中一种或多种以上的组合；
所述步骤3中的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠和四氢铝锂中一种或多种以上的组合。
7.如权利要求6所述的一种核苷类似物的合成方法，其特征在于，所述步骤3中的溶剂二为四氢呋喃或乙醇；
所述步骤3中的还原剂为硼氢化钠。
8.如权利要求1所述的一种核苷类似物的合成方法，其特征在于，所述步骤4中的胺取代试剂为氨水、胺-甲醇溶液、胺-乙醇溶液、胺-四氢呋喃溶液、胺-乙醇溶液、胺-二氧六环溶液、碳酸铵、碳酸氢铵和甲酸铵中一种或多种以上的组合。
9.如权利要求8所述的一种核苷类似物的合成方法，其特征在于，所述步骤4中的胺取代试剂为7mol/L的胺-甲醇溶液。
10.如权利要求1所述的一种核苷类似物的合成方法，其特征在于，所述步骤1中的柱层析为石油醚/乙酸乙酯＝5/1；
所述步骤2中的薄层层析一为石油醚/乙酸乙酯＝3/1；
所述步骤3中的薄层层析二为石油醚/乙酸乙酯＝1/1；
所述步骤4中的薄层层析三为二氯甲烷/甲醇＝20/1。
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