CN103880801B - 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法 - Google Patents

一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103880801B
CN103880801B CN201210556734.9A CN201210556734A CN103880801B CN 103880801 B CN103880801 B CN 103880801B CN 201210556734 A CN201210556734 A CN 201210556734A CN 103880801 B CN103880801 B CN 103880801B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
substituted
treprostinil
preparation
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210556734.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103880801A (zh
Inventor
张富尧
郭鹏飞
季维
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Jiangsu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to CN201210556734.9A priority Critical patent/CN103880801B/zh
Priority to CN201611130947.XA priority patent/CN106831680B/zh
Priority to PCT/CN2013/087083 priority patent/WO2014094511A1/zh
Priority to TW102142937A priority patent/TWI628185B/zh
Publication of CN103880801A publication Critical patent/CN103880801A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103880801B publication Critical patent/CN103880801B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
    • C07F7/083—Syntheses without formation of a Si-C bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法。具体地，本发明涉及用于制备曲前列尼尔（treprostinil，如式(I)所示）的式(VI)所示化合物，其制备方法，以及通过该化合物制备曲前列尼尔的方法。所述制备曲前列尼尔的方法为：通过如式(VI)所示的化合物的还原和羟基脱保护得到如式(III)所示的化合物，如式(III)所示的化合物与氯乙腈反应后水解制得如式(I)所示的曲前列尼尔。该方法操作简便，合成收率高，适于大规模生产。

