CN106588865B - (4s,6r)-4-溴甲基-6-取代甲基-2-氧代-1,3-二氧六环的制备方法 - Google Patents

(4s,6r)-4-溴甲基-6-取代甲基-2-氧代-1,3-二氧六环的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体为一种(4S,6R)‑4‑(溴甲基)‑6‑(取代甲基)‑2‑氧代‑1,3‑二氧六环的制备方法。化合物(4S,6R)‑4‑(溴甲基)‑6‑(取代甲基)‑2‑氧代‑1,3‑二氧六环（I）是制备他汀类降血脂药的关键手性中间体。本发明方法是将(R)‑4‑叔丁氧甲酰氧基‑5‑取代戊‑1‑烯（II）与无机溴盐在氧化剂存在下于有机溶剂中进行溴代环化反应制得化合物（I）。此方法原料易得，条件温和，操作简便，反应选择性高，成本低廉，便于工业化生产。

Description

(4S,6R)-4-溴甲基-6-取代甲基-2-氧代-1,3-二氧六环的制 备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种(4S,6R)-4-(溴甲基)-6-(取代甲基)-2-氧代-1,3-二氧六环的制备方法，该化合物可作为重要药物合成手性中间体用于他汀类降血脂药的合成。
背景技术
(4S,6R)-4-(溴甲基)-6-(取代甲基)-2-氧代-1,3-二氧六环（I）是他汀类降血脂药物合成的重要手性中间体。其结构式如下（I）所示。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中X为卤素、氰基、C1-C4烷基羧酸酯基、芳基或芳烷基羧酸酯基。
文献（Org. Biomol. Chem., 2015,13, 9813）报道以4-叔丁氧甲酰氧基-5-氯代戊-1-烯在氯化碘或溴化碘作用下可发生碘代环化反应制得4-(氯甲基)-6-(碘甲基)-2-氧代-1,3-二氧六环。其反应式如下所示：
Figure 316525DEST_PATH_IMAGE002
该方法使用碘化物进行碘代环化反应，该反应收率较低，最高仅为63%，碘代试剂氯化碘和溴化碘价格较为昂贵，刺激性强。碘代产物性质不稳定易分解变质。不利于工业实施。
我们的前期研究工作曾在中国专利（CN10435619A）提出了3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯（II）与溴素或溴代试剂存在下进行溴代环化反应制备-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯（I）的方法，其反应式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式中X为C1-C8烷基羧酸酯基、芳基或芳烷基羧酸酯基。R’为C1-C8烷基或环烷基，单取代或多取代芳基或芳烷基。
该方法虽然可以最高约80%的收率获得目标化合物（I），但我们发现该反应获得目标化合物（I）的同时还会形成约20%的化合物（II）的双键二溴加成产物（III），给产品工艺放大时的产品的分离纯化带来极大的不便。该反应采用溴素作为溴代试剂时，溴素具有挥发性、腐蚀性和刺激性强，操作环境恶劣，且溴素分子只有一半的溴原子参与反应而另中一半的溴原子无法利用；而使用有机溴代试剂价格昂贵，原子经济性差，同时反应结束后有机溴代试剂形成的脱溴副产物也给反应的后处理及产物的纯化带来困难。
上述两种卤代环化方法均存在一定缺陷，不利于工业化生产，因此有必要开发一种高选择性且条件温和的卤代环化方法实现化合物（I）的高效生产。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供了一种(4S,6R)-4-(溴甲基)-6-(取代甲基)-2-氧代-1,3-二氧六环（I）的高效制备方法，且没有二溴加成副产物（III）的生成，适用于工业化生产。
本发明提供的(4S,6R)-4-(溴甲基)-6-(取代甲基)-2-氧代-1,3-二氧六环（I）的高效制备方法，其合成路线如下式所示：
Figure 531868DEST_PATH_IMAGE004
式中，X为卤素、氰基、C1-C4烷基羧酸酯基、芳基或芳烷基羧酸基。R’为C1-C8烷基或环烷基，单取代或多取代芳基或芳烷基。
其具体步骤为：(R)-4-叔丁氧甲酰氧基-5-取代戊-1-烯（II）与无机溴盐在氧化剂存在下于有机溶剂中进行溴代环化反应得到(4S,6R)-4-(溴甲基)-6-(取代甲基)-2-氧代-1,3-二氧六环（I）。
本发明中，起始原料化合物（II）可参考世界专利WO2003053950或中国专利CN101735272制备。由化合物（II）制备化合物（I）时，所使用的无机溴盐选自廉价易得的溴化钾、溴化钠、溴化锂、溴化铵；所用的氧化剂选自双氧水、过氧乙酸、过氧化叔丁醇、过氧化异丙苯、间氯过氧苯甲酸、醋酸碘苯和过硫酸氢钾复盐等常用的无机或有机氧化剂；所使用的有机溶剂选自乙酸乙酯、C1-C4对单卤代或多卤代烷、C1-C4对称或非对称醚或环醚、醋酸、乙腈，或上述溶剂组成的混合溶剂，这些有机溶剂来源广泛价格低廉且易于回收。
本发明中，溴代环化反应中的化合物（II）、无机溴盐和氧化剂的摩尔比例为1 : 1~5 : 1~5，反应温度为-80~25℃时均可发生，反应时间10~180分钟即可结束。该反应中不形成二溴加成副产物（III），经简单处理即可获得高纯度的目标化合物（I）。
本发明中的最佳条件为：
由化合物（II）制备化合物（I）时，无机溴盐优选为溴化钾或溴化钠，氧化剂优选为醋酸碘苯或间氯过氧化苯甲酸，所使用的溶剂优选为乙酸乙酯或四氢呋喃。化合物（II）、无机溴盐和氧化剂的摩尔比优选为1:1.1~2.5:1.0~2.5，反应温度为-40~0℃，反应时间为30~120分钟。
本发明具有原料易得，反应条件温和，操作简便，产品纯度高等特点，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1（X=COOMe，R’=t-Bu）
将醋酸碘苯（2.42 g）溶于乙酸乙酯（30 mL）中，加入(R)-3-叔丁氧甲酰氧基-5-己烯酸甲酯（1.22 g），于-15℃搅拌下加入溴化钾（0.89 g），加毕，保温搅拌90分钟，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（15 mL），用乙酸乙酯（20 mL×3）提取，合并有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用石油醚洗涤，得浅黄色油状物2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯（1.11 g，83%）。
实施例2（X=CN，R’=t-Bu）
将醋酸碘苯（2.42 g）溶于乙腈（30 mL）中，加入(R)-3-叔丁氧甲酰氧基-5-己烯腈（1.05 g），于-10℃搅拌下加入溴化钠（0.85g），加毕，保温搅拌60分钟，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（15 mL），用乙酸乙酯（20 mL×3）提取，合并有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用石油醚洗涤，得黄色油状物(4S,6R)-4-(溴甲基)-6-(氰基甲基)-2-氧代-1,3-二氧六环（0.83 g，71%）。
实施例3（X=COOt-Bu，R’=t-Bu）
将过硫酸氢钾复盐（6.14 g）悬浮四氢呋喃（30 mL）中，加入(R)-3-叔丁氧甲酰氧基-5-己烯酸叔丁酯（1.43 g），于0℃搅拌下加入溴化铵（0.49g）, 保温搅拌45分钟，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（15 mL）和饱和碳酸氢钠溶液（30mL），减压浓缩四氢呋喃，剩余液用乙酸乙酯（20 mL×3）提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂至干，用少量乙醚研磨，得白色粉末状固体2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（1.10 g，71%）。
实施例4（X=Cl，R’=t-Bu）
将间氯过氧苯甲酸（1.30 g）溶于醋酸和乙酸乙酯的混合溶剂（V/V=1:1，30 mL）中，加入(R)-4-叔丁氧甲酰氧基-5-氯代戊-1-烯（1.11 g），于-60℃搅拌下加入溴化钾（1.25 g），加毕，保温搅拌150分钟，反应毕，加入10%亚硫酸钠溶液（15 mL），反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH为弱碱性，再用乙酸乙酯（20 mL×3）提取，合并有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，得无色油状物 (4S,6R)-4-(溴甲基)-6-(氯甲基)-2-氧代-1,3-二氧六环（0.99g，81%）。
实施例5（X=COOt-Bu，R’=t-Bu）
将间氯过氧苯甲酸（1.30 g）溶于醋酸（30 mL）中，加入(R)-3-叔丁氧甲酰氧基-5-己烯酸叔丁酯（1.43 g），于20℃搅拌下加入溴化钠（0.93 g），加毕，保温搅拌20分钟，反应毕，加入水（20mL），用二氯甲烷（20 mL×3）提取，合并有机相，用10%亚硫酸钠溶液（15 mL）洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用石油醚洗涤，得白色粉末状固体2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(1.06g，69%)。

