CN114195690B

CN114195690B - 一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法

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Publication number: CN114195690B
Application number: CN202111424933.XA
Authority: CN
Inventors: 黄精美; 林慧珊
Original assignee: South China University of Technology SCUT
Current assignee: South China University of Technology SCUT
Priority date: 2021-11-26
Filing date: 2021-11-26
Publication date: 2023-01-06
Anticipated expiration: 2041-11-26
Also published as: CN114195690A

Abstract

本发明公开了一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。该制备方法包括如下步骤：在单口瓶中加入溶剂，β‑溴苯乙烯和苯硫酚类化合物，在室温条件下搅拌进行反应。反应完成后，将反应液进行萃取，分离提纯得到产物乙烯基芳基硫醚化合物。本反应所述制备方法无需额外加入各类金属催化剂和自由基引发剂，从而避免使用有毒、昂贵和制备复杂的催化剂，反应收率高，反应体系简单，操作是在常温常压下进行，简单安全，适合大规模工业化生产。

Description

一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法。

背景技术

乙烯基芳基硫醚化合物可作为迈克尔受体和烯硫类物质，是合成氧杂环丁烷，环戊酮和环戊烷的关键中间体，同时，它们也是一类具有重要的药物特性和生物活性的物质，可应用于阿尔兹海默症，帕金森病，HIV等疾病的治疗中。在过去的几十年里，化学家们主要研究在高温、高压、惰性气体氛围条件下，通过金属催化剂促进卤代苯乙烯与苯硫酚类化合物合成乙烯基芳基硫醚化合物。

1979年，Murahashi的课题组首次报道了以四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂催化(E)-β-溴苯乙烯与硫醇锂试剂反应获得乙烯基芳基硫醚化合物[Murahashi,S.-I.；Yamamura,M.；Yanagisawa,K.-I.；Mita,N.；Kondo,K.J.Org.Chem.1979,44,2408-2417.]。接着，包的课题组在2006年报道了在离子溶液中分别用碘化亚铜(I)[Wang,Z.-M.；Mo,H.-J.；Bao,W.-L.Synlett,2007,01,0091-0094.]和溴化亚铜(I)[Zheng,Y.-F.；Du,X.-F.；Bao,W.-L.Tetrahedron letters.2006,47,1217-1220.]催化β-溴苯乙烯与苯硫酚类化合物偶联合成乙烯基芳基硫醚化合物，以及在2008年利用(E)-β-溴苯乙烯与苯硫酚类化合物在碱性条件下通过碘化亚铜(I)的催化生成乙烯基芳基硫醚化合物[Liu,Y.-Y.；Lv,X.；Bao,W.-L.Synthesis,2008,12,1911-1917.]。另外，Takeda课题组也在2006年利用亚磷酸三乙酯镍(0)络合物作为催化剂催化(E)-β-溴苯乙烯与苯硫酚类化合物反应合成乙烯基芳基硫醚化合物[Yatsumonji,Y.；Okada,O.；Tsubouchi,A.；Takeda,T.Tetrahedron,2006,62,9981-9987.]。接着，Rao课题组在2008年利用三氟甲烷磺酸镧(III)催化(E)-β-卤代苯乙烯与苯硫酚类化合物生成乙烯基芳基硫醚化合物[Reddy,V.-P.；Swapna,K.,Kumar,A.-V.；Rao,K.-R.Tetrahedron Letters,2010,51,293-296.]。在2010年，Yadavalli课题组和Namjoshi课题组分别采用四水二氯化锰(II)[Bandaru,M.；Sabbavarpu N.-M.；Katla R.；Yadavalli V.-D.-N.Cheminform,2015,42,1149-1151.]和碘化亚铜(I)[Kabir,M.-S.；Lorenz,M.；Linn,M.-V.；Namjoshi,O.-A.；Ara,S.；Cook,J.-M.J.Org.Chem.2010,75,3626-3643.]作为催化剂催化β-卤代苯乙烯与苯硫酚类化合物生成乙烯基芳基硫醚化合物。2011年，Lee课题组在加入过量氢氧化钾并且封管加热110℃的条件下，以(E)-β-溴苯乙烯与苯硫酚类化合物作为原料，通过氧化亚铜(I)催化合成乙烯基芳基硫醚化合物[Kao H.-L.；Lee C.-F.Organic Letters.2011,13,5204-5207.]。Cao课题组在2019年报道了在氩气氛围下加热90℃，利用自由基引发剂偶氮二异丁腈促进β-卤代苯乙烯与苯硫酚类化合物发生偶联反应制备乙烯基芳基硫醚化合物[Shi,Z.-F.；Xu,L.-N.；Chen,J.；Luo,H.-X.；Zhang,J.；Cao,X.-P.Asian Journal of Organic Chemistry.2019,8,1-11]。同年，Lautens课题组使用碘化镍(II)作为催化剂，在氩气氛围下封管加热120℃促进β-溴苯乙烯与苯硫酚类化合物生成乙烯基芳基硫醚化合物[Marchese,A.-D.；Mirabi,B.；Larin,E.-M.；Lautens,M.A Simplified Protocol for the Stereospecific Nickel-Catalyzed C–SVinylation Using NiX₂ Salts and Alkyl PhosphitesSynthesis,2019,51,A–I]。然而，上述这些方法普遍存在一个或多个缺点，均需要采用高温加热来促进反应进行，大多数需要金属催化剂或者自由基引发剂的参与，甚至需要在惰性气体的条件下进行高压反应来获得产物。因此，非常需要开发一种高效且环保的方法来合成乙烯基芳基硫醚化合物。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明用一种全新的方式合成乙烯基芳基硫醚化合物，目的在于提供一种以β-溴苯乙烯，苯硫酚类化合物为原料在室温条件下进行搅拌反应，制备乙烯基芳基硫醚化合物的方法。