Description

一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备 曲前列尼尔的方法
技术领域
本发明涉及一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法。
背景技术
肺动脉高压是由各种原因引起的静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压大于或等于25mmHg的一组临床病理生理综合症。作为一种临床常见的心血管疾病，肺动脉高压通过肺小动脉的血管痉挛，内膜增生和重构导致肺血管阻力增加，最终可导致右心衰竭，甚至死亡。
作为治疗肺动脉高压的靶向药物，前列环素（PGI2）可以促进肺血管舒张，抑制血小板聚集和血栓形成，刺激血栓溶解，抑制肺血管重塑，从而降低肺动脉压力和肺血管阻力，对肺动脉高压具有显著疗效。2003年，以PGI2的钠盐为主要成分的依前列醇（Flolan）是美国食物药品管理局（FDA）批准的第一种用于治疗肺动脉高压的前列环素类药物。但是由于PGI2在25摄氏度、pH值7.6的环境中半衰期约为10分钟，依前列醇在人体循环中有效的作用时间为3－5分钟，因此这种治疗需要静脉持续给药，并且输注前要低温避光保存。这在一定程度上限制了依前列醇的广泛应用，同时也促进了对具有更好稳定性和生物活性的PGI2衍生物的探索。考虑到PGI2结构中的烯基醚在弱酸环境中的水解可能是导致PGI2不稳定性的主要原因，科学研究者通过修饰或者改变烯基醚来寻找化学性质稳定的替代衍生物。通过用酚基醚的官能团来替代烯基醚，人们发现曲前列尼尔（Treprostinil，化学结构如式(I)所示）是治疗肺动脉高压的合适替代品。曲前列尼尔具有很好的稳定性，在循环中的半衰期达到4个小时，在25摄氏度条件下可保存五年不会分解；并且药物在通过肺部时也不会分解。同时曲前列尼尔具有很好的生物活性，在治疗肺动脉高压，外周血管疾病，缺血性病变，治疗改善肾功能，神经性足部溃疡，哮喘，甚至治疗癌症方面都有很好的疗效。特别在治疗肺动脉高压方面，以曲前列尼尔的钠盐为主要成分的新药Remodulin在2004年获得美国食物药品管理局（FDA）批准上市。
由于曲前列尼尔分子具有稠环结构并且具有多个手性中心，其合成过程比较复杂。Aristoff等人首次报道了曲前列尼尔的合成方法（Tetrahedron Lett.1982,23,2067-2070），其合成策略是首先合成C环（五元环），然后通过1,4-加成反应引入A环（芳香环），最后Friedel-Crafts反应关环形成B环（六元环）（如方案1所示）。多步合成得到化合物1，烯烃化反应将化合物1中的酮转化为烯烃2；硼氢化反应从位阻较小的正面进攻得到化合物3，同时构建了C环上的手性中心；Friedel-Crafts反应关环构建了B环，从而最终成功合成曲前列尼尔的主要骨架。此手性合成路线共需要36步反应，过于冗长，不利于大规模合成。
方案1、Aristoff合成法之一
随后，Aristoff等人又开发了另外一种合成方法（J.Am.Chem.Soc.1985,107,7967-7974），即通过易购原料5来引入A环和B环，再用Wadsworth-Emmons-Wittig反应来合成C环（如方案2所示）。通过化合物5的卞位羰基化得到化合物6；在羰基邻位上烯丙基化，然后卞位脱羰基得到消旋化合物7；烯烃氧化从而得到内酯8；Wadsworth-Emmons-Wittig反应最后形成C环（无手性），氢化反应和硼氢化钠在碱性条件下的还原反应确定了C环上的另两个手性中心，从而构建曲前列尼尔的主要骨架。此合成路线共十四步反应，合成相对简洁，但得到的是消旋的曲前列尼尔，由于没有找到合适的手性拆分试剂，故无法大量合成光学纯的曲前列尼尔。
方案2、Aristoff合成法之二
在Aristoff合成方法的基础上，Fuchs等人报到了曲前列尼尔合成方法（Bioorg.Med.Chem.Lett.1991,1,79-82），其合成策略为：首先合成C环，然后通过1,4-加成反应引入A环，再一次通过1,4-加成反应关环形成B环（如方案3所示）。多步合成得到手性化合物13，与铜试剂12的1,4-加成反应引入A环；脱保护形成卞基氯15；再一次1,4-加成反应关环形成B环得到化合物16；最后脱苯磺酰基可以成功构建曲前列尼尔的主要骨架（2:1的顺反异构比）。此手性合成路线相对简短，但是脱苯磺酰基的反应过程中，C环上的手性中心会消除，仅能得到2:1的顺反异构比，由于没有发现经济有效的分离手段，也无法大量合成光学纯的曲前列尼尔。
方案3、Fuchs合成法
Moriarty等人报道了利用Pauson-Khand环化反应合成曲前列尼尔的方法（J.Org.Chem.2004,69,1890-1902），合成策略为：是通过易购原料来引入A环，然后用Pauson-Khand环化反应同时构建B环和C环(如方案4所示)。通过对多步合成得到的化合物18的CBS不对称还原构建一手性中心，得到环化反应前体化合物19；Pauson-Khand环化反应得到B环和C环，并且在已有手性中心的作用下构建了C环上的另一手性中心；氢化还原脱掉了卞位的手性控制基团，同时还原了不饱和烯酮得到顺式化合物21（羰基的邻位4:1的正反异构化）；硼氢化钠在碱性条件下的还原反应既还原了羰基又确定了其邻位的手性中心，从而得到曲前列尼尔的主要骨架。此手性合成路线有很好手性控制，但需要用过量的昂贵的手性CBS试剂和八羰基二钴，合成成本较高。
方案4、Moriarty合成法
由于曲前列尼尔在医学上的重要意义和曲前列尼尔分子的合成复杂性，迫切需要开发更多适用于大规模生产的有效方法。
发明内容
本发明提供了一种如式(VI)所示的化合物，该化合物可用于制备曲前列尼尔，
