CN1042939C

CN1042939C - 一种阿糖腺苷合成的方法

Info

Publication number: CN1042939C
Application number: CN95100006A
Authority: CN
Inventors: 苏潮品
Original assignee: GUANGDONG PROV INST OF MATERIA MEDICA
Current assignee: GUANGDONG PROV INST OF MATERIA MEDICA
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1995-02-28
Publication date: 1999-04-14
Anticipated expiration: 2015-02-28
Also published as: CN1128270A

Abstract

本发明涉及一种合成阿糖腺苷的方法。阿糖腺苷是一种抗病毒药和开发其他新的抗肿瘤、抗爱滋病、治疗乙肝药物的起始原料。本发明的主要特征是从化合物(Ⅲ)即8-羟基-N⁶，3′，5′-三乙酰核糖腺苷起步，直接得到产率很高的化合物(Ⅵ)即8-肼基阿糖腺苷，然后化合物(Ⅵ)在中性介质内与氧化剂反应生成阿糖腺苷。本发明工艺简捷、操作安全方便，收率高，成本低，适于扩大为工业化大批量生产。

Description

一种阿糖腺苷合成的方法

本发明涉及抗病毒药阿糖腺苷的一种新的生产方法。

阿糖腺苷在医药领域是一种良好的抗病毒药，也是合成开发新的抗乙肝、抗爱滋病、抗肿瘤等病的治疗药的起始原料。

现有技术中，阿糖腺苷的合成已有很多种方法，如全合成法、发酵法和结构改造半合成法等。实际生产中因地因条件而有所不同。其中由核糖腺苷结构改造转变成阿糖腺苷的方法有如下几种：第一种方法是Masakatsu、kaneko等人于1977年报导的^(1),(2)，即将核糖腺苷的2′-位对甲苯磺酰化(Ⅰ)，经8-位溴化(Ⅱ)，羟基化和3′,5′,N⁶-位乙酰化保护(Ⅲ)，然后在高温高压和氨的条件下，8,2′-位环化(Ⅳ)，硫基化开环(Ⅴ)，脱硫得阿糖腺苷(Ⅶ)。此变化的结构式如图1。其中(Ⅰ)中R=H,R1=Ts,R2=H；(Ⅱ)中R=H,R1=Ts,R2=-Br；(Ⅲ)中R=AC,R1=Ts,R2=-OH；(Ⅴ)中R=-SH；(Ⅵ)中R=-NHNH₂；(Ⅶ)中R=-H。第二种方法是化合物(Ⅳ)用肼开环，得(Ⅵ)然后用HgO氧化脱去8-位肼得阿糖腺苷(Ⅶ)⁽³⁾。第三种方法是将核糖腺苷3′,5′-位保护，2′-OH经氧化还原反应时变成阿糖腺苷⁽⁴⁾。第一、二种方法在8,2′-位环化时要在高温高压条件下，而且环化产率低，副产物多，纯化较困难；且第一种方法用H₂S开环要在高压和绝对无水条件下进行，设备要求条件高，稍有水汽则产率大大降低，开环产率也低致使成本提高⁽⁵⁾。另外H₂S气体容易腐蚀设备、污染环境和易致工作人员中毒。第三种方法是要制得3′,5′-位保护22-位不保护的核糖腺苷，而选择性保护操作条件困难、步骤多，纯化操作复杂，工业化生产不易实现。再一个缺点是将2′-位氧化还原反应后得到的是阿糖腺苷和核糖腺苷的混合物，要把两者分开困难，工艺过程复杂不易实现。

本发明的目的是提供一种工艺简捷、操作安全方便、收率高和成本低的合成阿糖腺苷的方法。

本发明的目的是这样实施的：

欲合成阿糖腺苷(图1的Ⅶ)，先从图1的Ⅲ即8-羟基-2′-对甲苯磺酰基-N⁶,3′,5′-三乙酰核糖腺苷起步，[Ⅲ的理化数据：M.P.197～200℃,UVλmax:220,289nm(H₂O)；220,306nm(0.1NNaOH)。纸层析：Rf:0.90(溶剂：异丙醇∶氨∶水=7∶1∶2)与文献值一致]化合物(Ⅲ)的合成见文献(1),(2)。Ⅲ在常压下，用6-12倍量的无水肼在25-100℃温度下无水乙醇溶液中反应30-60小时，得到高产率的(Ⅵ)，即8-肼基阿糖腺苷⁽¹⁾(M.P.201～205℃dec,UVλmax:273nm(H₂O),266nm(0.1NHcl)，元素分析：C％:40.21,H％5.40,N％32.95,^O％:21.44，计算值：C％:40.2),H55.41,N％32.87,O％21.45,H′NMR(DMSO-d₆)δ:8.08(1H,S,C₂-H),6.70(1H,d,C₁′-H,J₁′-₂≈5.5Hz，与文献(1)值一致，J₁′-₂′≈5.5Hz说明C₁′上的H和C₂′上的H是处于顺式位置。)，其中R=-NHNH₂。化合物(Ⅵ)在中性介质如甲醇、乙醇、水等内，在25-100℃条件下与氧化剂，Hg₂O₂、H₂O₂反应1-2小时，便生成高产率的阿糖腺苷(Ⅶ)，收率95％，特征指标与标准对照物一致。(M.P.257～260℃(dec)，元素分析：C％44。83,H％4。33,N％26.10；计算值：C％：44.93,H％4.91,N％26.20,H′NMR(DMSO-d₆):δ:8.12(1H,S,C₈H),8.18(1H,S,C₂H),7.18(2H,S,C-NH₂),6.27(2H,d,C₁′H和C₂′H,J₁′-₂≈4.8Hz),J₁′-₂′≈4.8Hz说明H¹′和H²′处于顺式位置，纸层析Rf0.50(溶剂：异丙醇∶氨∶水=7∶1∶2)]。本发明的合成工艺路线见附图2。

