CN107573304A - 一种索菲布韦中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种索菲布韦中间体(2R)‑2‑脱氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑赤式戊糖酸GAMMA‑内酯3,5‑二苯甲酸酯的制备方法，该中间体的结构对应于式I，

Description

一种索菲布韦中间体的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种索菲布韦中间体的制备方法。

背景技术

索菲布韦是由美国吉利德公司(Gilead Inc.)开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日由美国国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗主要丙肝亚型的药物。中间体是目前索菲布韦合成路线中的关键中间体，结构式如下：

WO2008045419公开了一种对应于式I的中间体的制备方法：以式1甘露醇为原料，经9步反应得到式I的中间体，反应如下：

目前技术中，式I的中间体主要通过该路线生产。但是此路线步骤长，操作繁琐，生产成本较高。而且产生大量的三苯氧磷，锰盐和钡盐等危险固废，环保压力非常大，废物处理成本相当高。

发明内容

针对上述现有技术中的不足，本发明目的在于：提供一种合成路线短，收率高，立体选择性优异，产生的三废少，环境友好，生产成本低，具有明显经济效益，适合工业化大生产的索菲布韦中间体的制备方法。

为实现上述目的提供一种索菲布韦中间体的制备方法，本发明采用了以下技术方案：

一种索菲布韦中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式I：

包括如下制备步骤：

A：式II的化合物在碱作用下与式III的化合物缩合，得到式IV的化合物；

B：式IV的化合物经氟化试剂氟化，得到式V的化合物；

C：以式V的化合物为原料与式VI的丙烯醛发生不对称Adol加成反应，高选择性的同时构建两个手性中心，得到式VII的化合物；

D：式VII的化合物与氧化剂反应脱除手性辅基即式II的化合物，关环得到式VIII的化合物；

E：式VIII的化合物经碱处理开环，再酸化关环，异构化为式IX的化合物；

F：式IX的化合物经苯甲酰化，得到式I的中间体。

其合成路线为：

优选的，步骤A中：

所述碱为n-BuLi、iso-BuLi、t-BuLi、LDA、LiHMDS、KHMDS、NaHMDS、叔丁醇钾t-BuOK、t-BuONa、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、DIPEA、DBU有机碱，或者NaOH、KOH无机碱中的任一种；

反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的任一种；

反应温度在-78℃到120℃之间。

进一步的，步骤A中，所述碱为叔丁醇钾、甲醇钠；反应溶剂为甲苯、四氢呋喃。

更进一步的，步骤A中，所述式II与式III的化合物摩尔比为1:1至1:1.5；所述碱的用量与式II化合物摩尔比为1:1至3:1。

优选的，步骤B中：

所述氟化试剂为KF、NaF、HF、CsF、KHF₂、氟化氢吡啶、三氟化氢三乙胺、四丁基氟化铵中的任一种；

反应溶剂为甲苯、丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮、乙腈、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的任一种；

反应还加入了催化剂，所述催化剂为TBAB、TBAF、TBAI、18-冠醚-6相转移催化剂中的任一种；

反应温度在20℃至150℃之间。

进一步的，步骤B中，所述氟化试剂为KF、三氟化氢三乙胺；反应溶剂为乙腈、DMF；反应温度为50-100℃。

更进一步的，步骤B中，当氟化试剂为三氟化氢三乙胺时，需加入一定量的三乙胺，二者的摩尔配比为1:1至1:5。

优选的，步骤B中，式V的化合物通过乙醇、异丙醇、甲苯、丙酮、2-丁酮、MTBE、乙酸乙酯中的一种或多种溶剂进行结晶纯化。

进一步的，步骤B中，式V的化合物通过乙醇或异丙醇进行结晶纯化。

优选的，步骤C中：

反应在路易斯酸催化下进行，路易斯酸为n-Bu₂BOTf、TiCl₄、MgCl₂、Ti(i-PrO)₃Cl、BF₃.Et₂O、Sn(OTf)₂中的任一种；与路易斯酸配对共同使用的碱选自TMEDA、DIPEA、Et₃N、Piperidine、1-ethylpiperidine、(-)-Sparteine、Lutidine；

反应温度在-78℃至30℃之间；

反应溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

进一步的，步骤C中，所述路易斯酸为n-Bu₂BOTf、TiCl₄、Ti(i-PrO)₃Cl中的任一种；与路易斯酸配对共同使用的碱选自TMEDA、DIPEA、Et₃N；反应温度在-78℃到0℃之间；反应溶剂为二氯甲烷。

