CN107286040A - 秋水仙碱的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种秋水仙碱的合成方法。该秋水仙碱的合成方法通过使用为原料，结合高效的分子内[5+2]环加成作为关键反应，结合定位基团导向脱氢亥克反应与沃克反应，快速地构建了分子的骨架结构，从而得到了与天然产物结构相同的结构式为秋水仙碱，有利于人们对秋水仙碱进行修饰研究，以改善秋水仙碱的生物活性和毒副作用。

Description

秋水仙碱的合成方法
技术领域
本发明涉及一种秋水仙碱的合成方法。
背景技术
秋水仙碱自分离后，以其新颖的化学结构吸引着众多有机化学家的兴趣，更因其独特的生物活性受到生物学家的关注。秋水仙碱具有许多良好的生物活性，至今仍有生物学家对它进行药理研究。在痛风治疗方面，秋水仙碱是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗急性痛风的特效处方药，对痛风的症状缓解具有很好的疗效。
尽管秋水仙碱在治疗痛风和家族性地中海热等疾病上疗效显著，但由于自然的秋水仙碱对正常组织的毒性较大，患者即使在医生指导下用药也经常出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状，严重者可致肾衰竭，随后伴有呼吸衰竭并引起死亡。基于安全考虑，FDA于2010年10月宣布，停止生产和销售含秋水仙碱的注射剂。为此，人们希望对秋水仙碱进行修饰研究，来改进它的生物活性和毒副作用，然而，现有的秋水仙碱的产率较低，不足以对其修饰改进，因此，急需找到一种化学合成的方法制备秋水仙碱，以便于通过结构修饰来改进它的生物活性和毒副作用，将是非常紧迫和有意义的研究课题。
发明内容
基于此，有必要提供一种秋水仙碱的合成方法，以通过化合合成的方法得到秋水仙碱，以便于对秋水仙碱进行修饰研究。
一种秋水仙碱的合成方法，包括如下步骤：
在无水的条件下，将结构式为的化合物A与对甲基苯磺酰胺溶解于第一有机溶剂中，然后加入硫酸铜，于100～160℃反应后，得到第一反应液，其中，所述化合物A与所述对甲基苯磺酰胺的摩尔比为1:1～1:1.5，Me为甲基；
在所述第一反应液中加入五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物、六氟锑酸银、醋酸钠和结构式为的化合物B，并于80～120℃反应8～12小时，得到结构式为的化合物C，其中，所述五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物与所述化合物A的摩尔比为0.01:1～0.05:1，所述六氟锑酸银与所述化合物A的摩尔比为0.04:1～0.2:1，所述醋酸钠与所述化合物A的摩尔比为0.5:1～3:1，所述化合物B与所述化合物A的摩尔比为1:1～3:1；
在无水条件下，将所述化合物C和第一催化剂于第二有机溶剂和氢气气氛中反应，得到第二反应液，接着在所述第二反应液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯，经反应，得到结构式为的化合物D，其中，所述(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯与所述化合物C的摩尔比为1:1～2:1；
在-78℃的条件下，将正丁基锂加入糠醇的有机溶液中，反应后，得到第三反应液，接着，于0℃的条件下，在所述第三反应液中加入所述化合物D，经反应，得到结构式为的化合物E；
将所述化合物E与R构型的叔丁基亚硫酰胺溶于第三有机溶剂中，加入脱水剂，于100～160℃反应后，得到第四反应液，其中，所述R构型的叔丁基亚硫酰胺与所述化合物E的摩尔比为1:1～2:1；
在-78℃的条件下，在所述第四反应液中加入二异丁基氢化铝进行不对称还原反应，经淬灭反应后，加入醋酸酐，并于0℃的条件下反应，得到结构式为的化合物F；
在0℃的条件下，将所述化合物F与间氯过氧苯甲酸于第四有机溶剂中进行氧化重排反应，接着，加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶，进行羟基乙酰化反应，得到含有羟基乙酰化产物的第五反应液，然后在所述第五反应液中加入碳酸氢钠，并于120～160℃反应10～30小时，得到结构式为的化合物G；
在-78℃的条件下，将二异丁基氢化铝还原羟基和所述化合物G于第五有机溶剂中反应，加水淬灭后，得到第六反应液，接着在所述第六反应液中加入拔氢试剂进行拔氢反应，然后于室温下反应10～24小时进行选择性甲基化反应，得到结构式为的化合物H；
将所述化合物H溶于乙腈和水的混合液中，加入第二催化剂和氧化剂在氧气的条件下于120℃反应8～12小时，得到结构式为的化合物I：
将所述化合物I、三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在室温下于第六有机溶剂中反应2～12小时，得到秋水仙碱，其中，所述三乙胺与所述化合物I的摩尔比为2:1～10:1，所述三氟甲磺酸三甲基硅酯与所述化合物I的摩尔比为2:1～20:1。
在其中一个实施例中，所述第一有机溶剂为四氢呋喃或乙醚。
在其中一个实施例中，所述第二有机溶剂为无水乙醇或无水甲醇；所述第一催化剂为钯碳。
在其中一个实施例中，所述糠醇的有机溶液为糠醇的四氢呋喃溶液或糠醇的乙醚溶液。
在其中一个实施例中，所述不对称反应后的淬灭反应使用的试剂为盐酸或硫酸，其中，所述不对称反应后的淬灭反应的步骤具体为：将所述不对称还原反应后的反应液升温至0℃，并使用盐酸或硫酸调节所述不对称还原反应后的反应液的pH值至1～2；在所述淬灭反应的步骤之后，加入所述醋酸酐的步骤之前，还包括使用饱和的碳酸氢钠调节所述淬灭反应后的反应液的pH值至10～11，接着加入甲醇的步骤。
在其中一个实施例中，加入所述醋酸酐和所述4-二甲氨基吡啶进行所述羟基乙酰化反应的步骤中还加入三乙胺。
在其中一个实施例中，在进行所述羟基乙酰化反应的步骤之后，加入所述碳酸氢钠的步骤之前，还包括使用稀释剂稀释所述第五反应液，以使所述第五反应液中的羟基乙酰化产物的浓度为0.001～0.002mol/L，所述稀释剂为二氯甲烷或乙腈；所述第四有机溶剂为二氯甲烷。
在其中一个实施例中，所述第二催化剂为二氯化钯，所述氧化剂为醋酸铜。
在其中一个实施例中，所述乙腈和水的混合液中，所述乙腈和水的体积比为9:1。
在其中一个实施例中，所述第三有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述第五有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷，所述第六有机溶剂为二氯甲烷。
上述秋水仙碱的合成方法操作简单，易于工业化生产。上述秋水仙碱的合成方法结合高效的分子内[5+2]环加成作为关键反应，结合定位基团导向脱氢亥克反应与沃克反应，快速地构建了分子的骨架结构，从而得到了与天然产物结构相同的秋水仙碱，有利于人们对秋水仙碱进行修饰研究，以改善秋水仙碱的生物活性和毒副作用。
附图说明
图1为一实施方式的秋水仙碱的合成方法的合成方法的流程图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
如图1所示，一实施方式的秋水仙碱的合成方法，包括如下步骤(其中，本文的Me代表的是甲基，NHAc代表的是NHCOCH3)：
步骤S110：在无水的条件下，将结构式为的化合物A与对甲基苯磺酰胺溶解于第一有机溶剂中，然后加入硫酸铜，于100～160℃反应后，得到第一反应液。
其中，化合物A与对甲基苯磺酰胺的摩尔比为1:1～1:1.5。
其中，第一有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；优选为四氢呋喃，使用四氢呋喃作为第一有机溶剂具有更高的产率。
其中，硫酸铜在步骤S110中为氧化剂和脱水剂，因此，在步骤S110中使用硫酸铜能够有效地减少制备步骤，提高效率。具体的，步骤S110中加入的硫酸铜为无水硫酸铜。
其中，加入硫酸铜之前，还包括将硫酸铜于100℃干燥8～12小时，以使硫酸铜不含水。
其中，步骤S110得到的第一反应液中生成了结构式为的亚胺中间体。其中，NTs代表的是对甲基苯磺酰胺，结构如下：
步骤S120：在第一反应液中加入五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物、六氟锑酸银、醋酸钠和结构式为的化合物B，并于80～120℃反应12～24小时，得到结构式为的化合物C。
其中，五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物与化合物A的摩尔比为0.01:1～0.05:1；六氟锑酸银与化合物A的摩尔比为0.04:1～0.2:1；醋酸钠与化合物A的摩尔比为0.5:1～3:1；化合物B与化合物A的摩尔比为1:1～3:1。
其中，还包括化合物C的纯化步骤：将第一反应液、五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物、六氟锑酸银、醋酸钠和化合物B于80～120℃反应后的反应液用硅藻土过滤，滤液经减压蒸馏得到粗产物，将粗产物用乙酸乙酯溶解，随后依次用水、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，再经过滤，真空浓缩，接着使用硅胶层析纯化，得到纯化的化合物C。
步骤S130：在无水条件下，将化合物C和第一催化剂于第二有机溶剂和氢气气氛中反应，得到第二反应液，接着在第二反应液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯和碳酸钾，经反应，得到结构式为的化合物D。
其中，(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(结构式为)与化合物C的摩尔比为1:1～2:1。
其中，第二有机溶剂为无水乙醇、无水甲醇或乙酸乙酯。第一催化剂为钯碳。
其中，碳酸钾与化合物C的摩尔比为1:1～1:3。
其中，将化合物C和催化剂于第二有机溶剂和氢气气氛中反应为加氢反应。
步骤S140：在-78℃的条件下，将正丁基锂加入糠醇的有机溶液中，反应后，得到第三反应液，接着，于0℃的条件下，在第三反应液中加入化合物D，经反应，得到结构式为的化合物E。
其中，糠醇(结构式为)的有机溶液为糠醇的四氢呋喃溶液或糠醇的乙醚溶液。糠醇与化合物D的摩尔比为1:1～5:1。