其中，P1，P2和P3各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选P1为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P2为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P3为氢或-SiR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别为C1-10的直链或支链烷基、C3-10的环烷基、或取代或非取代的C6-10芳基。
本发明另一方面提供了化合物(VI)的制备方法，其可以采用下列合成路线，
其中，P1，P2和P3各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选P1为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P2为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P3为氢或-SiR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别为C1-10的直链或支链烷基、C3-10的环烷基、或取代或非取代的C6-10芳基。
化合物(VI)可以通过化合物(VII)与八羰基二钴（Co2(CO)8）反应得到（Pauson-Khand反应，参考文献：J.Org.Chem.2004,69,1890）；也可以通过化合物(VII)在氯化钯催化作用下与一氧化碳反应得到（钯催化Pauson-Khand反应，参考文献：J.Org.Chem.2009,74,1657），使用钯催化Pauson-Khand反应可以避免使用昂贵的危险试剂八羰基二钴，从而使得合成过程更加安全，并且可以降低合成成本。
在本发明的一个优选的实施方案中，式(VI)和(VII)中，P1优选为THP，P2优选为苄基，P3为TBS。
本发明还提供了一条以化合物(VI)为起始原料的合成曲前列尼尔的新方法，即化合物(VI)经过钯碳催化加氢还原得到化合物(V)，化合物(V)经过硼氢化钠还原和脱除保护基后得到化合物(III)，化合物(III)与氯乙腈反应然后水解制备曲前列尼尔，
其中，P1，P2和P3各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选P1为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P2为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P3为氢或-SiR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别为C1-10的直链或支链烷基、C3-10的环烷基、或取代或非取代的C6-10芳基。
化合物(VII)通过化合物(VIII)的羟基保护得到，
其中，P1、P2各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选P1为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P2为氢、取代或非取代的C1-10烷基。
本发明再一方面提供了一种如式(VIII)所示的化合物及其制备方法，如式(VIII)所示的化合物可用于制备曲前列尼尔，
其中，P1、P2各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选P1为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P2为氢、取代或非取代的C1-10烷基。
在本发明提供的化合物(VIII)的制备方法中，其可以采用下述方法：由化合物(IX)在手性化合物和有机锌化合物的作用下与化合物(X)反应得到化合物(VIII)，
其中，P1、P2各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选P1为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P2为氢、取代或非取代的C1-10烷基。
所述的有机锌化合物为ZnR’2,其中R’为取代或非取代的C1-6烷基，优选为甲基。
所述的手性化合物为如式XIII所示的化合物，
其中，Ar1和Ar2为取代或非取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被1-5个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代；R为取代或非取代的C1-6烷基，优选R为甲基。
在本发明的一个优选的实施方案中，式(X)和(VIII)中，P1为THP；式(X)和(VIII)中，P2为苄基；式XIII中，Ar1和Ar2为苯基，R为甲基，所用的有机锌试剂为二甲基锌。
化合物(IX)可参照文献合成：J.Am.Chem.Soc.1985，107，1421。
化合物XIII可参照文献合成：Tetrahedron：Asymmetry2005，16，1953。
通过该方法，可以从由化合物(IX)和(X)一步合成得到手性中间体(VIII)，从而可以避免Moritary合成方法中的多步反应（即：先加成，再氧化，然后CBS不对称还原），避免使用昂贵的CBS试剂。因此，该方法提高了合成效率，降低了合成成本。
化合物(VIII)还可采用下列合成方法，
