JP6898401B2 - トレプロスチニルの製造方法 - Google Patents
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Description
その治療分野は肺動脈高血圧症(Pulmonary Arterial Hypertension、PAH)の治療である(非特許文献1)。
三重結合を含有する側鎖のアルデヒドへのカップリングは、ラセミアルコールを形成することなく、一工程でキラルアルコールが得られるように、キラル触媒((+)−N−メチルエフェドリン)の存在下で実行される。このようにして、酸化の一工程と選択的還元とが不要となる。
ジコバルトオクタカルボニルの量は減少し(等モル比の代わりにわずか2〜15mol%が使用される)、閉環は一酸化炭素圧下で実行される。実施例に先立つ説明部の最後に、全合成スキームが図4に提示されている。
特許文献4に記載の合成ではまたベンゾインデン環の形成のためにポーソン−カンド環化を活用する。この合成の新規性は、フェノール性ヒドロキシル基はp−メトキシベンジル(PMB)保護基で保護されているということである。
三重結合を有する側鎖は、その場合も、少なくとも7個の炭素原子を含有する。
ポーソン−カンド環化で生じる分子はトレプロスチニルの側鎖をすでに含有していることになる。
この方法によれば、ベンゾインデン構造の芳香族ヒドロキシル基のアルキル化を介してベンゾインデンニトリルが得られる。(図6)
ジエタノールアミン塩を介する精製は効果的なので、結果としてクロマトグラフィーによるベンゾインデンニトリル誘導体の精製を必要としない。
高純度のトレプロスチニルを種々の塩基を使用して所望の高純度の塩へと変換させることができる。
その説明によれば、ベンゾインデン誘導体をブロモ酢酸メチルエステルでアルキル化し、生成したトレプロスチニルメチルエステルを、水酸化カリウムのメタノール−水溶媒混合物を使用することにより、精製することなくトレプロスチニルに加水分解する。
R1はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、
ただし、R1保護基はR2およびR4から選択的に除去できなければならず、
xは0または2を表す]
の化合物と
R2は−(CH2)nYを表し、ここで、
Yは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−OR5基または−COOR5基を表し、ここで、
R5はC1〜4アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ(C1〜4)アルキルシリル基または(C1〜4)アルキル−ジ(C6〜10)アリールシリル基を意味し、
nは1、2、3、4を表す]
の化合物とを、
の生成した化合物を酸化させ、一般式XIV
の生成した化合物を選択的に還元し、
または
工程a1.)またはa2.)で得られた一般式XIII
の化合物を、基R3を導入するのに適した化合物と反応させ、
− ここで、R3はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはC1〜13アシル基を表し、
の生成した化合物を、基R4を導入するのに適した化合物と反応させ、ここで、R4はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、p−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはC1〜13アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、R4保護基はR2から選択的に除去できなければならず、かつR1はR4から選択的に除去できなければならず、
CH3−(CH2)4−CO−CH2−PO(OR6)2
[式中、R6はC1〜4アルキル基またはフェニル基を表す]
の化合物と反応させ、
一般式V
の生成した化合物を選択的に還元し、一般式IVa.
