CN102976929A - 一种(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法 - Google Patents

一种(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法 Download PDF

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李春雷
丁炬平
张仁延
余强
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Abstract

本发明公开了一种(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法,在现有工艺基础上以2,4-二氯苯乙酮为原料,尝试多条线路的同时优化合成线路,得到了合成阿森纳平关键中间体(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸。本发明主要对(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成线路进行改进,降低了反应条件的苛刻性,同时提高了(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的收率。

Description

一种(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成工艺技术改进,属医药,化工技术领域。
背景技术
(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸是合成阿森纳平的重要的中间原料。
发明内容
本发明在以2,4-二氯苯乙酮与苯酚为原料的前提下,尝试了三个条件后,最终确定了本专利的工艺线路。第一条尝试线路是,用氢化钠做碱在四氢呋喃溶液中将对苯酚做成苯酚钠,然后将苯酚钠与2,4-二氯苯乙酮在铜粉的条件下加热生成1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮,此方法效果虽然较好,但是成本太高并且操作起来危险性较大。第二条尝试条件是,用碳酸钾做碱,将苯酚,2,4-二氯苯乙酮,铜粉,碳酸钾混合物在氮气保护的条件下直接加热生成1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮,此方法虽然操作简单,但是反应效果很差,产率很低。总结以上两个条件,改用氢氧化钠做碱,将氢氧化钠,2,4-二氯苯乙酮,苯酚,铜粉在氮气保护的条件下加热到125度到130度反应10小时,能得到纯度较好的1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮,该条件下不仅反应好而且操作简单成本低廉。由得到的1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮与升华硫和吗啡啉加热回流五小时,然后用浓盐酸与冰醋酸的混合溶液水解就得到(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸。
本发明所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法,是采用取使用氢氧化钠代替了氢化钠,使原先做苯酚钠的一步反应直接省略掉,采用一步反应直接得到1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮。
上述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法,其特征在于:所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法制得:取500克邻氯苯乙酮,500克对氯苯酚,200克氢氧化钠,30克铜粉氮气保护条件下,加热搅拌10小时,冷却至室温,将混合物倒入2000毫升3N的氢氧化钠溶液中,乙酸乙酯提取得到1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮的粗品,不需要纯化。将得到的1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮粗品与250克升华硫粉,1000克吗啡啉加热回流5小时,冷却至室温。将冷却后的混合物加入到含有1800毫升浓盐酸与1800毫升冰醋酸的混合溶液中,回流18个小时,然后减压旋蒸到60%左右的溶液,将残液倒入到4000毫升的水中,机械搅拌,有固体析出,过滤,所得固体用10000毫升乙酸乙酯溶解,并加入2000毫升水和500克碳酸氢钠,搅拌10分钟,分液。有机相旋干,得到黑色固体,将所得黑色固体溶解到5000毫升3N的氢氧化钠溶液中,用乙酸乙酯提出杂质,水相用浓盐酸调到酸度到3左右,有淡黄色固体析出,过滤得黄褐色固体431克,即是(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的纯品。
上述以对氯苯酚,2,4-二氯苯乙酮,氢氧化钠,铜粉等为原料合成(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的化学反应及反应式如下:
(1)合成1-(2-(5-氯苯氧基)苯基)乙酮的反应方程式为:
(2)反应完成,不纯化直接反应得到(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的反应方程式为:
Figure 191845DEST_PATH_IMAGE002
具体实施方式
实施例:
所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法制得:在3000毫升的三口瓶中加入500克2,4-二氯苯乙酮,500克苯酚,200克氢氧化钠,30克铜粉,氮气保护条件下,磁力搅拌,加热搅拌10小时,冷却至室温,将混合物倒入2000毫升3N的氢氧化钠溶液中,乙酸乙酯提取得到1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮的粗品,旋干得到1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮的粗品,不需要纯化。将得到的1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮粗品与250克升华硫粉,1000克吗啡啉加热回流5小时,冷却至室温。将冷却后的混合物加入到含有1800毫升浓盐酸与1800毫升冰醋酸的混合溶液中,机械搅拌,加热回流18个小时,然后减压旋蒸到60%左右的溶液,将残液倒入到4000毫升的水中,机械搅拌,有固体析出,过滤,所得固体用10000毫升乙酸乙酯溶解,并加入2000毫升水和500克碳酸氢钠,搅拌10分钟,分液。有机相旋干,得到黑色固体,将所得黑色固体溶解到5000毫升3N的氢氧化钠溶液中,用乙酸乙酯提出杂质,水相用浓盐酸调到酸度到3左右,有淡黄色固体析出,过滤得淡黄色固体431克,即是(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的纯品。

Claims (4)

1.(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法,是采用2,4-二氯苯乙酮与苯酚为初始原料与强碱、铜粉在氮气保护下加热得到1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮,1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮与升华硫粉,吗啡啉回流,然后在盐酸与醋酸的混合溶液中水解得到(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸。
2.如权利要求所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法,其特征在于:所述的强碱是指氢氧化钠,氢氧化钾。
3.如权利要求所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法,其特征在于:所述加热的温度为125度到130度之间。
4.如权利要求所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法,其特征在于:所述(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的合成方法制得:取500克邻氯苯乙酮,500克对氯苯酚,200克氢氧化钠,30克铜粉氮气保护条件下,加热搅拌10小时,冷却至室温,将混合物倒入2000毫升3N的氢氧化钠溶液中,乙酸乙酯提取得到1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮的粗品,不需要纯化,将得到的1-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酮粗品与250克升华硫粉,1000克吗啡啉加热回流5小时,冷却至室温,将冷却后的混合物加入到含有1800毫升浓盐酸与1800毫升冰醋酸的混合溶液中,回流18个小时,然后减压旋蒸到60%左右的溶液,将残液倒入到4000毫升的水中,机械搅拌,有固体析出,过滤,所得固体用10000毫升乙酸乙酯溶解,并加入2000毫升水和500克碳酸氢钠,搅拌10分钟,分液,有机相旋干,得到黑色固体,将所得黑色固体溶解到5000毫升3N的氢氧化钠溶液中,用乙酸乙酯提出杂质,水相用浓盐酸调到酸度到3左右,有淡黄色固体析出,过滤得黄褐色固体431克,即是(4-氯-2-苯氧基苯基)乙酸的纯品。
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