该方法包括如下步骤：
1）化合物(X)在碱的作用下与化合物(IX)反应得到化合物(XIV)，
2）化合物(XIV)经过氧化得到化合物(XV)，
3）化合物(XV)在手性试剂的作用下不对称还原得到化合物(VIII)。
步骤1）中所述的碱为有机锂化合物，优选正丁基锂；步骤2）中氧化反应可以是Swern氧化或通过氯铬酸吡啶盐氧化；步骤3）中所述的手性试剂为（R）-CBS试剂。
使用CBS试剂控制不对称还原是把酮还原成手性醇的常用方法，可参见文献：J.Am.Chem.Soc.1987,109,5551。
本发明还提供了一种如式(X)所示的化合物及其制备方法，如式(X)所示的化合物可用于制备曲前列尼尔，
其中，P1为氢或羟基保护基，优选P1为氢、取代或非取代的C1-10烷基。
化合物(X)的制备方法可采用下列合成方法，
其中，P1为氢或羟基保护基，优选P1为氢、取代或非取代的C1-10烷基；R4为-SiR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别为C1-10的直链或支链烷基、C3-10的环烷基、取代或非取代的C6-10芳基。
该方法包括如下步骤：
1）化合物(XVI)在碱的作用下与化合物(XII)反应得到化合物(XI)，
2）化合物(XI)在碱的作用下得到化合物(X)。
步骤1）中所述的碱为有机锂化合物，优选正丁基锂；步骤2）中所述的碱为无机碱，优选氢氧化钠。
化合物(XII)可参照文献合成：Tetrahedron，2010，66，2351.
本发明还提供了一种如式(XI)所示的化合物，
其中，P1和R4如化合物(X)中定义。
本发明所述的曲前列尼尔的制备方法具有操作安全，合成效率高，合成成本较低，适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至10个碳原子，优选C3-8环烷基，更优选C3-6环烷基，最优选5元或6元环烷基。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5ThEd.T.W.Greene&P.G.M.Wuts）中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基（THP）等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
缩写表：
缩写 全称
Bn 苄基
DHP 3,4-二氢(2H)吡喃
TBS 叔丁基二甲基硅烷基
THP 2-四氢吡喃基
具体实施方式
以下将结合具体实施例详细地说明本发明，以使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式
实施例1：制备化合物Xa
氮气保护下，于0℃向1-(三甲基硅基)丙炔（XVIa，购自上海瑞一医药科技有限公司）（74克）的无水四氢呋喃（200毫升）溶液中滴加正丁基锂（250毫升，2.5M己烷溶液）。在0℃搅拌3小时后，滴加化合物XIIa（65.8克，参照文献合成：Tetrahedron2010，66，2351）的无水四氢呋喃（100毫升）溶液，将反应混合物缓慢升温至20℃，并在20℃搅拌12小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯和水分层，收集有机相。将有机相浓缩得到黄色油状粗产物XIa，不纯化直接用于下一步反应。
氮气保护下，于20℃向粗产物XIa的乙醇溶液中缓慢加入氢氧化钠（39.2克）。20℃搅拌12小时后，将反应混合物浓缩。通过柱层析分离得到化合物Xa（59克，两步收率88%）。
Xa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.80(ddd,J=17.1,10.1,6.9Hz,1H),4.98(dd,J=22.2,13.1Hz,2H),4.65(dd,J=6.9,4.0Hz,1H),3.90(dd,J=10.7,6.2Hz,1H),3.73(dd,J=10.3,4.3Hz,1H),3.50(dd,J=11.0,5.6Hz,1H),2.33(dt,J=7.5,4.0Hz,1H),2.24(td,J=7.3,2.5Hz,1H),2.05(dd,J=13.5,6.8Hz,2H),1.93(dt,J=5.3,2.6Hz,1H),1.82-1.30(m,12H)。
实施例2:制备化合物VIIIa
氮气保护下，于20℃向化合物Xa（47.3克）的甲苯（200毫升）溶液中加二甲基锌（200毫升，1.0M）的甲苯溶液，然后加入化合物XIIIa（3.80克，参照文献合成：Tetrahedron：Asymmetry2005，16，1953）的甲苯溶液。该混合物冷却至-10℃，滴加化合物IXa（12.6克，参照文献合成：J.Am.Chem.Soc.1985，107，1421）的甲苯溶液。在-10℃搅拌6小时后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯和水分层，收集有机相。将有机相浓缩，通过柱层析分离得到化合物VIIIa（23.2克，收率95%）。
VIIIa：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.16(m,7H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.05-5.95(m,1H),5.87-5.71(m,1H),5.64(s,1H),5.08(s,2H),5.05-4.89(m,4H),4.70-4.60(m,1H),3.90-3.42(m,5H),2.50-1.27(m,16H)。