の生成した化合物の保護基R4を除去し、一般式III
の生成した化合物を水素化するか、または
の化合物を公知の方法によって式1のトレプロスチニルに変換させ、かつ所望の場合、塩基により得られるその非晶質、無水物、一水和物および多水和物塩に変換させることを特徴とする、
製造方法である。
R2は−(CH2)nYを表し、ここで、
Yは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−OR5基または−COO
R5基を表し、ここで、
R5はC1〜4アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ(C1〜4)アルキルシリル基または(C1〜4)アルキル−ジ(C6〜10)アリールシリル基を意味し、
nは1、2、3、4を表す]
の光学的に活性な化合物の製造にさらに関する。
R4はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、p−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはC1〜13アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、R4保護基はR2から選択的に除去できなければならない]
の化合物のR4保護基を除去することによって、
製造することができる。
R2は−(CH2)nYを表し、ここで、
Yは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、−OR5基または−COOR5基を表し、ここで、
R5はC1〜4アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ(C1〜4)アルキルシリル基または(C1〜4)アルキル−ジ(C6〜10)アリールシリル基を意味し、nは1、2、3、4−を表すが、ただし、−COOR5中のR5はC1〜4アルキルの場合は残留できない]
の化合物は新規である。
R2は上で定義した意味を有し、
R4はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、p−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはC1〜13アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、R4保護基はR2から選択的に除去できなければならない]
の化合物のR4保護基を除去することによって、
製造することができる。
R2は−(CH2)nYを表し、ここで、
Yは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−OR5基または−COOR5基を表し、ここで、
R5はC1〜4アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ(C1〜4)アルキルシリル基または(C1〜4)アルキル−ジ(C6〜10)アリールシリル基を意味し、
nは1、2、3、4を表し、
R4はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、p−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはC1〜13アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、R4保護基はR2から選択的に除去できなければならず、
点線は単結合または二重結合を表す]
の化合物は新規な化合物である。
R2は−(CH2)nYを表し、ここで、
Yは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−OR5基または−COOR5基を表し、ここで、
R5はC1〜4アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ(C1〜4)アルキルシリル基または(C1〜4)アルキル−ジ(C6〜10)アリールシリル基を意味し、
nは1、2、3、4を表し、
R4はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、p−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはC1〜13アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、R4保護基はR2から選択的に除去できなければならない]
の新規化合物は、一般式V
の化合物を選択的に還元することによって、製造することができる。
の化合物をウィッティヒ反応において一般式
CH3−(CH2)4−CO−CH2−PO(OR6)2
[式中、R6はC1〜4アルキル基またはフェニル基を表す]
の化合物と反応させることによって、製造することができる。
R2は−(CH2)nYを表し、ここで、
Yは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−OR5基または−COOR5基を表し、ここで、
R5はC1〜4アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ(C1〜4)アルキルシリル基または(C1〜4)アルキル−ジ(C6〜10)アリールシリル基を意味し、
nは1、2、3、4を表し、
R4はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、p−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはC1〜13アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、R4保護基はR2から選択的に除去できなければならない]
の新規化合物は、一般式VIb.
の化合物をキラル触媒の存在下で有機金属試薬と反応させることによって、製造することができる。
R2は−(CH2)nYを表し、ここで、