其中，正丁基锂与化合物D的摩尔比为2:1～10:1。
其中，还包括化合物E的纯化步骤：在第三反应液和化合物D反应后得到的反应液中加入饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，再使用无水硫酸钠干燥，经过滤，再真空浓缩。
步骤S150：将化合物E与R构型的叔丁基亚硫酰胺溶于第三有机溶剂中，加入脱水剂，于100～160℃反应后，得到第四反应液。
其中，R构型的叔丁基亚硫酰胺(结构式为)为手性助剂；R构型的叔丁基亚硫酰胺与化合物E的摩尔比为1:1～2:1。
其中，脱水剂为钛酸四丁酯或钛酸四乙酯；且脱水剂与化合物E的摩尔比为1:1～1:4。
其中，第三有机溶剂为四氢呋喃或乙醚。
步骤S160：在-78℃的条件下，在第四反应液中加入二异丁基氢化铝进行不对称还原反应，经淬灭反应后，加入醋酸酐，并于0℃的条件下反应，得到结构式为的化合物F。
其中，步骤S160中的二异丁基氢化铝与化合物E的摩尔比为1:1～4:1。
其中，步骤S160的淬灭反应中使用的试剂为浓度为1～4mol/L的盐酸或浓度为1～4mol/L的硫酸。使用盐酸或硫酸不仅能够淬灭反应，还能够脱掉手性亚胺。具体的，步骤S160的淬灭反应的步骤具体为：将不对称还原反应后的反应液升温至0℃，并使用盐酸或硫酸调节不对称还原反应后的反应液的pH值至1～2；此时，在淬灭反应的步骤之后，加入醋酸酐的步骤之前，还包括使用饱和的碳酸氢钠调节淬灭反应后的反应液的pH值至10～11，接着加入甲醇的步骤。其中，甲醇的摩尔量大于或等于醋酸酐的摩尔量。由于步骤S160得到的产物上有一个羟基，加入甲醇以便于淬灭过量的醋酸酐，防止过量的醋酸酐对产物羟基乙酰化。
其中，加入醋酸酐的目的是保护裸露的氨基。其中，醋酸酐与化合物E的摩尔比为2:1～10:1。
步骤S170：在0℃的条件下，将化合物F与间氯过氧苯甲酸于第四有机溶剂中进行氧化重排反应，接着，加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶，进行羟基乙酰化反应，得到含有羟基乙酰化产物的第五反应液，然后在第五反应液中加入碳酸氢钠，并于120～160℃反应10～30小时，得到结构式为的化合物G。
其中，间氯过氧苯甲酸与化合物F的摩尔比为1:1～2:1。
其中，醋酸酐与化合物F的摩尔比为2:1～10:1。
其中，在加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶的同时还加入了三乙胺，其中，三乙胺与醋酸酐的摩尔比为1:1；4-二甲氨基与醋酸酐的摩尔比为1:10～1:1。可以理解，在其它实施例中，也可以不添加三乙胺，此时，4-二甲氨基与醋酸酐的摩尔比为1:1。
其中，第四有机溶剂为二氯甲烷或乙腈。
其中，在羟基乙酰化反应的步骤之后，加入碳酸氢钠的步骤之前，还包括在第五反应液中加入稀释液，以使第五反应液中的羟基乙酰化产物的浓度为0.001～0.002mol/L。其中，稀释液为第四有机溶剂。
其中，步骤S170中的碳酸氢钠为固体。
步骤S180：在-78℃的条件下，将二异丁基氢化铝还原羟基和化合物G于第五有机溶剂中反应，加水淬灭后，得到第六反应液，接着在第六反应液中加入拔氢试剂进行拔氢反应，然后于室温下反应10～24小时进行选择性甲基化反应，得到结构式为的化合物H。
其中，在-78℃的条件下将二异丁基氢化铝还原羟基和化合物G于第五有机溶剂中反应的步骤具体为：将化合物G溶解于第五有机溶剂中，得到化合物G的有机溶液，将化合物G的有机溶液冷却至-78℃，将二异丁基氢化铝还原羟基滴加到化合物G的有机溶液中。
其中，第五有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
其中，步骤S180中的二异丁基氢化铝还原羟基与化合物G的摩尔比为2:1～4:1。
其中，在第五反应液中加入的水与化合物G的摩尔比为2:1～4:1；氢化钠与化合物G的摩尔比为2:1～4:1。
其中，拔氢试剂为氢化钠、丁基锂、双(三甲基硅烷)氮钾、双(三甲基硅烷)氮钠或双(三甲基硅烷)氮锂。
其中，选择性甲基化反应时使用的试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
步骤S190：将化合物H溶于乙腈和水的混合液中，加入第二催化剂和氧化剂在氧气的条件下于120℃反应8～12小时，得到结构式为的化合物I。
其中，乙腈和水的混合液中，乙腈和水的质量比为9:1，该比例乙腈和水能够提高产物的产率。以理解，在其它实施例中，乙腈和水的质量比不限于为9:1，也可以为5:1、6:1等等。
其中，第二催化剂为二氯化钯；第二催化剂与化合物H的摩尔比为1:1～4:1。氧化剂为醋酸铜；氧化剂与化合物H的摩尔比为1:1～4:1。
步骤S210：将化合物I、三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在室温下于第六有机溶剂反应2～12小时，得到秋水仙碱。
其中，三乙胺与化合物I的摩尔比为2:1～10:1；三氟甲磺酸三甲基硅酯与化合物I的摩尔比为2:1～20:1。
其中，第六有机溶剂为二氯甲烷。
上述秋水仙碱的合成方法操作简单，易于工业化生产。上述秋水仙碱的合成方法通过步骤S170的氧化重排反应和羟基乙酰化反应，再与碳酸氢钠反应，以结合高效的分子内[5+2]环加成作为关键反应，结合步骤S120的定位基团导向脱氢亥克反应与步骤S190的沃克反应，快速地构建了分子的骨架结构，从而得到了与天然产物结构相同的秋水仙碱，有利于人们对秋水仙碱的生物活性和毒副作用进行改进研究。
以下为具体实施例部分：其中，反应检测时使用的是0.25mm青岛海洋化工厂生产的薄层色谱硅胶板(60F-254)。柱层析使用青岛海洋化工产生产的200-300目硅胶，使用石油醚沸程为60～90℃。所有红外数据均是由以下仪器测得：Shimadzu IR Prestige21；所有核磁共振均由以下仪器测得：Brüker Advance 500，400，使用TMS或氘代溶剂中残留的未氘代溶剂做内标。
实施例1
本实施例的秋水仙碱的制备过程如下：
(1)将无水硫酸铜于100℃干燥8小时，得到干燥的无水硫酸铜；然后在氮气的条件下，将化合物A(25.5mmol)与对甲基苯磺酰胺(30.6mmol)溶于四氢呋喃(100mL)溶液中，接着添加的干燥的无水硫酸铜(51.0mmol)，并于120℃反应24小时，冷却至室温，得到第一反应液。向第一反应液中依次加入五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物(0.26mmol)、六氟锑酸银(1.04mmol)、醋酸钠(51mmol)和化合物B(51.0mmol)，并在80℃下反应24小时，得到的反应液用硅藻土过滤，滤液经过减压蒸馏除去四氢呋喃，粗产物用乙酸乙酯溶解，随后用依次用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到5.5g化合物C，产率70％。其中，化合物C的检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.31(d，J＝15.7Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.74(d，J＝15.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.70(s，3H)，3.24(s，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ190.0，166.2，157.7，157.5，142.5，142.3，134.2，121.5，119.3，106.9，62.3，61.8，61.0，56.2，32.4；HRMS-ESI C15H20O6N[M+H+]分子量计算值：310.1285；分子量实测值:310.1276。化合物C的合成路径如下：
(2)在氮气和无水的条件下，将化合物C(3.23mmol)溶于15mL无水甲醇中，得到化合物C的甲醇溶液，在化合物C的甲醇溶液中加入0.1g钯碳作为催化剂，用氢气球换气三次，随后在氢气气氛下进行反应30分钟，得到第二反应液。在第二反应液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(3.87mmol)和碳酸钾(6.46mmol)，4小时后过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到0.64g的化合物D，产率为65％。其中，化合物D的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，Acetone)δ6.79(s，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，3.68(s，3H)，3.14(s，3H)，3.06–2.97(m，2H)，2.79–2.70(m，2H)；13C NMR(101MHz，Acetone)δ172.88，155.60，154.33，140.74，140.49，108.75，108.72，84.57，78.12，60.74，60.47，60.15，55.52，32.34，31.55，29.39；C16H22O5N[M+H+]分子量计算值:308.1493；分子量实测值:308.1484。其中，化合物D的合成路径如下：
(3)将糠醇(13.0mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，-78℃下缓慢滴加正丁基锂(26.0mmol)，室温下反应0.5小时，得到第三反应液；接着冷却至0℃，向第三反应液中加入化合物D(6.51mmol)，并在0℃反应1小时，再添加饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到2.32g的化合物E，产率92％。化合物E的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝3.5Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.41(d，J＝3.5Hz，1H)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.43(s，1H)，3.13(t，J＝3.5Hz，4H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ188.46，159.13，155.52，154.04，151.78，140.34，140.26，118.75，109.61，108.62，108.51，84.05，78.10，61.32，61.06，57.51，56.03，38.92，29.46；HRMS-ESI C19H21O6[M+H+]分子量计算值:345.1333；分子量实测值:345.1324。其中，化合物E的合成路径如下：