本发明的具体实施例如下：

按文献(1)，(2)合成得到的化合物(Ⅲ),8-羟基-2′-对甲苯磺硫N⁶,3′,5′-三乙酰核糖腺苷(M.P,197～200℃,UVλmax:220nm,289nm(H₂O)；220nm,306nm(0.1NNaOH)，纸析Rf0.90(溶剂：异丙醇∶氨∶水=7∶1∶2)与文献值一致)25.0g，无水乙醇300ml,8～12倍量的无水肼(50ml)置于500ml的圆底烧瓶中，先室温放置10小时，然后于80℃常压回流反应30～40小时。冷却，结晶，抽滤后得化合物(Ⅵ)8-肼基阿糖腺苷(M.P.201～205℃dec,UCλmax:273nm(H₂O),266nm(0.1NHCl)，元素分析：C％,40.21,H％5.40.N％32.95,O％:21.44；计算值：C％；40.27,H％5.41,N％:32.87.O％,21.45,H′NMR(DMSO-d₆α:δ:8.08(1H，单峰，C₂-H),6.70(1H，双峰，C₁′-H,J₁′-₂′≈5.5Hz)与文献(1)值一致)。J₁′-₂′≈5.5Hz，说明糖上C₁′上的H和C₂′上的H处于顺色位置]。将化合物(Ⅵ)溶解于60％稀乙醇水溶液中，加入mol量过量(约38～58％)的氧化剂Hg₂O₂，在80℃下反应1小时，加入适量活性炭，过滤，滤液浓缩至80-100ml。放入冰箱中过夜结晶，抽滤，烘干。得产品阿糖腺苷7.0-8.5克。M.P.257～260℃(dec)；红外图谱与标准图谱对照一致。元素分析：C％44.83,H％4.93,N％26.10,计算值：C％:44.93,H％4,91,N％26.20。H′NMR(DMSO-d₆)δ:8.12(1H，单峰，C₈-H),8.18(1H，单峰，C₂-H),7.18(2H，单峰，C-NH₂),6.27(2H，双峰，C₁′-H和C₂′H,J₁′-₂′≈4.8Hz),J₁′-₂′≈4.8Hz说明H¹＇和H²′处于顺式位置。纸层析Rf:0.50 (异丙醇∶氨∶水=7∶1∶2 )。

本发明与现有的阿糖腺苷生产技术相比，其生产工艺路线较短，总收率提高2倍以上。操作方便，安全，易于扩大为工业化大批量生产，且生产工艺不须经分离出化合物(Ⅳ)，取销了原生产工艺中须在高压釜中反应的条件，无NH₃,H₂S毒气，生产环境得到极大改善。应用到工业生产中去具有极大的经济效益和社会效益。本发明工艺生产的产物也极易纯化。

附参考文献

1．Masakatsu Kaneko,et al；Chem Pharm Bull 25(10),2482～2489(1977)；

2．张礼和，杨淑琴；中国医药工业杂志：1980.2.15；

3．Jyoti B,Chattopadhyaya,Colin B.Reese；J.Chem soc ChemCommu.1977,414；

4．Wobuo Sakairi,Ichiro hirao,et al,Vudeosides g Nude-otides,2(3),221～229(1983)。

5．N.Ikehara,S.Uesugi,Tetrahedzon,28,3687(1972).

Claims

1、一种合成阿糖腺苷的方法，其特征在于从化合物(Ⅲ)即8-羟基-2′-对甲苯磺酰-N⁶,3′,5′-三乙酰核糖腺苷起步，在常压下用6～12倍量的无水肼在25～100℃温度下无水乙醇溶液中反应30～60小时，直接得到化合物(Ⅵ)，即8-肼基阿糖腺苷，然后化合物(Ⅵ)溶解在中性介质60％的甲醇、乙醇或水中，加入Mol量过量30％-50％的氧化剂Hg₂O₂或H₂O₂，在25-100℃温度下反应1-2小时，便生成阿糖腺苷(Ⅶ)。