CN102516253A - 一种3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，在现有工艺基础上以2-溴-3-羟基吡啶为原料，尝试多条线路的同时优化合成线路，得到了合成3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的关键中间体2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶。本发明主要对3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的关键中间体2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶的合成线路进行改进，降低了反应条件的苛刻性，同时提高了3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。
背景技术
3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶是一种无色液体，是合成吡喃并氮茚系化合物重要的中间原料。
现有3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成工艺，是采用以2-((二甲氨基)甲基)-3-羟基吡啶为原料，与乙氧基乙烯反应，得到2-乙氧基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，然后经酸处理得到2-羟基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，然后用硼氢化钾进行开环反应，得到2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶，再与48％的氢溴酸反应，得到3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。然而，上述工艺存在以下两点不足，其一是原料2-((二甲氨基)甲基)-3-羟基吡啶价格昂贵，增加了生产的成本，其二是2-((二甲氨基)甲基)-3-羟基吡啶与乙氧基乙烯反应的条件苛刻，要在高压釜中，而且反应温度要达到220到260度。鉴于此，有必要对现有技术进行改进，以克服其存在的不足。
发明内容
针对现有技术不足，本发明在以2-溴-3-羟基吡啶为原料的前提下，尝试了三条线路后，最终确定了本专利的工艺线路。第一条尝试线路是，2-溴-3-羟基吡啶在钯催化下与丙炔醇反应，得到2-丙炔醇-3-羟基吡啶，然后2-丙炔醇-3-羟基吡啶在双二苯基膦氯化钯络合反应条件下，想得到目标产物3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，但实际上得到了呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羟甲基，第二条尝试线路是，2-溴-3-羟基吡啶在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦共同作用下与丙炔醇反应，得到丙炔醇中的羟基与2-溴-3-羟基吡啶中羟基脱水后的产物，然后在双二苯基膦氯化钯络合反应条件下，想得到目标产物3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，但实际上得到了3-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶。总结以上两种尝试线路，并在现有工艺基础上，得出了以2-溴-3-羟基吡啶为原料，进行羟基的苄基化保护后，与丙炔醇反应，氢化还原，然后环合反应，最终得到3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶，采用此工艺，不但使原料成本降低，而且降低了反应的高温高压等苛刻条件，提高了3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的收率。
本发明所述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，是采用改进的2-溴-3-羟基吡啶中的羟基的保护基团进行反应，反应完成后，体系升至室温，减压蒸掉二氯甲烷，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液，有大量三苯基膦析出，减压抽滤，滤液浓缩，层析硅胶柱粗纯化，得到3-苄氧基-2-溴吡啶，将3-苄氧基-2-溴吡啶，丙炔醇，三乙胺和乙腈混合，分批将双二苯基膦氯化钯和碘化亚铜加入到反应液中，保持反应体系温度在40到45度，反应过夜，反应完成后，减压浓缩，层析硅胶柱纯化，得到2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶， 然后采用经简化并降低反应条件苛刻的线路进行反应，反应完成后，减压抽滤，滤液浓缩，得到2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶，将2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶和48％氢溴酸150度混合反应，反应完成后，碳酸钠调pH值至10，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，减压蒸馏，得纯品3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。
上述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：所述改进的2-溴-3-羟基吡啶中的羟基的保护基团进行反应，是指2-溴-3-羟基吡啶中的羟基用苄基进行保护。
上述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：所述采用经简化并降低反应条件苛刻的线路，是指2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶在高压釜中，以甲醇为溶剂，钯碳催化氢化，反应温度为80度，最终得到2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶。
