CN103467468A - 空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物 - Google Patents

空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷以及类似物，本发明方法的催化剂和溶剂避免了目前合成中的重金属残留、有害溶剂等问题，简化了合成操作，降低了成本，便于实现阿糖腺苷以及类似物的大规模制备。

Description

空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物
技术领域：
本发明属于化学与医药技术领域，具体而言，涉及空气氧化脱肼法合成阿糖腺苷及其类似物。
背景技术：
1962年，Baker，B.L.等首次发现阿糖腺苷有很好的抗肿瘤活性，在较低的浓度时就能有效抑制病毒DNA的复制。随后，科学家们还发现阿糖腺苷有很好的抗疱疹病毒、抗巨细胞病毒、乙型肝炎病毒等活性，对急性非淋巴白血病和单纯疱疹病毒脑炎也有一定的疗效。阿糖腺苷用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎，也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。
目前文献报道的阿糖腺苷的合成方法大多是化学合成法，并且能够产业化的方法主要是经由2′-8环氧腺苷在水合肼作用下开环得到中间体8-肼基阿糖腺苷，再脱去8位的肼基即可得到目标产物阿糖腺苷。该生产方法的关键步骤是最后一步即脱除8位的肼基，很多化学工作者对脱肼基的方法进行了研究。目前国际上报道的脱肼基方法有氧化汞法(a式)、氧化银法(b式)、强碱法(b式)等。这些脱肼基的方法有的是使用金属，不仅成本高昂，而且对环境和工人的健康产生危害，产品中重金属残留的问题难以解决；有的是使用强碱，使操作的难度增加，收率降低，造成阿糖腺苷生产成本居高不下。随着国际上研究和生产核苷类新药的快速发展，求购阿糖腺苷的呼声越来越大，对阿糖腺苷的合成的关键步骤脱肼基的研究迫在眉睫，刻不容缓。
脱肼基也是合成其他杂环化合物的重要方法。
Figure BSA0000095293760000011
因此，寻求到一种简便、绿色、高效的脱肼基方法来合成阿糖腺苷，降低阿糖腺苷的成本，扩大生产规模，缓解国际市场阿糖腺苷供不应求的局面，同时为其他核苷及其类似物脱肼基提供有效方法是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是为8-肼基阿糖腺苷及其类似物提供了一种有效的脱肼基方法。为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案：
本发明提供的8-肼基阿糖腺苷脱肼基反应式如下：
Figure BSA0000095293760000021
以工业生产中用到的中间体8-肼基阿糖腺苷为原料，以2％(摩尔比)的硫酸铜为催化剂，以水为溶剂，在80℃反应6小时，通过薄层板检测(TLC)；经过浓缩和重结晶得到目标产物阿糖腺苷，收率77％。
本发明为8-肼基阿糖腺苷的类似物的合成提供了新方法：
以肼基取代的嘌呤类化合物(1)为原料，以2％的硫酸铜为催化剂，以水为溶剂，在80℃反应6小时，通过薄层板检测(TLC)；经过浓缩和重结晶得到目标产物2。
化学反应式如下：
Figure BSA0000095293760000022
按照本发明方法，共合成出13个化合物，具体如下：
具体实施方式：
实施例1：
在25mL圆底烧瓶中加入催化剂硫酸铜0.0008g(2mol％)，8-肼基阿糖腺苷(0.075g，0.25mmol)，水3mL，油浴加热至80℃，反应6小时，用TLC跟踪反应，终止反应后，真空除去溶剂，然后经柱层析获得目标化合物阿糖腺苷，收率87％(收率以8-肼基阿糖腺苷为基础)。产物为白色固体.m.p.264-266℃.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(s，1H)，8.12(s，1H)，7.24(s，2H)，6.25(d，J=4.4Hz，1H)，5.64(d，J=4.4Hz，1H)，5.56(t，J=3.6Hz，1H)，5.13(t，J=4.4Hz，1H)，4.13(brs，2H)，3.79-3.76(m，1H)，3.69-3.61(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ156.3，152.9，149.8，140.8，118.7，84.5，84.0，76.1，75.4，61.3；HRMScalcd for C10H13N5NaO4[M+Na+]290.0860，found290.0857.