实施例3:制备化合物VIIIa
步骤一：
氮气保护下，于-78℃向化合物Xa（39克）的无水四氢呋喃（150毫升）溶液中滴加正丁基锂（61毫升，2.5M己烷溶液）。在-78℃搅拌1小时后，滴加化合物IXa（30克，参照文献合成：J.Am.Chem.Soc.1985，107，1421.）的无水四氢呋喃（100毫升）溶液。在-78℃搅拌1小时后，用水淬灭，加入乙酸乙酯和水分层，收集有机相。将有机相浓缩，通过柱层析分离得到化合物XIVa（53.0克，收率91%）。
XIVa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.16(m,7H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.05-5.95(m,1H),5.87-5.71(m,1H),5.64(s,1H),5.08(s,2H),5.05-4.89(m,4H),4.70-4.60(m,1H),3.90-3.42(m,5H),2.50-1.27(m,16H)。
步骤二：
氮气保护下，于0℃向化合物XIVa（45.4克）的无水二氯甲烷（200毫升）溶液中加入氯铬酸吡啶盐（40克）。将反应混合物缓慢升温至20℃并搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，通过柱层析分离得到化合物XVa（38.3克，收率85%）。
XVa：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J=11.3,7.8Hz,1H),7.45-7.26(m,5H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),7.07(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),6.06-5.90(m,1H),5.80-5.70(m,1H),5.08(s,2H),5.03-4.87(m,4H),4.65-4.55(m,1H),3.95-3.78(m,3H),3.76-3.66(m,1H),3.52-3.38(m,1H),2.60-1.26(m,16H)。
步骤三：
氮气保护下，将化合物XVa（24.3克）溶于无水四氢呋喃（250毫升），于0℃滴加(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷（55毫升，1M甲苯溶液）。将反应混合物降温至-30℃，加入硼烷-二甲硫醚络合物（30毫升，2M四氢呋喃溶液）。在-30℃搅拌1小时后，加入甲醇淬灭。加入5%氯化铵水溶液和乙酸乙酯，收集有机相。将有机相浓缩，通过柱层析分离得到化合物VIIIa（24.5克，99%）。
VIIIa：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.16(m,7H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.05-5.95(m,1H),5.87-5.71(m,1H),5.64(s,1H),5.08(s,2H),5.05-4.89(m,4H),4.70-4.60(m,1H),3.90-3.42(m,5H),2.50-1.27(m,16H)。
实施例4:制备化合物VIIa
氮气保护下，将化合物VIIIa（24.4克）溶于无水二氯甲烷（100毫升）。于20℃依次加入叔丁基二甲基氯硅烷（11.3克）和咪唑（8.5克）。反应混合物在20℃下搅拌2小时后，用冰水淬灭。溶液分层后收集二氯甲烷相。将有机相浓缩，用柱层析分离得到化合物VIIa（25.1克，收率83%）。
VIIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J=7.5Hz,2H),7.39(t,J=7.4Hz,2H),7.35-7.27(m,2H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.05-5.91(m,1H),5.85-5.72(m1H),5.61(s,1H),5.07(s,2H),5.04-4.90(m,4H),4.65-4.55(m,1H),3.90-3.39(m,5H),2.35-1.35(m,16H),0.93(s,9H),0.12(d,J=11.9Hz,6H)。
实施例5:制备化合物VIa
氮气保护下，在20℃将化合物VIIa（25.1克）溶于无水二氯甲烷（80毫升），然后加入八羰基二钴（15.6克）。在20℃搅拌1小时后，浓缩除去二氯甲烷。粗品溶于无水乙腈（80毫升），氮气保护下反应混合物加热至回流并搅拌2小时。将反应混合物降温至20℃，浓缩。粗品通过柱层析分离得到化合物VIa（26.0克，收率99%）。
VIa：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.16(m,6H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),5.85-5.69(m,1H),5.60-5.45(m,1H),5.06(s,2H),5.01-4.87(m,2H),4.56-4.48(m,1H),3.90-3.30(m,5H),2.69(dd,J=18.8,6.3Hz,1H),2.50-1.25(m,18H),0.82(s,9H),0.13(m,6H)。
实施例6:制备化合物VIa