Claims (4)

1.一种(4S,6R)-4-(溴甲基)-6-(取代甲基)-2-氧代-1,3-二氧六环（I）的制备方法，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中X为卤素、氰基或C1-C4烷基羧酸酯基；
其特征在于，(R)-4-叔丁氧甲酰氧基-5-取代戊-1-烯（II）与无机溴盐在氧化剂存在下于有机溶剂中进行溴代环化反应制得化合物（I），其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式中，X为卤素、氰基或C1-C4烷基羧酸酯基，R’为相同或不同的C1-C8烷基或环烷基；
所用的无机溴盐选自溴化钾、溴化钠、溴化锂、溴化铵；
所用的氧化剂选自过氧乙酸、过氧化叔丁醇、过氧化异丙苯、间氯过氧苯甲酸、醋酸碘苯、过硫酸氢钾复盐；
所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、C1-C4单卤代或多卤代烷、C1-C4对称或非对称醚或环醚、醋酸、乙腈，或上述溶剂组成的混合溶剂。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物（II）、无机溴盐和氧化剂的摩尔比例为1 : 1~5 : 1~5，反应温度为-80~25℃，反应时间为10~180分钟。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所使用的无机溴盐选自溴化钾和溴化钠；氧化试剂选自醋酸碘苯或间氯过氧化苯甲酸；溶剂选自乙酸乙酯或四氢呋喃。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物（II）、无机溴盐和氧化剂的摩尔比为1:1.1~2.5:1.5~2.5，反应温度为-40~0℃，反应时间为30 ~120分钟。
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