Yは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−OR5基または−COOR5基を表し、ここで、
R5はC1〜4アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ(C1〜4)アルキルシリル基または(C1〜4)アルキル−ジ(C6〜10)アリールシリル基を意味し、
nは1、2、3、4を表し、
R4はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、p−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはC1〜13アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、R4保護基はR2から選択的に除去できなければならず、
xは0または2を表す]
の化合物は、一般式VII
の化合物を酸化させることによって、製造することができる。
一般式VIII
R1はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、R1保護基はR2およびR4から選択的に除去できなければならず、
x、R2およびR4は上で定義した意味を有する]
の化合物のR1保護基を酸性媒体中で除去することによって、製造することができる。
x、R1およびR2は上で定義した意味を有し、
R3はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはC1〜13アシル基を含有する保護基を表す]
の化合物を触媒的に水素化し、
x=0の場合においては異性化することよって製造することができる。
ポーソン−カンド環化はジコバルトオクタカルボニルを使用することにより行われる。
反応は溶媒として酢酸エチルを使用して一酸化炭素雰囲気中で行われるのが好ましい。
の化合物をキラル塩基および亜鉛塩の存在下で一般式XVII
の化合物と反応させることにより、製造することができる。
の化合物をグリニャール試薬の存在下で一般式XVII
の化合物と反応させることによって、製造することができる。
塩形成が完了するまで反応混合物を不活性雰囲気中でかき混ぜる。
結晶化は50℃〜−40℃の間の温度にて実行されるのが好ましい。
種々の形態のDSCおよび粉末X線回折(XPRD)スペクトルが図14〜22に示されている。
このような上記塩形態により、医薬製剤の製造に対して適切な安定性および適用性が示されている。
プロパルギルアルコールをメトキシメチル基で保護する。
保護されているプロパルギルアルコール(XVII)を、メチルマグネシウムブロミドグリニャール試薬の存在下で2−アリル−3−メトキシベンズアルデヒド(XVI)と反応させる。こうして得られたラセミアルコール(XV)を酸化させる。
酸化を、例えばスワーン酸化法によりまたはクロムを使用する酸化により実行する(VI)。
ケトンXIVの立体選択的還元によりキラルアルコールXIIIが生成する。
立体選択的還元を、例えばCorey触媒の存在下でボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用して実行することができる。
キラルアルコールXIIIを、保護されているプロパルギルアルコール(XVII)をキラル塩基、例えば(+)−N−メチルエフェドリンおよび亜鉛トリフラートの存在下で2−アリル−3−メトキシベンズアルデヒド(XVI)と反応させることによって、直接製造することができる。
環化を、一酸化炭素雰囲気中でジコバルトオクタカルボニルの等モル量を使用して、より好ましくはジコバルトオクタカルボニルの触媒量で、実行することができる。
シリルオキシ基を触媒的水素化により除去し、五員環の二重結合を飽和させる。三環ケトン(X)の立体構造を、塩基(ジアザビシクロノナン/エタノール)を使用する異性化により形成する。
メトキシメチル保護基を酸処理によって切断する(VII)。
第一級ヒドロキシル基を酸化させる(VI)。
生成したアルデヒドVIを、分離することなく、2−オキソ−ヘプチルホスフォネート(2−oxo−heptylphosphonate)と反応させる。
こうして得られたエノンVを、Corey触媒の存在下で選択的還元法によって、例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元する。
式IVの生成した化合物のp−フェニルベンゾイル保護基を塩基の存在下でメタノリシスにより除去する。
触媒的水素化により式IIIのエノールの二重結合を飽和させることによって、式IIのベンゾインデン誘導体が生成する。
ハロゲン化アルミニウムに関しては三塩化アルミニウム、メルカプタンに関しては、通常使用されるエタンチオールの代わりに、無臭のドデカンチオールをトリヒドロキシ誘導体の製造向けに選択した。(図10)
本発明の方法では、加水分解をテトラヒドロフラン中で水酸化ナトリウム水溶液により実行する。
反応が完了すると、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄する。水相のpHを、酸水溶液を添加することによってpH3以下に設定する。トレプロスチニルをtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、生成物溶液を洗浄し、蒸発乾固させる。(図12)
・ ベンゾインデン三環の形成に高価なキラル出発物質を必要としない。
・ 側鎖の構築が、プロスタグランジン化学において使用されている、非常に拡張性がありかつ堅牢である化学工程(ウィッティヒ反応または改変ウィッティヒ反応)によって実現されるか、またはキラル触媒の存在下で有機金属化合物を使用することによって立体選択的に実行される。
・ ウィッティヒ反応において得られたエノンを、良好な収率で、立体選択的反応において所望の鏡像異性体へと変換することができる。
・ 適用されるp−フェニルベンゾイル基(PPB基)はUV中で十分に検出可能である。
・ このPPB基は中間体の結晶化能を高め、したがってその精製の助けとなる。
1a.)