本发明以β-溴苯乙烯和苯硫酚类化合物为模板底物，在常温常压条件下进行搅拌反应，即可一步合成乙烯基芳基硫醚化合物，采用有机溶剂和水作为混合溶剂，促进反应进行，且不添加任何金属催化剂、自由基引发剂，也无需通入惰性气体进行高温加热加压，环境友好，条件温和，原料易得，整个反应简单易行。进一步扩大了乙烯基类化合物硫化的研究方向和应用范围。

本发明的目的是提供一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法。

本发明合成路线原理如下：

本发明通过下述技术方案实现：

一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)在单口瓶中加入溶剂，β-溴苯乙烯，苯硫酚类化合物，搅拌条件下进行反应；

(2)反应完成后，将反应液进行萃取，分离提纯得到产物乙烯基芳基硫醚化合物。

进一步地，步骤(1)所述苯硫酚类化合物的结构式为：

R表示甲基，甲氧基，氟，氯，溴中的一种。

进一步地，步骤(1)所述苯硫酚类化合物，具有如下任意一项结构式：

进一步地，所述苯硫酚类化合物的用量为β-溴苯乙烯摩尔量的100％～150％。

优选地，所述苯硫酚类化合物的用量为β-溴苯乙烯摩尔量的120％。

进一步地，步骤(1)所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂、N,N-二甲基酰胺和水的混合溶剂或1,4-二氧六环和水的混合溶剂的其中一种。

进一步地，所述溶剂中，N-甲基吡咯烷酮和水的体积比为(5～9):1；N,N-二甲基酰胺和水的体积比为5:1；1,4-二氧六环和水的体积比为5:1。

优选地，所述溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂。

优选地，所述N-甲基吡咯烷酮和水的体积比为5:1。

进一步地，步骤(1)所述β-溴苯乙烯与溶剂的摩尔体积比为0.04～0.083mmol/mL。

进一步地，步骤(1)所述反应的温度为室温。

进一步地，步骤(1)所述反应的时间为2.5～4h，优选为2.5h。

进一步地，步骤(2)所述分离提纯的方式为柱层析分离提纯。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