上述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：所述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法制得：取100g 2-溴-3-羟基吡啶，182g三苯基膦，71.4mL苯甲醇和1000mL二氯甲烷，降温至零度后，缓慢滴加120.7g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后，保持相同温度，再反应30分钟，反应完成后，体系升至室温，减压蒸掉二氯甲烷，然后加入石油醚和乙酸乙酯比例为3∶1的混合溶液，有大量三苯基膦析出，减压抽滤，滤液浓缩，层析硅胶柱粗纯化，得到161g无色油状3-苄氧基-2-溴吡啶。然后将161g3-苄氧基-2-溴吡啶，47.7g丙炔醇，177mL三乙胺和1500mL乙腈混合，然后将11.7g双二苯基膦氯化钯和2.9g碘化亚铜分批加入到反应液中，保持反应体系温度在40到45度，并反应过夜，反应完成后，减压浓缩，层析硅胶柱纯化，得到86g 2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶。然后将30g2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶，6g钯碳加入到500mL 甲醇中，高压釜中氢化还原反应过夜，反应温度保持在80度，反应完成后，减压抽滤，滤液浓缩，得到19.4g2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶。然后将19.4g2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶和200mL48％氢溴酸150度混合反应，反应完全后，碳酸钠调pH值至10后，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，减压蒸馏，得1.9g纯品3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。
上述以2-溴-3-羟基吡啶，苯甲醇，偶氮二甲酸二乙酯和丙炔醇等为原料合成3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的化学反应及反应式如下：
(1)2-溴-3-羟基吡啶与苯甲醇的反应方程式为：
(2)反应完成，粗纯化以后与丙炔醇的反应方程式为：
(3)反应完成，纯化后钯碳催化氢化的化反应方程式为：
(4)反应完成后，与48％氢溴酸环化反应方程式为：
(5)反应完全后，碳酸钠调pH值至10后，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，减压蒸馏，得1.9g纯品3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。
具体实施方式
实施例：
所述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法制得：取100g 2-溴-3-羟基吡啶，182g三苯基膦，71.4mL苯甲醇和1000mL二氯甲烷，降温至零度后，缓慢滴加120.7g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后，保持相同温度，再反应30分钟，反应完成后，体系升至室温，减压蒸掉二氯甲烷，然后加入石油醚和乙酸乙酯比例为3∶1的混合溶液，有大量三苯基膦析出，减压抽滤，滤液浓缩，层析硅胶柱粗纯化，得到161g无色油状3-苄氧基-2-溴吡啶。然后将161g 3-苄氧基-2-溴吡啶，47.7g丙炔醇，177mL三乙胺和1500mL乙腈混合，然后将11.7g双二苯基膦氯化钯和2.9g碘化亚铜分批加入到反应液中，保持反应体系温度在40到45度，并反应过夜，反应完成后，减压浓缩，层析硅胶柱纯化，得到86g 2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶。然后将30g 2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶，6g钯碳加入到500mL甲醇中，高压釜中氢化还原反应过夜，反应温度保持在80度，反应完成后，减压抽滤，滤液浓缩，得到19.4g 2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶。然后将19.4g2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶和200mL48％氢溴酸150度混合反应，反应完成后，碳酸钠调pH值至10后，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，减压蒸馏，得1.9g纯品3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。
Claims (4)
1.3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，是采用新的初始原料与苯甲醇，以及偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦在二氯甲烷溶液中进行零度低温反应，反应完成后，体系升至室温，减压蒸掉二氯甲烷，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液，有大量三苯基膦析出，减压抽滤，滤液浓缩，层析硅胶柱粗纯化，得到3-苄氧基-2-溴吡啶，将3-苄氧基-2-溴吡啶，丙炔醇，三乙胺和乙腈混合，分批将双二苯基膦氯化钯和碘化亚铜加入到反应液中，保持反应体系温度在40到45度，反应过夜，反应完成后，减压浓缩，层析硅胶柱纯化，得到2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶，然后采用经优化并降低反应条件苛刻的线路进行反应，反应完成后，减压抽滤，滤液浓缩，得到2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶，将2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶和48％氢溴酸150度混合反应，反应完成后，碳酸钠调pH值至10，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，减压蒸馏，得纯品3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。
2.如权利要求所述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：所述新的初始原料，是指以2-溴-3-羟基吡啶为原料。