(4)将化合物E(8.72mmol)与R构型叔丁基亚硫酰胺(10.5mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入钛酸四丁酯(17.0mmol)，120℃反应12小时，得到第四反应液。将第四反应液冷却至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(17.0mmol)，反应10分钟，将反应体系升至0℃，缓慢滴加1mol/L的盐酸，至体系的pH为1.5，室温搅拌30分钟，接着于0℃的条件下缓慢滴加饱和碳酸氢钠，至体系pH＝10；接着依次加入甲醇(50mmol)和醋酸酐(50mmol)，反应10分钟，将反应后的反应液减压蒸馏，水相用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到2.63g化合物F，产率为78％。化合物F的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，6.18(d，J＝3.1Hz，1H)，6.14(d，J＝3.2Hz，1H)，5.98(d，J＝8.8Hz，1H)，5.16–5.06(m，1H)，4.54(s，2H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.38(s，1H)，2.82–2.73(m，1H)，2.72–2.62(m，1H)，2.22–2.12(m，1H)，2.10–2.04(m，1H)，1.98(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.6，155.6，154.2，154.2，153.6，140.7，140.3，108.64，108.59，108.4，107.3，83.8，78.4，61.4，61.1，57.5，56.2，47.2，34.6，31.4，23.5；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcd for C21H26O6N，388.1755，found 388.1746。其中，化合物F的合成路径如下：
(5)将化合物F(2.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(3.10mmol)，室温搅拌2小时，进行氧化重排反应；接着冷却至0℃，加入醋酸酐(5.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(5.16mmol)，搅拌10分钟，进行羟基乙酰化反应，得到含有羟基乙酰化产物的第五反应液。然后，向第五反应液中加入二氯甲烷(1000mL)，直至第五反应液中的羟基乙酰化产物的浓度为0.001mol/L，接着加入固体碳酸氢钠(5.16mmol)，加热至120℃搅拌反应20小时，冷却至室温，过滤，真空浓缩，用硅胶柱层析纯化，得到0.51g化合物G，产率为52％。化合物G的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝9.9Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，5.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.60(dd，J＝9.9，1.5Hz，1H)，5.06–5.03(m，1H)，4.34–4.23(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.67(s，3H)，2.95–2.85(m，1H)，2.85–2.76(m，1H)，2.10–2.01(m，1H)，1.98(s，3H)，1.91–1.84(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ193.0，169.6，154.3，153.8，150.8，148.2，141.0，133.8，127.1，123.8，118.5，109.4，90.5，88.0，62.0，61.0，56.1，49.7，31.3，26.5，23.4；HRMS(ESI)calcd forC17H22O3Na[M+H]+C21H24O6N＝386.1598，found 386.1593。其中，化合物G的合成路径如下：
(6)将化合物G(2.60mmol)溶于30mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(3.0mmol)，搅拌30分钟。升温至0℃，加水(5.2mol)淬灭后得到第六反应液，接着在第六反应液中加入氢化钠(3.9mmol)进行拔氢反应，然后加入碘甲烷(5.2mmol)于室温搅拌24小时进行选择性甲基化反应。最后向体系添加饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到0.78g化合物H，产率为75％。化合物H的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.08(dd，J＝9.9，1.2Hz，1H)，5.97(d，J＝1.9Hz，1H)，5.86(d，J＝8.5Hz，1H)，5.58–5.52(m，1H)，5.34–5.26(m，1H)，4.20–4.14(m，1H)，4.08–3.97(m，1H)，3.86–3.82(m，6H)，3.74(s，3H)，3.46(s，3H)，2.95–2.86(m，1H)，2.83–2.74(m，1H)，2.05–1.97(m，1H)，1.95(s，3H)，1.85–1.78(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.6，153.3，151.2，148.6，141.0，137.6，134.4，126.1，125.8，119.2，109.4，87.8，80.9，72.0，62.3，61.0，57.2，56.1，50.2，31.6，26.4，23.5； HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcd for C22H28O6N＝402.1911，found 402.1906。其中，化合物H的合成路径如下：
(7)将化合物H(0.05mmol)溶于3mL乙腈与水(乙腈与水的体积比为9:1)混合液中，加入二氯化钯(0.05mmol)和醋酸铜(0.1mmol)，室温搅拌30分钟，接着，在氧气的气氛下加热至120℃，搅拌12小时，得到反应液，将反应液过滤，真空浓缩，剩余物以乙酸乙酯溶解，然后那依次用水，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶柱层析纯化，得到15mg化合物I，产率为70％。化合物I检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.19(d，J＝1.8Hz，1H)，5.90(d，J＝9.2Hz，1H)，5.13(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，4.05–3.98(m，1H)，3.96(d，J＝4.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.66(s，3H)，3.02–2.95(m，1H)，2.89–2.82(m，1H)，2.64(d，J＝16.0Hz，1H)，2.27(d，J＝16.0Hz，1H)，2.19–2.12(m，1H)，2.02(s，3H)，1.83–1.76(m，1H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ204.18，169.57，153.61，151.23，142.11，140.44，134.24，128.84，117.36，108.63，89.79，84.78，78.81，61.29，60.68，59.88，55.96，50.00，47.25，31.70，27.05，23.45；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcd for C22H28O7N＝418.1860，found 418.1852。其中，化合物I的合成路径如下：
(8)将化合物I(0.17mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冷却至0℃，依次加入三乙胺(1.7mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(3.4mmol)，并于室温下反应2小时，得到反应液，在反应液中加入5mL饱和碳酸氢钠，经分液，水相用二氯甲烷萃取，得到有机相，将有机相依次用饱和氯化铵和饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，接着经真空旋干溶剂，最后用硅胶柱层析纯化，得到秋水仙碱50.0mg，产率75％。其中，秋水仙碱的检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36(d，J＝10.7Hz，1H)，6.91(d，J＝11.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.65(dt，J＝11.5，6.0Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，3.65(s，3H)，2.58–2.46(m，1H)，2.36(dt，J＝8.4，6.1Hz，2H)，2.19(s，1H)，1.96(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ179.40，170.20，164.04，153.58，152.89，151.17，141.62，137.18，135.84，134.33，130.43，125.57，113.14，107.33，61.63，61.43，56.51，56.14，52.79，36.40，29.91，22.78；HRMS-ESI C22H26O6N[M+H+]分子量计算值:400.1755；分子量实测值:400.1747。其中，秋水仙碱的合成路径如下：