3−(メトキシメトキシ)−1−プロピン(MOM−プロピノール、TREPO−1)の製造
NMRデータ:(DMSO−d6)、1H NMR(500MHz):4.62ppm(H−4,2)、s;4.16ppm(H−3,2)、d、J=2.3Hz;3.41ppm(H−1,1)、t、J=2.3Hz;3.26ppm(H−5,3)、s;13C NMR(125.8MHz):94.15ppm(C−4)、79.90ppm(C−2)、76.97ppm(C−1)、54.97ppm(C−5)、53.60ppm(C−3)。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.32ppm(H−6,1)、dd、J=7.8Hzおよび0.8Hz;7.24ppm(H−5,1)、m(t)、J=7.9Hz,6.87ppm(H−4,1)、d(dd)、J=7.8Hzおよび約1.0Hz;5.98ppm(H−14,1)、ddt、J=17.1Hz,10.2Hzおよび5.8Hz;5.67ppm(H−7,1)、m(dt)、J=5.4Hzおよび1.6Hz;4.985ppm(H−15a,1)、dq、J=10.1Hzおよび1.6Hz;4.93ppm(H−15b,1)、dq、J=17.1Hzおよび1.8Hz;4.69ppm(H−11,2)、s;4.28ppm(H−10,2)、d、J=1.7Hz;3.82ppm(H−16,3)、s;3.61ppm(H−13a,1)、ddt、J=15.7Hz,5.8Hzおよび1.6Hz;3.55ppm(H−13b,1)、ddt、J=15.7Hz,5.8Hzおよび1.6Hz;3.36ppm(H−12,3)、s;2.55ppm(OH−7,1)、d、J=5.5Hz;13C NMR(125.8MHz):157.75ppm(C−3)、139.93ppm(C−1)、136.99ppm(C−14)、127.59ppm(C−5)、125.97pm(C−2)、119.31ppm(C−6)、114.89ppm(C−15)、110.93ppm(C−4)、94.93ppm(C−11);86.25ppm(C−8)、82.01ppm(C−9)、61.98ppm(C−7)、55.88ppm(C−16);55.63ppm(C−12)、54.59ppm(C−10)、29.53ppm(C−13)。
1c1.方法(PCCによる酸化)
収量:88.1g(59.2%)の淡褐色オイル。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.75ppm(H−6,1)、dd、J=7.8Hzおよび0.9Hz;7.305ppm(H−5,1)、t、J=8.0Hz;7.08ppm,(H−4,1)、d(dd)、J=8.1Hzおよび約1.0Hz;5.96ppm(H−14,1)、ddt、J=17.1Hz,10.1Hzおよび6.2Hz;5.01〜4.92ppm(H−15,2)、m(4.98ppm(H−15b,1)、dq、J=17.2Hzおよび1.7Hzおよび4.94ppm(H−15a,1)、dq、J=10.1Hzおよび1.6Hz);4.745ppm(H−11,2)、s;4.45ppm(H−10,2)、s;3.85ppm(H−16,3)、s;3.78ppm(H−13,2)、dt、J=6.2Hzおよび1.5Hz;3.40ppm(H−12,3)、s;13C NMR(125.8MHz):179.21ppm(C−7)、158.21ppm(C−3)、136.66ppm(C−14);133.60ppm(C−1);130.29ppm(C−2)、126.98ppm(C−5)、124.98ppm(C−6)、115.42ppm(C−4)、114.93ppm(C−15)、95.38ppm(C−11)、88.69ppm(C−9)、85.73ppm(C−8)、56.16ppm(C−16)、55.87ppm(C−12)、54.32ppm(C−10)、29.78ppm(C−13)。
1d1.方法(選択的還元)
ol)を窒素雰囲気中で溶解させた。この溶液を0〜5℃に冷却し、これにオキサザボロリジン溶液(トルエン中の1M溶液)370ml(0.37mol)を添加した。この混合物を−30℃に冷却し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体50ml(0.52mol)を−30℃にてこれに滴下添加した。反応混合物をこの温度にて攪拌した。反応終了時に混合物を−15℃へと温め、メタノール200mlを注意深く添加した(強い泡立ちおよび熱形成)。メタノール添加後、反応混合物を30分間攪拌し、次いでNH4Cl溶液を0〜5℃にて添加し、クエンチした反応混合物を酢酸エチル2.5lで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥材をろ去し、ろ液を蒸発乾固させた。