进一步的，步骤C中，当选择TiCl₄为路易斯酸时，添加四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、HMPA中的一种或几种配体。

进一步的，步骤C中，所述的路易斯酸与式V的化合物的摩尔配比为1:1至1:1.5；所述的碱与式V的化合物的摩尔配比为1:1至1:5；当选择TiCl₄为路易斯酸时，所述的配体与式V的化合物的摩尔配比为1:1至1:5。

优选的，步骤D中：

氧化剂为m-CPBA、H₂O₂、Br₂、NBS、NCS、I₂、NIS中的任一种；

反应溶剂选自DME、MTBE、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、丙酮、DMF或以上各溶剂与水混合所得的混合溶剂；

反应温度在-50℃到50℃之间。

进一步的，步骤D中，反应体系中还可加入碱调解pH值，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾。

更进一步的，步骤D中，所述氧化剂为Br₂或NBS；所述的碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。

更进一步的，步骤D中，所述氧化剂与式VII的化合物的摩尔配比为1:1至1:3。

应该注意的是，步骤D中，脱除的(S)-4-苯基-2-恶唑烷酮(式II的化合物)在此进一步回收精制，用于下一个循环。

优选的，步骤E中：

所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾无机碱或者甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠有机碱；

反应溶剂选自DME、MTBE、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、DMF、或以上各溶剂与水混合所得的相应混合溶剂；

反应温度在-50℃到100℃之间。

优选的，步骤E中，所述的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟乙酸。

进一步的，步骤E中，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的酸为盐酸、硫酸；反应温度为-20℃到90℃。

优选的，步骤E中，反应溶剂也可为水，使该反应在水中进行，经浓缩得到式IX的化合物。

优选的，步骤F中：

反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮；所用的碱为三乙胺、DIPEA或吡啶的有机碱；反应温度在-10℃到50℃之间进行。

进一步的，步骤F中，所述式I的中间体通过异丙醇、甲苯或乙酸乙酯结晶纯化。

更进一步的，步骤F中，所述式I的中间体通过异丙醇或甲苯结晶纯化。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明以(S)-4-苯基-2-恶唑烷酮(式II)为起始原料，经缩合，氟代，不对称Adol加成，氧化关环，酸碱处理异构化，苯甲酰化6步反应得到式I的中间体，具体路线为：

1)首先，该6步合成反应，合成路线新颖，步骤短，收率高，且立体选择性高。

2)其次，该合成路线反应主要固废为水溶性无机盐，不产生大量废水，环境友好，综合生产成本低，适合工业化大生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本技术领域的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

步骤A、式IV化合物的合成：

实施例1

氮气保护下，将式II的化合物(50g，0.31mol)溶于干燥的四氢呋喃(1000mL)中，冷却到-50℃，慢慢滴加正丁基锂(2.5M，135mL，0.34mol)，控制内温不高于-40度。滴完，在-50℃左右搅拌30分钟。然后滴加式III的化合物(72.9g，0.34mol)，控制内温不得高于-40℃，加完后在-50℃左右搅拌1小时。反应完毕，以饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，乙酸乙酯(500mL)萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所的粗品加入正己烷(500mL)打浆，过滤，干燥得式IV的化合物。

产量：75.8g，收率：83％。

实施例2

氮气保护下，将式II的化合物(50g，0.31mol)溶于干燥的四氢呋喃(1000mL)中，加入三乙胺(154.9g，1.53mol)，DMAP(3.7g，0.031mol)，冷却至0-5℃，滴加式III的化合物(99.3g，0.46mol)。加完，升到室温反应过夜。以饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，乙酸乙酯(500mL)萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品柱层析，得式IV的化合物。

产量：71.3g，收率：78％。

实施例3

将式II的化合物(250g，1.53mol)，加入甲苯(3750mL)，加热至70度。滴加甲醇钠甲醇溶液(29wt％，314g，1.68mol)。加完，常压蒸馏出甲醇。冷却至0-5℃，滴加式III的化合物(364.4g，1.68mol)，控温不高于20℃。加完，反应1-2小时。反应完毕，加入水(250mL)，加热至50-60℃，静置分层，分出水相。有机相用水洗涤两次。有机相浓缩得粗品。所的粗品加入正己烷(1500mL)打浆，过滤，干燥得式IV的中间体。