实施例2
本实施例的秋水仙碱的制备过程如下：
(1)将无水硫酸铜于100℃干燥12小时，得到干燥的无水硫酸铜；然后在氮气的条件下，将化合物A(25.5mmol)与对甲基苯磺酰胺(25.5mmol)溶于乙醚(100mL)溶液中，接着添加干燥的无水硫酸铜(127.5mmol)，并于100℃反应24小时，冷却至室温，得到第一反应液。向第一反应液中依次加入五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物(0.255mmol)、六氟锑酸银(1.02mmol)、醋酸钠(12.75mmol)和化合物B(25.5mmol)，并在120℃下反应12小时，得到的反应液用硅藻土过滤，滤液经过减压蒸馏除去四氢呋喃，粗产物用乙酸乙酯溶解，随后用依次用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到3.78g的化合物C，产率45％。其中，化合物C的检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.31(d，J＝15.7Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.74(d，J＝15.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.70(s，3H)，3.24(s，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ190.0，166.2，157.7，157.5，142.5，142.3，134.2，121.5，119.3，106.9，62.3，61.8，61.0，56.2，32.4；HRMS-ESI C15H20O6N[M+H+]分子量计算值：310.1285；分子量实测值:310.1276。化合物C的合成路径如下：
(2)在氮气和无水的条件下，将化合物C(3.23mmol)溶于15mL无水乙醇中，得到化合物C的乙醇溶液，在化合物C的乙醇溶液中加入0.1g钯碳作为催化剂，用氢气球换气三次，随后在氢气气氛下进行反应30分钟，得到第二反应液。在第二反应液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(3.23mmol)和碳酸钾(3.23mmol)，4小时后过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到0.50g的化合物D，产率为50％。其中，化合物D的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，Acetone)δ6.79(s，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，3.68(s，3H)，3.14(s，3H)，3.06–2.97(m，2H)，2.79–2.70(m，2H)；13C NMR(101MHz，Acetone)δ172.88，155.60，154.33，140.74，140.49，108.75，108.72，84.57，78.12，60.74，60.47，60.15，55.52，32.34，31.55，29.39；C16H22O5N[M+H+]分子量计算值:308.1493；分子量实测值:308.1484。其中，化合物D的合成路径如下：
(3)将糠醇(6.51mmol)溶解于30mL乙醚中，-78℃下缓慢滴加正丁基锂(13.02mmol)，室温下反应0.5小时，得到第三反应液；接着冷却至0℃，向第三反应液中加入化合物D 2.0g(6.51mmol)，并在0℃反应1小时，再添加饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到1.46g的化合物E，产率65％。化合物E的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝3.5Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.41(d，J＝3.5Hz，1H)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.43(s，1H)，3.13(t，J＝3.5Hz，4H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ188.46，159.13，155.52，154.04，151.78，140.34，140.26，118.75，109.61，108.62，108.51，84.05，78.10，61.32，61.06，57.51，56.03，38.92，29.46；HRMS-ESI C19H21O6[M+H+]分子量计算值:345.1333；分子量实测值:345.1324。其中，化合物E的合成路径如下：
(4)将化合物E(8.72mmol)与R构型叔丁基亚硫酰胺(8.72mmol)溶于50mL乙醚中，加入钛酸四乙酯(8.72mmol)，100℃反应24小时，得到第四反应液。将第四反应液冷却至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(8.72mmol)，反应10分钟，将反应体系升至0℃，缓慢滴加4mol/L的盐酸，至体系的pH为2，室温搅拌30分钟，接着于0℃的条件下缓慢滴加饱和碳酸氢钠，至体系pH＝11；接着依次加入甲醇((50mmol)和醋酸酐(50mmol)，反应10分钟，将反应后的反应液减压蒸馏，水相用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到1.79g化合物F，产率为53％。化合物F的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，6.18(d，J＝3.1Hz，1H)，6.14(d，J＝3.2Hz，1H)，5.98(d，J＝8.8Hz，1H)，5.16–5.06(m，1H)，4.54(s，2H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.38(s，1H)，2.82–2.73(m，1H)，2.72–2.62(m，1H)，2.22–2.12(m，1H)，2.10–2.04(m，1H)，1.98(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.6，155.6，154.2，154.2，153.6，140.7，140.3，108.64，108.59，108.4，107.3，83.8，78.4，61.4，61.1，57.5，56.2，47.2，34.6，31.4，23.5；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcd for C21H26O6N，388.1755，found 388.1746。其中，化合物F的合成路径如下：
(5)将化合物F(2.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(2.58mmol)，室温搅拌2小时，进行氧化重排反应；接着冷却至0℃，加入醋酸酐(5.16mmol)、三乙胺(5.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.5mmol)，搅拌10分钟，进行羟基乙酰化反应得到含有羟基乙酰化产物的第五反应液。然后，向第五反应液中加入乙腈(1000mL)，以使第五反应液中的羟基乙酰化产物的浓度为0.002mol/L，接着加入固体碳酸氢钠(5.16mmol)，加热至160℃，搅拌反应10小时，冷却至室温，过滤，真空浓缩，用硅胶柱层析纯化，得到0.38g化合物G，产率为38％。化合物G的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝9.9Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，5.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.60(dd，J＝9.9，1.5Hz，1H)，5.06–5.03(m，1H)，4.34–4.23(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.67(s，3H)，2.95–2.85(m，1H)，2.85–2.76(m，1H)，2.10–2.01(m，1H)，1.98(s，3H)，1.91–1.84(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ193.0，169.6，154.3，153.8，150.8，148.2，141.0，133.8，127.1，123.8，118.5，109.4，90.5，88.0，62.0，61.0，56.1，49.7，31.3，26.5，23.4；HRMS(ESI)calcd forC17H22O3Na[M+H]+C21H24O6N＝386.1598，found 386.1593。其中，化合物G的合成路径如下：