3.如权利要求所述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：所述采用经优化并降低反应条件苛刻的线路，其中优化是指以廉价的2-溴-3-羟基吡啶为原料，经苄基类保护羟基的化合物保护吡啶环上的羟基后，再与丙烯醇反应取代溴，然后氢化还原，得到关键中间体2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶，其中降低反应条件苛刻是指，氢化还原步的反应温度降为40到150度，氢气压力为1Mpa到10Mpa。
4.如权利要求所述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于：所述3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶的合成方法制得：取100g 2-溴-3-羟基吡啶，182g三苯基膦，71.4mL苯甲醇和1000mL二氯甲烷，降温至零度后，缓慢滴加120.7g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后，保持相同温度，再反应30分钟，反应完成后，体系升至室温，减压蒸掉二氯甲烷，然后加入石油醚和乙酸乙酯比例为3∶1的混合溶液，有大量三苯基膦析出，减压抽滤，滤液浓缩，层析硅胶柱粗纯化，得到161g无色油状3-苄氧基-2-溴吡啶。然后将161g 3-苄氧基-2-溴吡啶，47.7g丙炔醇，177mL三乙胺和1500mL乙腈混合，然后将11.7g双二苯基膦氯化钯和2.9g碘化亚铜分批加入到反应液中，保持反应体系温度在40到45度，并反应过夜，反应完成后，减压浓缩，层析硅胶柱纯化，得到86g 2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶。然后将30g 2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶，6g钯碳加入到500mL甲醇中氢化还原反应过夜，反应温度保持在80度，反应完成后，减压抽滤，滤液浓缩，得到19.4g 2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶。然后将19.4g 2-(3-羟丙基)-3-羟基吡啶和200mL 48％氢溴酸150度混合反应，反应完全后，碳酸钠调pH值至10后，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，减压蒸馏，得1.9g纯品3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107793420A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-03-13 | 康化（上海）新药研发有限公司 | 一种3,4‑二氢‑2H‑吡喃[3,2‑b]吡啶的合成方法 |
| CN110724151A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-01-24 | 成都睿智化学研究有限公司 | 一种（3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基）甲醇的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6490188A (en) * | 1987-10-01 | 1989-04-06 | Nissan Chemical Ind Ltd | Pyridinecarboxylic acid ester and selective herbicide |
| CN101993431A (zh) * | 2009-08-25 | 2011-03-30 | 徐波勇 | 三氟啶磺隆的合成方法 |
-
2011
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6490188A (en) * | 1987-10-01 | 1989-04-06 | Nissan Chemical Ind Ltd | Pyridinecarboxylic acid ester and selective herbicide |
| CN101993431A (zh) * | 2009-08-25 | 2011-03-30 | 徐波勇 | 三氟啶磺隆的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HENRJ SLIWA，等: "SYNTHESIS OF NEW FUNDAMENTAL HETEROCYCLES I X SYNTHESIS OF 2H-PYRANO[3,2-b]PYRIDINE", 《HETEROCYCLES》 * |
| JOSEACUTE; M. BARTOLOMEACUTE;A,等: "Novel analogues of 3-substituted-2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridines: modifications in the dioxane ring", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| 皮红军，等: "2-巯基-3-苄氧基吡啶的合成", 《精细化工中间体》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107793420A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-03-13 | 康化（上海）新药研发有限公司 | 一种3,4‑二氢‑2H‑吡喃[3,2‑b]吡啶的合成方法 |
| CN110724151A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-01-24 | 成都睿智化学研究有限公司 | 一种（3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基）甲醇的合成方法 |
| CN110724151B (zh) * | 2019-11-18 | 2022-03-04 | 成都睿智化学研究有限公司 | 一种（3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基）甲醇的合成方法 |
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