在60℃将化合物VIIa（2.9克）,氯化钯（0.1克），四甲基硫脲（0.1克）和氯化锂（0.2克）的四氢呋喃混合物与一氧化碳反应60小时。将混合物降温至20℃，加水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，收集有机相。将有机相浓缩，通过柱层析分离得到化合物VIa（2.5克，收率85%）。
VIa：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.16(m,6H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),5.85-5.69(m,1H),5.60-5.45(m,1H),5.06(s,2H),5.01-4.87(m,2H),4.56-4.48(m,1H),3.90-3.30(m,5H),2.69(dd,J=18.8,6.3Hz,1H),2.50-1.25(m,18H),0.82(s,9H),0.13(m,6H)。
实施例7:制备化合物I（曲前列尼尔）
步骤一：
在20℃下，向化合物VIa（26克）的乙醇（170毫升）溶液中依次加入无水碳酸钾（1.3克）和10%钯碳（6.5克）。反应混合物在60psi氢气压力和20℃下氢化15小时。通过硅藻土过滤反应混合物。将乙醇滤液浓缩至120毫升得化合物Va乙醇溶液，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤二：
氮气保护下，将上述化合物Va的乙醇溶液降温至-10℃，加入硼氢化钠（1.55克），在-10℃继续搅拌3小时。反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭，加入二氯甲烷分层。收集有机相，有机相浓缩得到黄色油状粗产物IVa，粗产物溶于甲醇后，直接用于下一步。
步骤三：
氮气保护下，将上述化合物IVa的甲醇溶液降温至0℃,加入对甲苯磺酸（780毫克）。反应混合物升温至20℃并搅拌2小时。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷分层。收集有机相，将有机相浓缩，用甲苯重结晶后得到白色固体IIIa（10.5克，3步收率75%）。
IIIa：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.90(t,J=7.7Hz,1H),6.62(d,J=7.9Hz,2H),3.61(td,J=9.9,6.2Hz,1H),3.52(s,1H),2.73-2.42(m,4H),2.30-2.20(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.99-1.84(m,1H),1.77-1.23(m,13H),1.23-1.14(m,1H),1.14-1.02(m,1H),0.91(t,J=6.6Hz,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ155.2,141.9,127.0,126.1,120.5,113.9,77.7,73.0,52.7,42.4,42.0,38.3,36.1,34.6,34.2,33.2,29.6,26.6,26.5,23.7,14.4。
步骤四：
氮气保护下，将化合物IIIa（3克）溶于丙酮，依次加入氯乙腈（5.8毫升），四丁基溴化铵（290毫克）和碳酸钾（12.4克）。反应混合物加热至70℃，并在70℃反应14小时。反应完毕，将反应混合物冷却至20℃，经硅藻土过滤，浓缩滤液。柱层析分离后得到化合物IIa（3.6克，99%）。
IIa：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(t,J=7.8Hz,1H),6.90(d,J=7.4Hz,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),4.75(s,2H),3.80-3.70(m,1H),3.80-3.70(m,1H),2.84-2.69(m,2H),2.56-2.44(m,2H),2.31-1.20(m,17H),0.90(t,J=6.7Hz,3H)。
步骤五：
氮气保护下，将化合物IIa（3.6克）溶于甲醇（80毫升），缓慢加入30%氢氧化钾水溶液。将反应混合物加热至60℃，并在60℃反应3小时，减压浓缩除去甲醇，得到浅褐色粗产物。在乙醇-水中结晶得到白色固体纯产物曲前列尼尔（3.0克，收率86%）。
I：[α]25 D+45.2(c10mg/mL,MeOH);1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(t,J=7.9Hz,1H),6.79(d,J=7.4Hz,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.67-3.57(m,1H),3.56-3.46(m,1H),2.80-2.45(m,4H),2.33-2.23(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.76-1.04(m,15H),0.92(t,J=6.7Hz,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.0,156.6,142.2,128.7,127.2,122.5,110.9,77.7,72.9,66.7,52.8,42.3,42.0,38.3,36.1,34.6,34.1,33.2,29.6,26.6,26.5,23.7,14.4。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (7)