产量：436g，收率：95.4％。

上述实施例1-3中，所用的碱n-BuLi或三乙胺或甲醇钠也可选自iso-BuLi，t-BuLi，LDA，LiHMDS，KHMDS，NaHMDS，t-BuOK，t-BuONa，乙醇钠，DIPEA，DBU等有机碱，还可选自NaOH，KOH等常规的无机碱；反应溶剂四氢呋喃或甲苯也可用二氯甲烷，乙腈，2-甲基四氢呋喃，环戊基甲醚中的任一种替代；根据反应体系的不同可将反应温度在-78℃到120℃之间适应性调整。

步骤B、式V化合物的合成：

实施例4

氮气保护下，将式IV的化合物(290g，0.97mol)溶于干燥乙腈(1500mL)中，加入TBAB(31.3g，0.097mol)，KF(112.9g，1.95mol)，加热至80℃左右回流反应40小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩。剩余物加入乙酸乙酯(1000mL)，用水洗涤两次。有机相浓缩，所得粗品用异丙醇(690mL)重结晶，得式V的化合物。

产量：150g，收率：65％。

实施例5

氮气保护下，将式IV的化合物(430g，1.44mol)溶于干燥乙腈(1290mL)中，加入三氟化氢三乙胺(116.2g，0.72mol)，三乙胺(145.7g，1.44mol)，加热至80℃左右回流反应4小时。冷却至室温，减压浓缩至干。剩余物加入乙酸乙酯(1700mL)，打浆过滤。滤液分别用水洗涤两次。有机相浓缩，所得粗品用异丙醇(1000mL)重结晶，得式V的化合物。

产量：267g，收率：78％。

实施例6

氮气保护下，将式IV的化合物(430g，1.44mol)溶于干燥DMF(1300mL)中，加入氟化氢吡啶(142.7g，1.44mol)，18-冠醚-6(380.6g，1.44mol)，加热至150℃左右回流反应4小时。冷却至室温，减压浓缩至干。剩余物加入乙酸乙酯(1700mL)，打浆过滤。滤液分别用水洗涤两次。有机相浓缩，所得粗品用乙醇(1000mL)重结晶，得式V的化合物。

产量：258g，收率：75％。

上述实施例4-6中，氟化试剂KF或氟化氢吡啶或三氟化氢三乙胺可用NaF，HF，CsF，KHF₂，四丁基氟化铵中的任一种替代；反应溶剂乙腈或DMF可用甲苯，丙酮，2-丁酮，甲基异丁酮，DMSO，N-甲基吡咯烷酮中的任一种替代；催化剂可选TBAB或18-冠醚-6可用TBAF，TBAI等常规相转移催化剂替代。根据反应体系的不同将反应温度在20-150度之间适应性调整。另外，式V的化合物也可选用甲苯，丙酮，2-丁酮，MTBE，乙酸乙酯等溶剂进行结晶纯化。

步骤C、中间体(VII)的合成：

实施例7

氮气保护下，将式V的化合物(10g，42.1mmol)，加入干燥的二氯甲烷(50mL)，降温至-78℃，逐滴加入路易斯酸TiCl₄(8.4g，44.2mmol)，温度保持在-78℃以下。加完，搅拌15min。逐滴加入与路易斯酸配对共同使用的Et₃N(10.6g，105mmol)，温度保持在-78℃以下，加完后搅拌1个小时。然后逐滴加入配体N-甲基吡咯烷酮(4.2g，42.1mmol)，温度保持在-78℃以下，加完，搅拌15min。逐滴加入式VI的化合物(4.7g，84.2mmol)，加完，在-78℃保温反应1小时。加入饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭，升温至10℃左右，转移至分液漏斗分层，分出有机相，水层以二氯甲烷萃取。合并有机相，依次用水洗，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥，浓缩。所得粗品用甲苯重结晶，得式VII的化合物。

产量：10.2g，收率：83％。

产物的非对映选择性(HPLC)达到93:7。

实施例8

氮气保护下，将式V的化合物(50g，0.21mol)，加入干燥的二氯甲烷(250mL)，降温至-20℃，逐滴加入TiCl₄(44g，0.231mol)，温度保持在-15℃以下。加完，搅拌1小时。逐滴加入Et₃N(23.4g，0.231mol)，温度保持在-15℃以下，加完，搅拌2个小时。逐滴加入配体N-甲基吡咯烷酮(20.9g，0.21mol)和三乙胺(29.8g，0.29mol)的混合溶液，温度保持在-15℃以下，加完，搅拌1小时。然后逐滴加入式VI的化合物(23.6g，0.42mol)，加完，在-20℃至-15℃之间保温1小时。加入饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭，升温至10℃左右，转移至分液漏斗分层，分出有机相，水层以二氯甲烷萃取。合并有机相，依次用水洗，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥，浓缩。所得粗品用甲苯重结晶，得式VII的化合物。