収量:85.6g(100%)の淡褐色オイル。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.32ppm(H−6,1)、dd、J=7.8Hzおよび0.9Hz;7.25ppm(H−5,1)、m(t)、J=8.0Hz,6.875ppm(H−4,1)、d(dd)、J=7.8Hzおよび約1.0Hz;5.98ppm(H−14,1)、ddt、J=17.1Hz,10.2Hzおよび5.8Hz;5.68ppm(H−7,1)、広幅;4.99ppm(H−15a,1)、dq、J=10.1Hzおよび1.6Hz;4.93ppm(H−15b,1)、dq、J=17.1Hzおよび1.8Hz;4.70ppm(H−11,2)、s;4.285ppm(H−10,2)、d、J=1.8Hz;3.82ppm(H−16,3)、s;3.62ppm(H−13a,1)、ddt、J=15.7Hz,5.8Hzおよび1.6Hz;3.545ppm(H−13b,1)、ddt、J=15.7Hz,5.8Hzおよび1.6Hz;3.36ppm(H−12,3)、s;2.34ppm(OH−7,1)、広幅;13C NMR(125.8MHz):157.79ppm(C−3)、139.90ppm(C−1)、137.06ppm(C−14)、127.67ppm(C−5)、125.99pm(C−2)、119.35ppm(C−6)、114.96ppm(C−15)、110.98ppm(C−4)、94.99ppm(C−11);86.18ppm(C−8)、82.13ppm(C−9)、62.10ppm(C−7)、55.93ppm(C−16);55.70ppm(C−12)、54.62ppm(C−10)、29.57ppm(C−13)。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.27ppm(H−6,1)、m(dd)、J=7.9Hzおよび1.1Hz,7.225ppm(H−5,1)、t、J=7.9Hz;6.83ppm(H−4,1)、dd、J=7.9Hzおよび1.0Hz;5.95ppm(H−14,1)、dddd、J=17.0Hz,10.3Hz,6.5Hzおよび5.3Hz;5.64ppm(H−7,1)、t、J=1.5Hz;5.00〜4.91ppm(H−15,2)、m(4.98ppm(H−15a,1)、dq、J=10.1Hzおよび1.6Hz;4.94ppm(H−15b,1)、dq、J=17.1Hzおよび1.8Hz);4.67ppm(H−11,2)、s;4.22ppm(H−10,2)、m;3.82ppm(H−16,3);s;3.62ppm(H−13a,1)、ddt、J=15.7Hz,5.1Hzおよび1.9Hz;3.49ppm(H−13b,1)、ddt、J=15.7Hz,6.5Hzおよび1.5Hz;3.34ppm(H−12,3)、s;0.91ppm(H−20、H−21およびH−22,9)、s;0.13ppm,(H−17/H−18,3)、s;0.085(H−18/H−17,3)、s;13C NMR(125.8MHz):157.50ppm(C−3)、141.44ppm(C−1)、136.55(C−14)、127.32(C−5)、124.78ppm(C−2)、118.73ppm(C−6)、114.71ppm(C−15)、110.10ppm(C−4)、94.80ppm(C−11)、87.16(C−8)、80.71ppm(C−9)、62.27ppm(C−7)、55.82ppm(C−16)、55.63(C−12)、54.60ppm(C−10)、29.59ppm(C−13)、25.93ppm(C−20、C−21およびC−22)、18.40ppm(C−19)、−4.45ppm(C−17/C−18)、−4.74ppm(C−18/C−17)。