1.一种式(VI)所示的化合物的制备方法，
其特征在于，包括化合物(VII)与八羰基二钴反应得到化合物(VI)的步骤，
其中，P1，P2和P3各自独立地分别为氢或羟基保护基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中P1为氢、取代或非取代的C1-10烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中P2为氢、取代或非取代的C1-10烷基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中P3为氢或-SiR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别为C1-10的直链或支链烷基、C3-10的环烷基、或取代或非取代的C6-10芳基。
5.一种曲前列尼尔的制备方法，包括如下步骤，
化合物(VI)经过还原得到化合物(V)，化合物(V)经过还原得到化合物(IV)，化合物(IV)脱除保护基后得到化合物(III)，化合物(III)与氯乙腈反应得到化合物(II)，化合物(II)水解得到曲前列尼尔，其特征在于，所述制备方法还包括化合物(VII)与八羰基二钴反应得到化合物(VI)的步骤，
其中，P1，P2和P3如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述化合物(VI)还原得到化合物(V)为钯碳催化加氢还原。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于所述化合物(V)还原得到化合物(IV)使用的还原剂为硼氢化钠。
CN201210556734.9A 2012-12-20 2012-12-20 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法 Active CN103880801B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210556734.9A CN103880801B (zh) 2012-12-20 2012-12-20 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法
CN201611130947.XA CN106831680B (zh) 2012-12-20 2012-12-20 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法
PCT/CN2013/087083 WO2014094511A1 (zh) 2012-12-20 2013-11-13 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法
TW102142937A TWI628185B (zh) 2012-12-20 2013-11-26 一種製備曲前列尼爾的中間體、其製備方法以及藉由其製備曲前列尼爾的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210556734.9A CN103880801B (zh) 2012-12-20 2012-12-20 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611130947.XA Division CN106831680B (zh) 2012-12-20 2012-12-20 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103880801A CN103880801A (zh) 2014-06-25
CN103880801B true CN103880801B (zh) 2017-11-03