实施例2
在2L反应瓶中加入催化剂硫酸铜1.1g(2mol％)，8-肼基阿糖腺苷(100g，0.34mol)，水1L，油浴加热至80℃，反应6小时，用TLC跟踪反应，终止反应后，真空除去溶剂，活性炭脱色，然后用水重结晶得到目标化合物阿糖腺苷，收率77％。
实施例3：
在100L的反应釜中加入催化剂硫酸铜25g(2mol％)，8-肼基阿糖腺苷(1.5Kg，5mol)，水15L，加热至80℃，反应6小时，用TLC跟踪反应，终止反应后，真空除去溶剂，活性炭脱色，然后用水重结晶得到目标化合物阿糖腺苷，收率70％。
实施例4：
在25mL圆底烧瓶中加入催化剂硫酸铜0.0008g(2mol％)，6-肼基嘌呤类化合物(0.25mmol)，水3mL，油浴加热至80℃，反应6小时，用TLC跟踪反应，终止反应后，加入乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得目标化合物2，收率71％-95％。(收率以6-肼基嘌呤类化合物为基础)。
2a
白色固体.m.p.90-92℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，9.00(s，1H)，8.07(s，1H)，7.34-7.27(m，5H)，5.43(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ152.8，151.5，148.6，145.2，134.9，133.9，129.2，128.7，127.9，47.2；HRMS calcd for C12H11N4[M+H+]211.0978，found211.0970.
2b
白色固体.m.p.138-140℃.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.18(s，1H)，8.96(s，1H)，8.66(s，1H)，4.58(t，J=6.8Hz，2H)，3.22(t，J=6.4Hz，2H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ18.4，118.7，134.0，147.2，148.5，151.5，152.6；HRMS calcd for C8H7NaN5[M+Na+]196.0594，found196.0614.
2c
白色固体.m.p.50-52℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.16(s，1H)，8.99(s，1H)，8.11(s，1H)，6.00-6.08(m，1H)，5.34(d，J=9.6Hz，1H)，5.24(d，J=17.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ45.7，119.6，131.2，148.7，152.7；HRMS calcd for C8H9N4[M+H+]161.0822，found161.0834.
2d
无色油状物.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.21(s，1H)，8.98(s，1H)，8.18(s，1H)，5.97(d，J=4.8Hz，1H)，5.46(d，J=10.4Hz，1H)，5.24(t，J=6.4Hz，1H)，5.13(d，J=6.4Hz，1H)，4.56(s，1H)，3.98(d，J=12.4Hz，1H)，3.82(t，J=11.2Hz，1H)，1.66(s，3H)，1.38(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ18.4，25.2，27.6，58.4，63.3，81.5，82.9，86.1，94.1，114.3，135.7，144.9，149.9，152.1；HRMS calcd for C13H16N4NaO4[M+Na+]315.1064，found315.1068.
2e
无色油状物.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.17(s，1H)，9.00(s，1H)，8.27(s，1H)，6.26(d，J=5.2Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.67(s，1H)，4.47-4.35(m，3H)，2.15(s，3H)，2.11(s，3H)，2.07(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ170.3，169.6，169.4，152.8，151.0，149.0，143.8，134.6，86.5，80.4，73.1，70.5，63.0，20.8，20.6，20.4；HRMS calcd for C16H19N4O7[M+H+]379.1248，found379.1247.
2f
无色油状物.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.13(s，1H)，8.96(s，1H)，8.34(s，1H)，6.48(t，J=5.2Hz，1H)，5.40(d，J=6Hz，1H)，4.35-4.28(m，3H)，3.02-2.95(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.07(s，3H)，2.00(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ170.4，170.3，152.0，151.1，148.0，144.3，134.4，84.8，82.7，74.3，63.6，37.4，20.9，20.8；HRMS calcd for C14H16N4NaO5[M+Na+]343.1013，found343.1014.
2g
无色油状物.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.19(s，1H)，9.03(s，1H)，8.41(s，1H)，6.67(t，J=4.8Hz，1H)，5.48(t，J=2.8Hz，1H)，5.39(t，J=3.6Hz，1H)，4.44-4.24(m，3H)，2.09(s，3H)，2.04(s，3H)，1.79(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ170.5，169.6，168.7，151.5，146.9，145.7，133.3，83.2，80.2，75.6，74.8，62.8，20.7，20.6，20.2；HRMS calcd for C16H18N4NaO7[M+Na+]401.1068，found401.1060.
2h
无色油状物.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.16(s，1H)，8.86(s，1H)，8.41(s，1H)，8.05-7.87(m，6H)，7.56-7.26(m，10H)，6.53(d，J=5.2Hz，1H)，6.42(t，J=5.2Hz，1H)，6.26(t，J=5.2Hz，1H)，4.94-4.84(m，2H)，4.72-4.68(m，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.1，166.0，165.3，165.1，151.6，151.5，147.5，145.2，134.4，133.9，133.8，133.5，129.8，19.7，129.3，128.6，128.5，128.2，87.3，80.9，73.9，71.3，63.3，60.3；HRMS calcd for C31H25N4O7[M+H+]565.1718，found565.1719.