(1)本发明无需额外添加金属催化剂，从而有效地避免使用有毒、昂贵和制备复杂的催化剂，反应体系简单有效，对环境友好；

(2)本发明使用的原料简单易得，β-溴苯乙烯和苯硫酚类化合物在自然界中大量存在，商用价格便宜，性质稳定；

(3)本发明所述制备方法避免了高温、惰性气氛等苛刻条件，反应在常温常压下操作，简单，安全，反应收率高，适合大规模工业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例制备的产物1a的¹H NMR图谱；

图2为本发明实施例制备的产物1a的¹³C NMR图谱；

图3为本发明实施例制备的产物2a的¹H NMR图谱；

图4为本发明实施例制备的产物2a的¹³C NMR图谱；

图5为本发明实施例制备的产物3a的¹H NMR图谱；

图6为本发明实施例制备的产物3a的¹³C NMR图谱；

图7为本发明实施例制备的产物4a的¹H NMR图谱；

图8为本发明实施例制备的产物4a的¹³C NMR图谱；

图9为本发明实施例制备的产物5a的¹H NMR图谱；

图10为本发明实施例制备的产物5a的¹³C NMR图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的详细描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

在单口瓶中依次加入0.2mmolβ-溴苯乙烯，0.2mmol对甲苯硫酚，3.6mL溶剂(N-甲基吡咯烷酮:水＝5:1，v:v)，磁力搅拌子，室温下搅拌反应3h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，分离，真空旋蒸，柱层析分离提纯后得到相应产物1a，收率为81％。

本实施例的反应路线如下式所示：

实施例2

在单口瓶中依次加入0.2mmolβ-溴苯乙烯，0.24mmol对甲苯硫酚，3.6mL溶剂(N-甲基吡咯烷酮:水＝5:1，v:v)，磁力搅拌子，室温下搅拌反应2.5h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，分离，真空旋蒸，柱层析分离提纯后得到相应产物1a，收率为96％。

本实施例的反应路线如下式所示：

实施例3

在单口瓶中依次加入0.2mmolβ-溴苯乙烯，0.3mmol对甲苯硫酚，3.6mL溶剂(N-甲基吡咯烷酮:水＝5:1，v:v)，磁力搅拌子，室温下搅拌反应3h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，分离，真空旋蒸，柱层析分离提纯后得到相应产物1a，收率为88％。

本实施例的反应路线如下式所示：

实施例4

在单口瓶中依次加入0.2mmolβ-溴苯乙烯，0.24mmol对甲苯硫酚，3.6mL溶剂(N，N-二甲基酰胺:水＝5:1，v:v)，磁力搅拌子，室温下搅拌反应4h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，分离，真空旋蒸，柱层析分离提纯后得到相应产物1a，收率为76％。

本实施例的反应路线如下式所示：

实施例5

在单口瓶中依次加入0.2mmolβ-溴苯乙烯，0.24mmol对甲苯硫酚，3.6mL溶剂(1,4-二氧六环:水＝5:1，v:v)，磁力搅拌子，室温下搅拌反应4h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，分离，真空旋蒸，柱层析分离提纯后得到相应产物1a，收率为65％。

本实施例的反应路线如下式所示：

实施例6

在单口瓶中依次加入0.2mmolβ-溴苯乙烯，0.24mmol对甲苯硫酚，3.6mL溶剂(N-甲基吡咯烷酮:水＝9:1，v:v)，磁力搅拌子，室温下搅拌反应3.5h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，分离，真空旋蒸，柱层析分离提纯后得到相应产物1a，收率为84％。

本实施例的反应路线如下式所示：

实施例7

在单口瓶中依次加入0.3mmolβ-溴苯乙烯，0.36mmol对甲苯硫酚，3.6mL溶剂(N-甲基吡咯烷酮:水＝5:1，v:v)，磁力搅拌子，室温下搅拌反应4h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，分离，真空旋蒸，柱层析分离提纯后得到相应产物1a，收率为76％。

本实施例的反应路线如下式所示：

产物1a的¹H NMR图谱如图1所示，¹³C NMR图谱如图2所示，核磁数据如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ7.52(minor,d,J＝7.7Hz,0.49H),7.39(minor,d,J＝7.7Hz,0.44H),7.36(d,J＝7.8Hz,0.73H),7.34–7.28(major,m,6H),7.25–7.20(major,m,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,2H),6.85(major,d,J＝15.5Hz,1H),6.64(major,d,J＝15.5Hz,1H),6.54(minor,d,J＝10.8Hz,0.24H),6.46(minor,d,J＝10.8Hz,0.23H),2.35(major,s,3H)ppm.

