CN1128270A - 一种阿糖腺苷合成的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种合成阿糖腺苷的方法。阿糖腺苷是一种抗病毒药和开发其他新的抗肿瘤、抗爱滋病、治疗乙肝药物的起始原料。本发明的主要特征是从化合物(Ⅲ)即8-羟基-N⁶，3′，5′-三乙酰核糖腺苷起步，直接得到产率很高的化合物(Ⅵ)即8-肼基阿糖腺苷，然后化合物(Ⅵ)在中性介质内与氧化剂反应生成阿糖腺苷。本发明工艺简捷、操作安全方便，收率高，成本低，适于扩大为工业化大批量生产。

Description

一种合成阿糖腺苷的方法

本发明涉及抗病毒药阿糖腺苷的一种新的生产方法。

阿糖腺苷在医药领域是一种良好的抗病毒药，也是合成开发新的抗乙肝、抗爱滋病、抗肿瘤等病的治疗药的起始原料。

现有技术中，阿糖腺苷的合成已有很多种方法，如全合成法、发酵法和结构改造半合成法等。实际生产中因地因条件而有所不同。其中从核糖腺苷结构改造转变成阿糖腺苷的方法有如下几种：第一种方法是Nasakatsu、kaneko等人于1977年报导的，即将核糖腺苷的2′一位对甲苯磺酰化(I)，经8—位溴化(II)，羟基化和3′，5′，N⁶—位乙酰化保护(III)，然后在高温高压和氨的条件下，8，2′—位环化(IV)，硫基化开环(V)，脱硫得阿糖腺苷(VII)。此变化的结构式如图1。其中(I)中R＝H，R1＝Ts，R2＝H；(II)中R＝H，R1＝Ts，R2＝—Br；(III)中R＝AC，R1＝Ts，R2＝—OH；(V)中R＝—SH；(VI)中R＝—NHNH₂；(VII)中R＝—H。第二种方法是化合物(IV)用肼开环，得(VI)然后用HgO氧化脱去8—位肼得阿糖腺苷(VII)。第三种方法是将核糖腺苷3′，5′—位保护，2′—OH经氧化还原反应时变成阿糖腺苷。第一、二种方法在8，2′—位环化时要在高温高压条件下，而且环化产率低，副产物多，纯化较困难；且第一种方法用H₂S开环要在高压和绝对无水条件下进行，设备要求条件高，稍有水汽则产率大大降低，开环产率也低致使成本提高。另外H₂S气体容易腐蚀设备、污染环境和易致工作人员中毒。第三种方法是要制得3′，5′—位保护2′—位不保护的核糖腺苷，而选择性保护操作条件困难、步骤多，纯化操作复杂，工业化生产不易实现。再一个缺点是将2′—位氧化还原反应后得到的是阿糖腺苷和核糖腺苷的混合物，要把两者分开困难，工艺过程复杂不易实现。

本发明的目的是提供一种工艺简捷、操作安全方便、收率高和成本低的合成阿糖腺苷的方法。

本发明的目的是这样实施的；

欲合成本发明的阿糖腺苷图1的(VII)，先从图1的(III)即8—羟基—N⁶，3′，5′—三乙酰核糖腺苷起步，化合物(III)易于大量得到。其中R＝AC，R1＝Ts，R2＝—OH。在常压下，取6—12N的肼在25—100℃温度下与(III)反应30-60小时，得到高产率的(VI)即8—肼基阿糖腺苷，其中R＝—NHNH₂。化合物(VI)在中性介质如甲醇、乙醇、水等内仍在25—100℃条件下与氧化剂(CuO、Hg₂O₂、H₂O₂等)反应1—2小时便生成高产率的阿糖腺苷(VII)。特征指标与标准对照物一致。本发明的合成的路线工艺图见附图2。

本发明的具体实施例如下；

将化合物(III)( 8—羟基—N⁶，3′，5′—三乙酰核糖腺苷)25.0克、乙醇300ml，8M的肼50ml置于500ml的圆底烧瓶中，先室温放置10小时，然后于80℃常压回流反应40小时。冷却、抽滤后得化合物(VI) (8—肼基阿糖腺苷)。将化合物(VI)溶解于稀乙醇水溶液300ml中，加入过量的氧化剂Hg₂O₂，在88℃下反应1小时，加入适量活性炭、过滤；滤液浓缩至60—100ml，放置于冰箱中过夜结晶、烘干，得产品阿糖腺苷7.0—8.5克，测得m.p.为257—260°；红外图谱与标准图谱对照一致。

本发明与现有的阿糖腺苷生产技术相比其生产工艺路线较短，总收得率提高2倍以上。操作方便，安全，易于扩大为工业化大批量生产，且生产工艺不需经过化合物(IV)，取销了原生产工艺中须在高压釜中反应的条件。本发明的产物也极易纯化。

Claims (3)

1、一种合成阿糖腺苷的方法，其特征在于从化合物(III)即8羟基—N⁶，3′，5′—三乙酰核糖腺苷起步，直接得到化合物(VI)即8—肼基阿糖腺苷，然后化合物(VI)在中性介质内与氧化剂反应生成阿糖腺苷(VII)；

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于在常压下用6—12N的肼与化合物(III)在25—100℃温度下反应30-60小时；

3、根据权利要求1的所述的方法，其特征在于化合物(VI)在中性介质(如甲醇、乙醇或水)中与氧化剂(如Hg₂O₂、CaO或H₂O₂)反应1-2小时便生成阿糖腺苷(VII)。

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