(6)将化合物G(2.60mmol)溶于30mL二氯甲烷中，冷却至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(5.2mmol)，搅拌30分钟。升温至0℃，加水(5.2mmol)淬灭后得到第六反应液，接着在第六反应液中加入丁基锂(5.2mmol)进行拔氢反应，然后加入硫酸二甲酯(5.2mmol)于室温搅拌24小时进行选择性甲基化反应。最后向体系添加饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到0.63g化合物H，产率为60％。化合物H的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.08(dd，J＝9.9，1.2Hz，1H)，5.97(d，J＝1.9Hz，1H)，5.86(d，J＝8.5Hz，1H)，5.58–5.52(m，1H)，5.34–5.26(m，1H)，4.20–4.14(m，1H)，4.08–3.97(m，1H)，3.86–3.82(m，6H)，3.74(s，3H)，3.46(s，3H)，2.95–2.86(m，1H)，2.83–2.74(m，1H)，2.05–1.97(m，1H)，1.95(s，3H)，1.85–1.78(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.6，153.3，151.2，148.6，141.0，137.6，134.4，126.1，125.8，119.2，109.4，87.8，80.9，72.0，62.3，61.0，57.2，56.1，50.2，31.6，26.4，23.5； HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcd for C22H28O6N＝402.1911，found 402.1906。其中，化合物H的合成路径如下：
(7)将化合物H(0.05mmol)溶于3mL乙腈与水(乙腈与水的体积比为9:1)混合液中，加入二氯化钯(0.1mmol)和醋酸铜(0.05mmol)，室温搅拌30分钟，接着，在氧气的气氛下加热至120℃，搅拌8小时，得到反应液，将反应液过滤，真空浓缩，剩余物以乙酸乙酯溶解，然后那依次用水，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶柱层析纯化，得到50mg化合物I，产率为75％。化合物I检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.19(d，J＝1.8Hz，1H)，5.90(d，J＝9.2Hz，1H)，5.13(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，4.05–3.98(m，1H)，3.96(d，J＝4.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.66(s，3H)，3.02–2.95(m，1H)，2.89–2.82(m，1H)，2.64(d，J＝16.0Hz，1H)，2.27(d，J＝16.0Hz，1H)，2.19–2.12(m，1H)，2.02(s，3H)，1.83–1.76(m，1H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ204.18，169.57，153.61，151.23，142.11，140.44，134.24，128.84，117.36，108.63，89.79，84.78，78.81，61.29，60.68，59.88，55.96，50.00，47.25，31.70，27.05，23.45；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcd for C22H28O7N＝418.1860，found 418.1852。其中，化合物I的合成路径如下：
(8)将化合物(0.17mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冷却至0℃，依次加入三乙胺(0.34mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.34mmol)，并于室温下反应12小时，得到反应液，在反应液中加入5mL饱和碳酸氢钠，经分液，水相用二氯甲烷萃取，得到有机相，将有机相依次用饱和氯化铵和饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，接着经真空旋干溶剂，最后用硅胶柱层析纯化，得到34mg秋水仙碱，产率50％。其中，秋水仙碱的检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36(d，J＝10.7Hz，1H)，6.91(d，J＝11.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.65(dt，J＝11.5，6.0Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，3.65(s，3H)，2.58–2.46(m，1H)，2.36(dt，J＝8.4，6.1Hz，2H)，2.19(s，1H)，1.96(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ179.40，170.20，164.04，153.58，152.89，151.17，141.62，137.18，135.84，134.33，130.43，125.57，113.14，107.33，61.63，61.43，56.51，56.14，52.79，36.40，29.91，22.78；HRMS-ESI C22H26O6N[M+H+]分子量计算值:400.1755；分子量实测值:400.1747。其中，秋水仙碱的合成路径如下：
实施例3
本实施例的秋水仙碱的制备过程如下：
(1)将无水硫酸铜于100℃干燥8小时，得到干燥的无水硫酸铜；然后在氮气的条件下，将化合物A(25.5mmol)与对甲基苯磺酰胺(38.25mmol)溶于四氢呋喃(100mL)溶液中，接着添加干燥的无水硫酸铜(76.5mmol)，并于160℃反应12小时，冷却至室温，得到第一反应液。向第一反应液中依次加入五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物(1.275mmol)、六氟锑酸银(5.1mmol)、醋酸钠(76.5mmol)和化合物B(76.5mmol)，并在100℃下反应18小时，得到的反应液用硅藻土过滤，滤液经过减压蒸馏除去四氢呋喃，粗产物用乙酸乙酯溶解，随后用依次用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到5.0g的化合物C，产率63％。其中，化合物C的检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.31(d，J＝15.7Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.74(d，J＝15.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.70(s，3H)，3.24(s，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ190.0，166.2，157.7，157.5，142.5，142.3，134.2，121.5，119.3，106.9，62.3，61.8，61.0，56.2，32.4；HRMS-ESI C15H20O6N[M+H+]分子量计算值：310.1285；分子量实测值:310.1276。化合物C的合成路径如下：
(2)在氮气和无水的条件下，将化合物C(3.23mmol)溶于15mL乙酸乙酯中，得到化合物C的乙酸乙酯溶液，在化合物C的乙酸乙酯溶液中加入0.1g钯碳作为催化剂，用氢气球换气三次，随后在氢气气氛下进行反应30分钟，得到第二反应液。在第二反应液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(6.46mmol)和碳酸钾(9.69mmol)，4小时后过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到0.64g的化合物D，产率为65％。其中，化合物D的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，Acetone)δ6.79(s，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，3.68(s，3H)，3.14(s，3H)，3.06–2.97(m，2H)，2.79–2.70(m，2H)；13C NMR(101MHz，Acetone)δ172.88，155.60，154.33，140.74，140.49，108.75，108.72，84.57，78.12，60.74，60.47，60.15，55.52，32.34，31.55，29.39；C16H22O5N[M+H+]分子量计算值:308.1493；分子量实测值:308.1484。其中，化合物D的合成路径如下：
(3)将糠醇(32.55mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，-78℃下缓慢滴加正丁基锂(65.1mmol)，室温下反应0.5小时，得到第三反应液；接着冷却至0℃，向第三反应液中加入化合物D(6.51mmol)，并在0℃反应1小时，再添加饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到2.32g的化合物E，产率92％。化合物E的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝3.5Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.41(d，J＝3.5Hz，1H)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.43(s，1H)，3.13(t，J＝3.5Hz，4H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ188.46，159.13，155.52，154.04，151.78，140.34，140.26，118.75，109.61，108.62，108.51，84.05，78.10，61.32，61.06，57.51，56.03，38.92，29.46；HRMS-ESI C19H21O6[M+H+]分子量计算值:345.1333；分子量实测值:345.1324。其中，化合物E的合成路径如下：