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)：δ137.43,137.31,136.70,136.61,132.72,131.17,130.65,130.56,130.53,129.98,129.95,128.74,128.66,128.31,127.39,127.08,127.03,126.54,125.94,124.49,21.10.

经确定是产物1a。

以上鉴定数据与Shao-Chi Lee,Hsuan-Hung Liao,Chatupheeraphat,A.,Rueping,M.Chemistry–A European Journal,2018,24,3608-3612.,DOI:10.1002/chem.201705842文章数据进行对照。

实施例8

在单口瓶中依次加入0.2mmolβ-溴苯乙烯，0.24mmol对甲氧基苯硫酚，3.6mL溶剂(N-甲基吡咯烷酮:水＝5:1，v:v)，磁力搅拌子，室温下搅拌反应4h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，分离，真空旋蒸，柱层析分离提纯后得到相应产物2a，收率为88％。

本实施例的反应路线如下式所示：

产物2a的¹H NMR图谱如图3所示，¹³C NMR图谱如图4所示，核磁数据如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ7.51(minor,d,J＝7.6Hz,0.27H),7.42–7.36(major,m,2H),7.27(major,d,J＝4.3Hz,4H),7.23(minor,d,J＝4.0Hz,0.19H),7.20–7.16(major,m,1H),6.89(major,d,J＝8.8Hz,2H),6.81(major,d,J＝15.4Hz,1H),6.50(major,d,J＝15.5Hz,1H),6.46(minor,s,0.08H),6.39(minor,d,J＝10.8Hz,0.13H),3.80(major,s,3H)ppm.

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)：δ159.62,136.79,136.69,133.50,132.97,129.03,128.94,128.72,128.66,128.38,128.34,127.79,127.22,126.97,126.87,125.85,125.81,125.76,124.56,115.02,114.95,114.86,55.42.

经确定是产物2a。

以上鉴定数据与Marchese,A.-D.；Mirabi,B.；Larin,E.-M.；Lautens,M.Synthesis,2019,51,A-I,DOI:10.1055/s-0039-1690717文章数据进行对照。

实施例9

在单口瓶中依次加入0.2mmolβ-溴苯乙烯，0.24mmol 4-氟苯硫酚，3.6mL溶剂(N-甲基吡咯烷酮:水＝5:1，v:v)，磁力搅拌子，室温下搅拌反应4h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，分离，真空旋蒸，柱层析分离提纯后得到相应产物3a，收率为89％。

本实施例的反应路线如下式所示：

产物3a的¹H NMR图谱如图5所示，¹³C NMR图谱如图6所示，核磁数据如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ7.51(minor,d,J＝7.7Hz,0.23H),7.46–7.37(major,m,2H),7.33–7.28(major,m,4H),7.26–7.21(major,m,1H),7.05(major,t,J＝8.6Hz,2H),6.81(major,d,J＝15.4Hz,1H),6.64(major,d,J＝15.5Hz,1H),6.56(minor,d,J＝10.7Hz,0.11H),6.40(minor,d,J＝10.7Hz,0.11H)ppm.

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)：δ162.34(d,J C-F＝248.2Hz),136.45,132.68,132.61,131.23,129.88,129.86,128.75,128.72,128.36,127.62,127.23,127.14,126.55,126.01,123.92,116.37(d,J C-F＝22.7Hz).