2i
白色固体m.p.120-122℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.02(s，1H)，8.09(s，1H)，7.26-7.39(m，5H)，5.42(s，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ154.7，150.2，1343，129.3，128.9，128.1，47.5；HRMS calcd for C12H9ClNaN4[M+Na+]267.0408，found267.0414.
2j
白色固体.m.p.66-68℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.96(s，1H)，8.09(s，1H)，5.97-6.07(m，1H)，5.35(d，J=6.0Hz，1H)，5.25(d，J=17.2Hz，1H)，4.86(d，J=6.4Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ45.8，120.1，130.8，133.0，145.8，150.2，153.0，154.5；HRMS calcd for C8H8ClN4[M+H+]195.0432，found195.0439.
2k
无色油状物.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.95(s，1H)，8.26(s，1H)，8.05-7.87(m，6H)，6.21(d，J=5.6Hz，1H)，5.78(t，J=5.6Hz，1H)，5.56(t，J=4.8Hz，1H)，4.44-4.35(m，3H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，2.03(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ170.3，169.6，169.4，154.7，152.7，150.6，144.2，133.6，86.1，80.6，73.1，70.5，62.9，20.8，20.5，20.4；HRMS calcd for C16H17ClN4NaO7[M+Na+]435.0678，found435.0671.
21
无色油状物.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.26(s，1H)，8.07(s，1H)，6.17(d，J=5.6Hz，1H)，5.82(t，J=5.2Hz，1H)，5.57(d，J=4.8Hz，1H)，4.44-4.36(m，3H)，2.12(s，3H)，2.10(s，3H)，2.04(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ170.4，169.6，169.4，159.9，157.7，153.4，153.3，153.2，153.1，151.5，151.3，151.2，144.4，144.3，133.4，133.3，86.2，80.6，73.0，70.5，62.8，20.7，20.5，20.3；HRMS calcd for C16H17FN4NaO7[M+Na+]419.0973，found419.0964.
2m
无色油状物.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.90(s，1H)，8.27(s，1H)，6.55(d，J=4.4Hz，1H)，5.47-5.45(m，1H)，5.34(t，J=2.8Hz，1H)，4.46-4.27(m，2H)，4.26-4.23(m，1H)，2.12(s，3H)，2.08(s，3H)，1.86(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ170.5，169.6，168.5，159.9，157.7，153.3，153.1，151.2，151.0，144.9，144.8，132.5，132.4，83.1，80.3，75.7，74.7，62.7，20.7，20.6，20.2；HRMS calcdfor C16H18FN4O7[M+H+]397.1154，found397.1158.
2n
白色固体.m.p.150-152℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.71(s，1H)，7.71(s，1H)，7.25-7.71(m，5H)，5.26(s，2H)，5.13(s，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ46.5，127.7，128.4，129.0，135.4，142.3，149.9，160.0；HRMS calcd for C12H11NaN5[M+Na+]248.0907，found248.0924.
2o
白色固体.m.p.86-88℃.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.75(s，1H)，7.89(s，1H)，5.95-6.04(m，1H)，5.28(d，J=10.4Hz，1H)，5.15-5.21(m，3H)，4.69(d，J=5.2Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ160.0，149.7，149.6，131.4，118.7，45.3，29.7，23.0，11.2；HRMS calcd for C8H10N5[M+H+]176.0931，found176.0940.
2p
白色固体.m.p.214-216℃.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.63(brs，1H)，9.04(s，1H)，8.69(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ154.5，152.0，148.2，146.7，129.7；HRMS calcd forC5H4ClN4[M+HH+]155.0119，found155.0127.
以上所述实施例是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.以8-位或6-位肼基取代的嘌呤类化合物为原料合成对应的嘌呤类化合物的方法，其特征在于通过a或者b的反应方程式进行合成：
Figure FSA0000095293750000011
其中嘌呤类化合物选自2a-2p中的任意一个
Figure FSA0000095293750000012
其中反应所使用的催化剂为硫酸铜水溶液，8-位或6-位肼基取代的嘌呤类化合物、催化剂和水一起油浴加热至70-90℃，反应4-8小时。
2.根据权利要求1所述的方法，所述的催化剂仅包括硫酸铜水溶液，不含有其它重金属，所述的反应过程不含有其它有机溶剂。
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