(4)将化合物E(8.72mmol)与R构型叔丁基亚硫酰胺(17.44mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入钛酸四丁酯(34.88mmol)，160℃反应12小时，得到第四反应液。将第四反应液冷却至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(34.88mmol)，反应10分钟，将反应体系升至0℃，缓慢滴加4mol/L的硫酸，至体系的pH为1，室温搅拌30分钟，接着于0℃的条件下缓慢滴加饱和碳酸氢钠，至体系pH＝10；接着依次加入甲醇(50mmol)和醋酸酐(50mmol)，反应10分钟，将反应后的反应液减压蒸馏，水相用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到2.63g化合物F，产率为78％。化合物F的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，6.18(d，J＝3.1Hz，1H)，6.14(d，J＝3.2Hz，1H)，5.98(d，J＝8.8Hz，1H)，5.16–5.06(m，1H)，4.54(s，2H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.38(s，1H)，2.82–2.73(m，1H)，2.72–2.62(m，1H)，2.22–2.12(m，1H)，2.10–2.04(m，1H)，1.98(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.6，155.6，154.2，154.2，153.6，140.7，140.3，108.64，108.59，108.4，107.3，83.8，78.4，61.4，61.1，57.5，56.2，47.2，34.6，31.4，23.5；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcd for C21H26O6N，388.1755，found 388.1746。其中，化合物F的合成路径如下：
(5)将化合物F(2.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(5.16mmol)，室温搅拌2小时，进行氧化重排反应；接着冷却至0℃，加入醋酸酐(25.8mmol)、三乙胺(25.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)，搅拌10分钟，进行羟基乙酰化反应得到含有羟基乙酰化产物的第五反应液。然后，向第五反应液中加入二氯甲烷(500mL)，直至第五反应液中的羟基乙酰化产物浓度为0.005mol/L，接着加入固体碳酸氢钠(5.16mmol)，加热至140℃搅拌反应30小时，冷却至室温，过滤，真空浓缩，用硅胶柱层析纯化，得到0.34g化合物G，产率为34％。化合物G的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝9.9Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，5.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.60(dd，J＝9.9，1.5Hz，1H)，5.06–5.03(m，1H)，4.34–4.23(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.67(s，3H)，2.95–2.85(m，1H)，2.85–2.76(m，1H)，2.10–2.01(m，1H)，1.98(s，3H)，1.91–1.84(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ193.0，169.6，154.3，153.8，150.8，148.2，141.0，133.8，127.1，123.8，118.5，109.4，90.5，88.0，62.0，61.0，56.1，49.7，31.3，26.5，23.4；HRMS(ESI)calcd forC17H22O3Na[M+H]+C21H24O6N＝386.1598，found 386.1593。其中，化合物G的合成路径如下：
(6)将化合物G(2.60mmol)溶于30mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(5.2mmol)，搅拌30分钟。升温至0℃，加水(10.4mmol)淬灭后得到第六反应液，接着在第六反应液中加入双(三甲基硅烷)氮钾(10.4mmol)进行拔氢反应，然后加入碳酸二甲酯(10.4mmol)于室温搅拌10小时进行选择性甲基化反应。最后向体系添加饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到0.70g化合物H，产率为67％。化合物H的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.08(dd，J＝9.9，1.2Hz，1H)，5.97(d，J＝1.9Hz，1H)，5.86(d，J＝8.5Hz，1H)，5.58–5.52(m，1H)，5.34–5.26(m，1H)，4.20–4.14(m，1H)，4.08–3.97(m，1H)，3.86–3.82(m，6H)，3.74(s，3H)，3.46(s，3H)，2.95–2.86(m，1H)，2.83–2.74(m，1H)，2.05–1.97(m，1H)，1.95(s，3H)，1.85–1.78(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.6，153.3，151.2，148.6，141.0，137.6，134.4，126.1，125.8，119.2，109.4，87.8，80.9，72.0，62.3，61.0，57.2，56.1，50.2，31.6，26.4，23.5； HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcd for C22H28O6N＝402.1911，found 402.1906。其中，化合物H的合成路径如下：
(7)将化合物H(0.05mmol)溶于3mL乙腈与水(乙腈与水的体积比为9:1)混合液中，加入二氯化钯(0.2mmol)和醋酸铜(0.2mmol)，室温搅拌30分钟，接着，在氧气的气氛下加热至120℃，搅拌8小时，得到反应液，将反应液过滤，真空浓缩，剩余物以乙酸乙酯溶解，然后那依次用水，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶柱层析纯化，得到15mg化合物I，产率为75％。化合物I检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.19(d，J＝1.8Hz，1H)，5.90(d，J＝9.2Hz，1H)，5.13(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，4.05–3.98(m，1H)，3.96(d，J＝4.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.66(s，3H)，3.02–2.95(m，1H)，2.89–2.82(m，1H)，2.64(d，J＝16.0Hz，1H)，2.27(d，J＝16.0Hz，1H)，2.19–2.12(m，1H)，2.02(s，3H)，1.83–1.76(m，1H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ204.18，169.57，153.61，151.23，142.11，140.44，134.24，128.84，117.36，108.63，89.79，84.78，78.81，61.29，60.68，59.88，55.96，50.00，47.25，31.70，27.05，23.45；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcd for C22H28O7N＝418.1860，found 418.1852。其中，化合物I的合成路径如下：
(8)将化合物I(0.17mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冷却至0℃，依次加入三乙胺(3.4mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(3.4mmol)，并于室温下反应10小时，得到反应液，在反应液中加入5mL饱和碳酸氢钠，经分液，水相用二氯甲烷萃取，得到有机相，将有机相依次用饱和氯化铵和饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，接着经真空旋干溶剂，最后用硅胶柱层析纯化，得到50mg秋水仙碱，产率75％。其中，秋水仙碱的检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36(d，J＝10.7Hz，1H)，6.91(d，J＝11.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.65(dt，J＝11.5，6.0Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，3.65(s，3H)，2.58–2.46(m，1H)，2.36(dt，J＝8.4，6.1Hz，2H)，2.19(s，1H)，1.96(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ179.40，170.20，164.04，153.58，152.89，151.17，141.62，137.18，135.84，134.33，130.43，125.57，113.14，107.33，61.63，61.43，56.51，56.14，52.79，36.40，29.91，22.78；HRMS-ESI C22H26O6N[M+H+]分子量计算值:400.1755；分子量实测值:400.1747。其中，秋水仙碱的合成路径如下：
实施例4
本实施例的秋水仙碱的制备过程如下：