经确定是产物3a。

实施例10

在单口瓶中依次加入0.2mmolβ-溴苯乙烯，0.24mmol 4-氯苯硫酚，3.6mL溶剂(N-甲基吡咯烷酮:水＝5:1，v:v)，磁力搅拌子，室温下搅拌反应4h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，分离，真空旋蒸，柱层析分离提纯后得到相应产物4a，收率为95％。

本实施例的反应路线如下式所示：

产物4a的¹H NMR图谱如图7所示，¹³C NMR图谱如图8所示，核磁数据如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ7.50(minor,d,J＝7.7Hz,0.21H),7.40-7.36(minor,m,0.65H),7.34–7.28(major,m,8H),7.25–7.23(major,m,1H),7.04(minor,t,J＝8.6Hz,0.1H),6.81(major,d,J＝15.4Hz,1H),6.74(major,d,J＝15.5Hz,1H),6.61(minor,d,J＝10.4Hz,0.11H),6.41(minor,d,J＝10.7Hz,0.09H)ppm.

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)：δ136.32,133.89,133.03,132.79,132.68,132.61,131.29,131.24,131.02,129.33,128.81,128.76,128.73,128.38,128.11,127.86,127.63,127.38,126.14,126.02,125.18,123.92,122.55,116.46,116.29.

经确定是产物4a。

实施例11

在单口瓶中依次加入0.2mmolβ-溴苯乙烯，0.24mmol 4-溴苯硫酚，3.6mL溶剂(N-甲基吡咯烷酮:水＝5:1，v:v)，磁力搅拌子，室温下搅拌反应4h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，分离，真空旋蒸，柱层析分离提纯后得到相应产物5a，收率为95％。

本实施例的反应路线如下式所示：

产物5a的¹H NMR图谱如图9所示，¹³C NMR图谱如图10所示，核磁数据如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ7.50(minor,d,J＝7.7Hz,0.31H),7.45–7.43(major,m,2H),7.38(minor,t,J＝7.8Hz,0.52H),7.36–7.28(major,m,4H),7.25(major,d,J＝8.5Hz,3H),6.81(major,d,J＝15.4Hz,1H),6.75(d,J＝15.4Hz,1H),6.62(minor,d,J＝10.7Hz,0.1H),6.41(minor,d,J＝10.7Hz,0.09H)ppm.

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)：δ136.29,134.66,133.06,132.24,131.46,131.15,128.82,128.78,128.39,128.28,127.91,127.41,126.16,124.92,122.28,120.89.

经确定是产物5a。

以上鉴定数据与Yang,Y.；Rioux,R.M.Green Chemistry 2014,16,(8),3916-3925.,DOI:10.1039/C4GC00642A文章数据进行对照。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)采用有机溶剂和水作为混合溶剂，以β-溴苯乙烯和苯硫酚类化合物作为原料，在室温条件下进行搅拌反应，该反应不需要添加任何金属催化剂、自由基引发剂，也无需惰性气体的参与；

(2)反应完成后，将反应液进行萃取，分离提纯得到产物乙烯基芳基硫醚化合物；

步骤(1)所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂、N,N-二甲基酰胺和水的混合溶剂或1,4-二氧六环和水的混合溶剂的其中一种。

2.根据权利要求1所述的一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述苯硫酚类化合物的结构式为：

R表示甲基，甲氧基，氟，氯，溴中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，所述苯硫酚类化合物，具有如下任意一项结构式：

4.根据权利要求1所述的一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述苯硫酚类化合物的用量为β-溴苯乙烯摩尔量的100％～150％。

5.根据权利要求1所述的一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂中，N-甲基吡咯烷酮和水的体积比为(5～9):1；N,N-二甲基酰胺和水的体积比为5:1；1,4-二氧六环和水的体积比为5:1。

6.根据权利要求1所述的一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述β-溴苯乙烯与溶剂的摩尔体积比为0.04～0.083mmol/mL。

7.根据权利要求1所述的一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的时间为2.5～4h。

8.根据权利要求1-7任一项所述的一种乙烯基芳基硫醚化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述分离提纯的方式为柱层析分离提纯。