产量：49.1g，收率：79.5％。

产物的非对映选择性(HPLC)达到93.5:6.5。

上述实施例7-8中，配体N-甲基吡咯烷酮可以四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、HMPA中的任一种或几种替代。

实施例9

氮气保护下，将式V的化合物(10g，42.1mmol)，加入干燥的二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，逐滴加入路易斯酸(n-Bu)₂BOTf(1M in DCM，46mL，46mmol，1.1eq)。加完，在0度反应15分钟。然后滴加DIPEA(10.9g，84.3mmol)，加完，在0度反应2小时。

反应体系降温至-78度，逐滴加入式VI的化合物(4.7g，84.2mmol)，加完，在-78度反应2小时，然后慢慢升温至0度反应2小时。反应完毕，加入磷酸缓冲溶液(20mL)淬灭，加入甲醇和30％双氧水(2:1，60mL)，搅拌30分钟。分出有机相，水层以二氯甲烷萃取。合并有机相，依次用水洗，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥，浓缩。所得粗品用甲苯重结晶，得式VII的化合物。

产量：9.9g，收率：80％。

产物的非对映选择性(HPLC)达到95:5。

上述实施例7-9中，路易斯酸TiCl₄或n-Bu₂BOTf可用MgCl₂，Ti(i-PrO)₃Cl，BF₃.Et₂O，Sn(OTf)₂中的任一种替代；与路易斯酸配对共同使用的碱Et₃N可用TMEDA，DIPEA，Piperidine，1-ethylpiperidine，(-)-Sparteine，Lutidine中的任一种替代。结合本领域公知常识，根据反应体系的不同将反应温度在-78℃至30℃之间调整，反应溶剂二氯甲烷可用1,2-二氯乙烷替代。

步骤D+E、式IX化合物的合成

实施例10

步骤D：将式VII的化合物(25.9g，0.088mol)，加入乙二醇二甲醚/水(体积比4:1，130mL)的混合溶剂溶解，降温至-5℃，分批加入氧化剂NBS(17.3g，0.097mol)，加完搅拌2小时。反应完毕后，加入饱和NaHCO₃水溶液(20mL)，分出水层。水层以二氯甲烷(50mL)萃取两次。合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，浓缩。剩余物加入MTBE打浆过滤，滤液浓缩。

步骤E：所得粗品即式VIII的化合物溶于乙醇(100mL)，加入30wt％的KOH水溶液(50mL)，回流4小时。再加入浓盐酸(16.7mL)，回流2小时。减压浓缩至干。粗品以甲苯重结晶，得式IX的中间体。

产量：10.6g，收率73％。

实施例11

步骤D：将式VII的化合物(49.5g，0.169mol)加入二氯甲烷(300mL)、碳酸氢钠(17g，0.2mol)、水(50mL)，降温至5-10℃，滴加氧化剂溴素(30.5g，0.19mol)，控温不高于15℃。滴毕，搅拌10分钟，然后升温至20-25℃左右搅拌反应2小时。加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭，分出水相，水相用二氯甲烷提取。合并有机相，用食盐水洗涤。

步骤E：包含式VIII化合物的有机相升温至35℃左右，滴入氢氧化钾(22g)水溶液(60mL)，控制pH为9-10。加完，回流反应6小时。降温到室温，分层，有机层用水洗(30mL)。合并水相，用二氯甲烷萃取一次，向水相中加入浓盐酸(20mL)，回流反应2小时。减压浓缩至干。粗品以甲苯重结晶，得式IX的化合物。

产量：22.4g，收率81％。

上述实施例10-11中，步骤D中：氧化剂Br₂或者NBS可用m-CPBA、H₂O₂、NCS、I₂、NIS中的任一种替代；反应溶剂乙二醇二甲醚/水可用乙二醇二甲醚DME、MTBE、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、丙酮、DMF或以上各溶剂与水混合所得的混合溶剂中的任一种替代；用来调节PH值的碱碳酸氢钠可用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、柠檬酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾中的任一种替代；根据反应体系的不同将反应温度在-50℃到50℃之间进行调整。