(1)将无水硫酸铜于100℃干燥8小时，得到干燥的无水硫酸铜；然后在氮气的条件下，将化合物A(25.5mmol)与对甲基苯磺酰胺(38.25mmol)溶于四氢呋喃(100mL)溶液中，接着添加的干燥的无水硫酸铜(102mmol)，并于120℃反应24小时，冷却至室温，得到第一反应液。向第一反应液中依次加入五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物(0.765mmol)、六氟锑酸银(2.55mmol)、醋酸钠(51mmol)和化合物B(51mmol)，并在90℃下反应14小时，得到的反应液用硅藻土过滤，滤液经过减压蒸馏除去四氢呋喃，粗产物用乙酸乙酯溶解，随后用依次用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到5.14g的化合物C，产率65％。其中，化合物C的检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.31(d，J＝15.7Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.74(d，J＝15.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.70(s，3H)，3.24(s，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ190.0，166.2，157.7，157.5，142.5，142.3，134.2，121.5，119.3，106.9，62.3，61.8，61.0，56.2，32.4；HRMS-ESI C15H20O6N[M+H+]分子量计算值：310.1285；分子量实测值:310.1276。化合物C的合成路径如下：
(2)在氮气和无水的条件下，将化合物C(3.23mmol)溶于15mL无水甲醇中，得到化合物C的甲醇溶液，在化合物C的甲醇溶液中加入0.1g钯碳作为催化剂，用氢气球换气三次，随后在氢气气氛下进行反应30分钟，得到第二反应液。在第二反应液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(6.46mmol)和碳酸钾(6.46mmol)，4小时后过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到0.64g的化合物D，产率为65％。其中，化合物D的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，Acetone)δ6.79(s，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，3.68(s，3H)，3.14(s，3H)，3.06–2.97(m，2H)，2.79–2.70(m，2H)；13C NMR(101MHz，Acetone)δ172.88，155.60，154.33，140.74，140.49，108.75，108.72，84.57，78.12，60.74，60.47，60.15，55.52，32.34，31.55，29.39；C16H22O5N[M+H+]分子量计算值:308.1493；分子量实测值:308.1484。其中，化合物D的合成路径如下：
(3)将糠醇(19.53mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，-78℃下缓慢滴加正丁基锂(32.55mmol)，室温下反应0.5小时，得到第三反应液；接着冷却至0℃，向第三反应液中加入化合物D(6.51mmol)，并在0℃反应1小时，再添加饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到1.91g的化合物E，产率85％。化合物E的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝3.5Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.41(d，J＝3.5Hz，1H)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.43(s，1H)，3.13(t，J＝3.5Hz，4H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ188.46，159.13，155.52，154.04，151.78，140.34，140.26，118.75，109.61，108.62，108.51，84.05，78.10，61.32，61.06，57.51，56.03，38.92，29.46；HRMS-ESI C19H21O6[M+H+]分子量计算值:345.1333；分子量实测值:345.1324。其中，化合物E的合成路径如下：
(4)将化合物E(8.72mmol)与R构型叔丁基亚硫酰胺(17.44mmol)溶于50mL乙醚中，加入钛酸四丁酯(26.16mmol)，120℃反应12小时，得到第四反应液。将第四反应液冷却至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(26.16mmol)，反应10分钟，将反应体系升至0℃，缓慢滴加1mol/L的硫酸，至体系的pH为1，室温搅拌30分钟，接着于0℃的条件下缓慢滴加饱和碳酸氢钠，至体系pH＝10；接着依次加入甲醇(50mmol)和醋酸酐(50mmol)，反应10分钟，将反应后的反应液减压蒸馏，水相用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到2.63g化合物F，产率为78％。化合物F的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，6.18(d，J＝3.1Hz，1H)，6.14(d，J＝3.2Hz，1H)，5.98(d，J＝8.8Hz，1H)，5.16–5.06(m，1H)，4.54(s，2H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.38(s，1H)，2.82–2.73(m，1H)，2.72–2.62(m，1H)，2.22–2.12(m，1H)，2.10–2.04(m，1H)，1.98(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.6，155.6，154.2，154.2，153.6，140.7，140.3，108.64，108.59，108.4，107.3，83.8，78.4，61.4，61.1，57.5，56.2，47.2，34.6，31.4，23.5；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcd for C21H26O6N，388.1755，found 388.1746。其中，化合物F的合成路径如下：
(5)将化合物F(2.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(5.16mmol)，室温搅拌2小时，进行氧化重排反应；接着冷却至0℃，加入醋酸酐(15.48mmol)和4-二甲氨基吡啶(25.8mmol)，搅拌10分钟，进行羟基乙酰化反应，得到含有羟基乙酰化产物的第五反应液。然后向反应体系中加入二氯甲烷(1000mL)，直至第五反应液中的羟基乙酰化产物的浓度为0.0015mol/L，接着加入固体碳酸氢钠(5.16mmol)，加热至120℃搅拌反应20小时，冷却至室温，过滤，真空浓缩，用硅胶柱层析纯化，得到0.47g化合物G，产率为47％。化合物G的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝9.9Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，5.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.60(dd，J＝9.9，1.5Hz，1H)，5.06–5.03(m，1H)，4.34–4.23(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.67(s，3H)，2.95–2.85(m，1H)，2.85–2.76(m，1H)，2.10–2.01(m，1H)，1.98(s，3H)，1.91–1.84(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ193.0，169.6，154.3，153.8，150.8，148.2，141.0，133.8，127.1，123.8，118.5，109.4，90.5，88.0，62.0，61.0，56.1，49.7，31.3，26.5，23.4；HRMS(ESI)calcd forC17H22O3Na[M+H]+C21H24O6N＝386.1598，found 386.1593。其中，化合物G的合成路径如下：
(6)将化合物G(2.60mmol)溶于30mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(7.8mmol)，搅拌30分钟。升温至0℃，加水(7.8mmol)淬灭后得到第六反应液，接着在第六反应液中加入双(三甲基硅烷)氮钠(7.8mmol)，然后加入碘甲烷(7.8mmol)于室温搅拌24小时进行选择性甲基化反应。最后向体系添加饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶柱层析纯化，得到0.73g化合物H，产率为70％。化合物H的检测数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.08(dd，J＝9.9，1.2Hz，1H)，5.97(d，J＝1.9Hz，1H)，5.86(d，J＝8.5Hz，1H)，5.58–5.52(m，1H)，5.34–5.26(m，1H)，4.20–4.14(m，1H)，4.08–3.97(m，1H)，3.86–3.82(m，6H)，3.74(s，3H)，3.46(s，3H)，2.95–2.86(m，1H)，2.83–2.74(m，1H)，2.05–1.97(m，1H)，1.95(s，3H)，1.85–1.78(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.6，153.3，151.2，148.6，141.0，137.6，134.4，126.1，125.8，119.2，109.4，87.8，80.9，72.0，62.3，61.0，57.2，56.1，50.2，31.6，26.4，23.5； HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcd for C22H28O6N＝402.1911，found 402.1906。其中，化合物H的合成路径如下：