Family

ID=50949968

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210556734.9A Active CN103880801B (zh) 2012-12-20 2012-12-20 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法
CN201611130947.XA Active CN106831680B (zh) 2012-12-20 2012-12-20 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611130947.XA Active CN106831680B (zh) 2012-12-20 2012-12-20 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法

Country Status (3)

Country Link
CN (2) CN103880801B (zh)
TW (1) TWI628185B (zh)
WO (1) WO2014094511A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104151151B (zh) * 2014-07-30 2016-01-20 天泽恩源（天津）制药有限公司 一种曲前列尼尔（Treprostinil）的合成方法
TWI540121B (zh) 2014-12-01 2016-07-01 臺灣永光化學工業股份有限公司 曲前列環素二乙醇胺之合成方法及新穎中間體
US10787416B1 (en) * 2020-05-07 2020-09-29 Chirogate International Inc. Crystals of intermediate for benzindene prostaglandins and methods for preparation thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158010A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Prostacyclin analogs
WO2011153363A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
WO2012009816A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Alphora Research Inc. Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6700025B2 (en) * 2001-01-05 2004-03-02 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
CN101265226B (zh) * 2003-05-22 2013-04-24 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158010A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Prostacyclin analogs
WO2011153363A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
WO2012009816A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Alphora Research Inc. Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Enantioselective addition of dimethylzinc to aldehydes catalyzed by N-substituted mandelamide-Ti(IV) complexes;Gonzalo Blay et al.;《Tetrahedron: Asymmetry》;20050523;第16卷;第1954-1955页 *
The Intramolecular Asymmetric Pauson-Khand Cyclization as a Novel and General Stereoselective Route to Benzindene Prostacyclins: Synthesis of UT-15 (Treprostinil);Robert M. Moriarty et al.;《J.Org.Chem.》;20040219;第69卷;第1894页 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014094511A1 (zh) 2014-06-26
TWI628185B (zh) 2018-07-01
CN106831680A (zh) 2017-06-13
TW201425323A (zh) 2014-07-01
CN103880801A (zh) 2014-06-25
CN106831680B (zh) 2020-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6898401B2 (ja) トレプロスチニルの製造方法
CN106279095A (zh) 一种替格瑞洛关键中间体的制备方法
CN103880801B (zh) 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法
JPS6087278A (ja) ７‐オキサビシクロ置換プロスタグランジンフエニルカルボン酸誘導体
TWI623521B (zh) 一種製備利馬前列素的中間體、其製備方法以及藉由其製備利馬前列素的方法
JPS61227544A (ja) 新規［４．２．０］ビシクロオクタン誘導体
KR20160075508A (ko) 마크로락탐을 제조하기 위한 방법 및 중간체
JPS6097926A (ja) 新規な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびその製造方法
JP7063487B2 (ja) ピラン縮合環系化合物、その製造方法及び使用
JP5918624B2 (ja) 光学活性含フッ素５，６−ジヒドロピリドン誘導体及びその製造方法
Gerlinger The Total Synthesis of Parvineostemonine and Studies Toward the Synthesis of Pepluacetal
JP2623284B2 (ja) テトラヒドロフラン環を有するｐａｆ類縁化合物
CN113754623A (zh) 一种曲前列尼尔中间体的制备方法
JP2507519B2 (ja) ３−置換−１−シクロペンテノ―ル誘導体のジアステレオ選択的な製造法
Xue et al. Synthesis and determination of absolute configuration of tetracetate 4a-carba-D-xylofuranoside
JP5363383B2 (ja) 光学活性プロリン類縁体の製造方法、及び触媒
CN115819307A (zh) 一种前列腺素e1的制备方法
JP2008513437A (ja) 有用な中間体の新規製造方法
JPS5967287A (ja) 新規プルセオライド誘導体及びその製造法
CN101525281B (zh) 具有除草活性的天然产物ab5046a和ab5046b的合成方法
JP2535532B2 (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体
SRIVASTAVA PRINS BICYCLIZATION STRATEGY FOR THE STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF BRIDGED BENZOPYRAN, SUGAR ANNULATED FUROPYRAN HETEROCYCLES AND TOTAL SYNTHESIS OF (─) MALYNGOLIDE AND ITS C (5) EPIMER
JPS62209095A (ja) ステロイド化合物及びその製造法
Doane Studies toward the Total Synthesis of (+)-Pyrenolide D
JPS6092262A (ja) ２−ハロ−２−シクロペンテノン類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20170221

Address after: 222069 Golden Bridge in Jiangsu province Lianyungang City Economic and Technological Development Zone Dapu Industrial Zone, Road No. 22

Applicant after: Jiangsu Sheng Di Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 201203 Shanghai Zhangjiang High Tech Park of Pudong New Area Cailun Road No. 399

Applicant before: UniTris Biopharma Co., Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210111

Address after: 222047 No. 7 Kunlun Shan Road, Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Patentee after: JIANGSU HENGRUI MEDICINE Co.,Ltd.

Address before: 222069 No.22, Jinqiao Road, Dapu Industrial Zone, Lianyungang Economic and Technological Development Zone, Jiangsu Province

Patentee before: Jiangsu Shengdi Pharmaceutical Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right