步骤E中的碱KOH可用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾无机碱或者甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠有机碱中的任一种替代；反应溶剂乙醇或者二氯甲烷可用DME、MTBE、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、DMF、或以上各溶剂与水混合所得的混合溶剂或纯水中的任一种替代；根据反应体系的不同将反应温度在-50℃到100℃之间进行调整；浓盐酸可用氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟乙酸中的任一种替代。

步骤F：中间体(I)的合成

实施例12

氮气保护下，将式IX的化合物(20g，0.122mol)，加入乙腈(160mL)，DMAP(0.74g，0.006mol)，苯甲酰氯(51.6g，0.365mol)，冷却至20℃左右，滴加三乙胺(37.0g，0.365mol)，控制温度不高于40℃。加完，冷却至20-25℃，搅拌反应4小时。反应完毕，冷却至0-5℃，加水(100mL)淬灭。加入乙酸乙酯(300mL)，分出有机相。水相再用乙酸乙酯(150mL)萃取一次。合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，干燥，浓缩。所得粗品用异丙醇重结晶，得式I的中间体。

产量：38.5g，收率：84％。

上述实施例中，反应溶剂乙腈可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮中的任一种替代；反应中的碱三乙胺可用DIPEA或吡啶等常规有机碱替代；根据反应体系的不同将反应温度在-10℃到50℃之间适应性调整；式I的中间体还可以通过甲苯或乙酸乙酯结晶纯化。

上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (10)

1.一种索菲布韦中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式I：

其特征在于，其合成路线为：

包括如下的制备步骤：

A：式II的化合物在碱作用下与式III的化合物缩合，得到式IV的化合物；

B：式IV的化合物经氟化试剂氟化，得到式V的化合物；

C：以式V的化合物为原料与式VI的丙烯醛发生不对称Adol加成反应，同时构建两个手性中心，得到式VII的化合物；

D：式VII的化合物与氧化剂反应脱除手性辅基即式II的化合物，关环得到式VIII的化合物；

E：式VIII的化合物经碱处理开环，再酸化关环，异构化为式IX的化合物；

F：式IX的化合物经苯甲酰化，得到式I的中间体。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中：

所述碱为n-BuLi、iso-BuLi、t-BuLi、LDA、LiHMDS、KHMDS、NaHMDS、叔丁醇钾t-BuOK、t-BuONa、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、DIPEA、DBU有机碱，或者NaOH、KOH无机碱中的任一种；

反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的任一种；

反应温度在-78℃到120℃之间。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B中：

所述氟化试剂为KF、NaF、HF、CsF、KHF₂、氟化氢吡啶、三氟化氢三乙胺、四丁基氟化铵中的任一种；

反应溶剂为甲苯、丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮、乙腈、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的任一种；

反应温度在20℃至150℃之间。

4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于：步骤B中，反应中还加入了催化剂，所述催化剂为TBAB、TBAF、TBAI、18-冠醚-6相转移催化剂中的任一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤C中：

反应在路易斯酸催化下进行，所述路易斯酸为n-Bu₂BOTf、TiCl₄、MgCl₂、Ti(i-PrO)₃Cl、BF₃·Et₂O、Sn(OTf)₂中的任一种；与路易斯酸配对共同使用的碱为TMEDA、DIPEA、Et₃N、Piperidine、1-ethylpiperidine、(-)-Sparteine、Lutidine中的任一种；

当选择TiCl₄为路易斯酸时，反应中添加有四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、HMPA中的任一种或几种配体；

反应溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；

反应温度在-78℃至30℃之间。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤D中：

所述的氧化剂为m-CPBA、H₂O₂、Br₂、NBS、NCS、I₂、NIS中的任一种；

反应溶剂选自DME、MTBE、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、DMF或以上各溶剂与水混合所得的混合溶剂；

反应温度在-50℃至50℃之间。

7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于：步骤D中，反应体系中还通过加入碱调解pH值，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾中的任一种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤E中：

所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾无机碱或者甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠有机碱中的任一种；

反应溶剂选自DME、MTBE、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、DMF或以上各溶剂与水混合所得的相应混合溶剂或者纯水；

反应温度在-50℃至100℃之间。

9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于：步骤E中，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟乙酸中的任一种。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤F中：

反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮中的任一种；

反应在碱存在的条件下进行，所述的碱为三乙胺、DIPEA、吡啶有机碱中的任一种；

反应温度在-10℃至50℃之间。