(7)将化合物H(0.05mmol)溶于3mL乙腈与水(乙腈与水的体积比为9:1)混合液中，加入二氯化钯(0.15mmol)和醋酸铜(0.15mmol)，室温搅拌30分钟，接着，在氧气的气氛下加热至120℃，搅拌12小时，得到反应液，将反应液过滤，真空浓缩，剩余物以乙酸乙酯溶解，然后那依次用水，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶柱层析纯化，得到15mg化合物I，产率为75％。化合物I检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.45(s，1H)，6.19(d，J＝1.8Hz，1H)，5.90(d，J＝9.2Hz，1H)，5.13(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，4.05–3.98(m，1H)，3.96(d，J＝4.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.66(s，3H)，3.02–2.95(m，1H)，2.89–2.82(m，1H)，2.64(d，J＝16.0Hz，1H)，2.27(d，J＝16.0Hz，1H)，2.19–2.12(m，1H)，2.02(s，3H)，1.83–1.76(m，1H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ204.18，169.57，153.61，151.23，142.11，140.44，134.24，128.84，117.36，108.63，89.79，84.78，78.81，61.29，60.68，59.88，55.96，50.00，47.25，31.70，27.05，23.45；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcd for C22H28O7N＝418.1860，found 418.1852。其中，化合物I的合成路径如下：
(8)将化合物I(0.17mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冷却至0℃，依次加入三乙胺(1.7mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.7mmol)，并于室温下反应2小时，得到反应液，在反应液中加入5mL饱和碳酸氢钠，经分液，水相用二氯甲烷萃取，得到有机相，将有机相依次用饱和氯化铵和饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，接着经真空旋干溶剂，最后用硅胶柱层析纯化，得到45mg秋水仙碱，产率66％。其中，秋水仙碱的检测数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36(d，J＝10.7Hz，1H)，6.91(d，J＝11.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.65(dt，J＝11.5，6.0Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，3.65(s，3H)，2.58–2.46(m，1H)，2.36(dt，J＝8.4，6.1Hz，2H)，2.19(s，1H)，1.96(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ179.40，170.20，164.04，153.58，152.89，151.17，141.62，137.18，135.84，134.33，130.43，125.57，113.14，107.33，61.63，61.43，56.51，56.14，52.79，36.40，29.91，22.78；HRMS-ESI C22H26O6N[M+H+]分子量计算值:400.1755；分子量实测值:400.1747。其中，秋水仙碱的合成路径如下：
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种秋水仙碱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
在无水的条件下，将结构式为的化合物A与对甲基苯磺酰胺溶解于第一有机溶剂中，然后加入硫酸铜，于100～160℃反应后，得到第一反应液，其中，所述化合物A与所述对甲基苯磺酰胺的摩尔比为1:1～1:1.5，Me为甲基；
在所述第一反应液中加入五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物、六氟锑酸银、醋酸钠和结构式为的化合物B，并于80～120℃反应8～12小时，得到结构式为的化合物C，其中，所述五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物与所述化合物A的摩尔比为0.01:1～0.05:1，所述六氟锑酸银与所述化合物A的摩尔比为0.04:1～0.2:1，所述醋酸钠与所述化合物A的摩尔比为0.5:1～3:1，所述化合物B与所述化合物A的摩尔比为1:1～3:1；
在无水条件下，将所述化合物C和第一催化剂于第二有机溶剂和氢气气氛中反应，得到第二反应液，接着在所述第二反应液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯和碳酸钾，经反应，得到结构式为的化合物D，其中，所述(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯与所述化合物C的摩尔比为1:1～2:1；
在-78℃的条件下，将正丁基锂加入糠醇的有机溶液中，反应后，得到第三反应液，接着，于0℃的条件下，在所述第三反应液中加入所述化合物D，经反应，得到结构式为的化合物E；
将所述化合物E与R构型的叔丁基亚硫酰胺溶于第三有机溶剂中，加入脱水剂，于100～160℃反应后，得到第四反应液，其中，所述R构型的叔丁基亚硫酰胺与所述化合物E的摩尔比为1:1～2:1；
在-78℃的条件下，在所述第四反应液中加入二异丁基氢化铝进行不对称还原反应，经淬灭反应后，加入醋酸酐，并于0℃的条件下反应，得到结构式为的化合物F；
在0℃的条件下，将所述化合物F与间氯过氧苯甲酸于第四有机溶剂中进行氧化重排反应，接着，加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶，进行羟基乙酰化反应，得到含有羟基乙酰化产物的第五反应液，然后在所述第五反应液中加入碳酸氢钠，并于120～160℃反应10～30小时，得到结构式为的化合物G；
在-78℃的条件下，将二异丁基氢化铝还原羟基和所述化合物G于第五有机溶剂中反应，加水淬灭后得到第六反应液，接着在所述第六反应液中加入拔氢试剂进行拔氢反应，然后于室温下反应10～24小时进行选择性甲基化反应，得到结构式为的化合物H；
将所述化合物H溶于乙腈和水的混合液中，加入第二催化剂和氧化剂在氧气的条件下于120℃应8～12小时，得到结构式为的化合物I：
将所述化合物I、三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在室温下于第六有机溶剂中反应2～12小时，得到秋水仙碱，其中，所述三乙胺与所述化合物I的摩尔比为2:1～10:1，所述三氟甲磺酸三甲基硅酯与所述化合物I的摩尔比为2:1～20:1。
2.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为四氢呋喃或乙醚。
3.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为无水乙醇、无水甲醇或乙酸乙酯；所述第一催化剂为钯碳。
4.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，所述糠醇的有机溶液为糠醇的四氢呋喃溶液或糠醇的乙醚溶液。
5.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，所述不对称反应后的淬灭反应使用的试剂为盐酸或硫酸，其中，所述不对称反应后的淬灭反应的步骤具体为：将所述不对称还原反应后的反应液升温至0℃，并使用盐酸或硫酸调节所述不对称还原反应后的反应液的pH值至1～2；在所述淬灭反应的步骤之后，加入所述醋酸酐的步骤之前，还包括使用饱和的碳酸氢钠调节所述淬灭反应后的反应液的pH值至10～11，接着加入甲醇的步骤。
6.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，加入所述醋酸酐和所述4-二甲氨基吡啶进行所述羟基乙酰化反应的步骤中还加入三乙胺。
7.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，在进行所述羟基乙酰化反应的步骤之后，加入所述碳酸氢钠的步骤之前，还包括使用稀释剂稀释所述第五反应液，以使所述第五反应液中的羟基乙酰化产物的浓度为0.001～0.002mol/L，所述稀释剂为二氯甲烷或乙腈；所述第四有机溶剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，所述第二催化剂为二氯化钯，所述氧化剂为醋酸铜。
9.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，所述乙腈和水的混合液中，所述乙腈和水的体积比为9:1。
10.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，所述第三有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述第五有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷，所述第六有机溶剂为二氯甲烷。
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