TREP−4の93g(0.24mol)を窒素雰囲気中で酢酸エチル930mlに溶解させ、この溶液にジコバルトオクタカルボニル85.5g(0.25mol)を添加した。反応混合物を室温にて2.5時間攪拌し、次いで60〜70℃に温めた。発生する一酸化炭素ガスを閉鎖系へと導いた。反応終了時に混合物を室温に冷却し、空気を12時間バブリングした。反応混合物をろ過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液溶液を真空中で蒸発乾固させた。粗生成物をヘキサン:酢酸エチル溶離液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量:64.6g(64.8%)の淡褐色オイル。
TREP−4の93g(0.24mol)を窒素雰囲気中で酢酸エチル930mlに溶解させ、これにジコバルトオクタカルボニル8.55g(0.025mol)を添加した。容器を一酸化炭素でフラッシュし、反応混合物を室温にて2.5時間攪拌し、次いで60〜70℃に加熱した。反応終了時に混合物を室温に冷却し、ろ過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液溶液を真空中で蒸発乾固させた。粗生成物をヘキサン:酢酸エチル溶離液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.24ppm(H−22,1)、m(t)、J=8.0〜7.4Hz,6.92ppm(H−23,1)、d、J=7.3Hz;6.79ppm(H−21,1)、d、J=7.8Hz;5.775ppm(H−7,1)、s;4.68−.453ppm(H−15,2)、m、(4.62ppm(H−15a,1)、d、J=5.6Hzおよび4.59ppm(H−15b,1)、d、J=5.6Hz);4.30ppm(H−13,2)、m;3.815ppm(H−2,3)、s;3.55ppm(H−4a,1)、dd、J=16.9Hzおよび7.3Hz;3.45ppm(H−9,1)、m(ddd)、J=約7.8〜7.0Hz;3.33ppm(H−17,3)、s;2.75ppm(H−10a,1)、dd、J=18.7Hzおよび5.8Hz;2.33〜2.15ppm(H−10bおよびH−4b,2)、m、(2.27ppm(H−10b,1)、d、J=約19.5Hzおよび2.22ppm(H−4b,1)、dd、J=16.8Hzおよび10.2Hz);0.82ppm(H−27、H−28およびH−29,9)、s;0.15ppm(H−24/H−25,3)、s;0.10ppm(H−24/H−25,3)、s;13C NMR(125.8MHz):208.44ppm(C−11)、176.76ppm(C−8)、156.93ppm(C−3)、138.31ppm(C−6)、132.99ppm(C−12)、127.61ppm(C−22)、124.88ppm(C−5)、122.07ppm(C−23)、109.41ppm(C−21)、96.42ppm(
C−15)、65.25ppm(C−7)、59.07ppm(C−13)、55.55ppm(C−17)、55.47ppm(C−2)、42.32ppm(C−10)、33.49ppm(C−4)、32.61ppm(C−9)、25.75ppm(C−27、C−28およびC−29)、18.20ppm(C−26)、−4.19ppm(C−24/C−25)、−4.32ppm(C−25/C−24)。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.13ppm(H−22,1)、m(t)、J=7.9Hz,6.78ppm(H−23,1)、d、J=7.6Hz;6.71ppm(H−21,1)、d、J=8.2Hz;4.62〜4.56ppm(H−15,2)、m、(4.60ppm(H−15a,1)、d、J=6.5Hzおよび4.58ppm(H−15b,1)、d、J=6.5Hz);3.86ppm(H−13a,1)、dd、J=9.8Hzおよび4.2Hz;3.81ppm(H−2,3)、s;3.67ppm(H−13b,1)、m(dd)、J=9.8Hzおよび3.6Hz,3.35ppm(H−17,3)、s;3.09ppm(H−7a,1)、dd、J=16.6Hzおよび6.5Hz;3.03ppm(H−4a,1)、dd、J=17.3Hzおよび7.1Hz,2.82ppm(H−7b,1)、m(dd)、J=16.6Hzおよび3.6Hz,2.715ppm(H−8,1)、m(dtd)、J=10.3Hz,6.8Hzおよび3.7Hz,2.605ppm(H−9,1)、m(dqd)、J=約8.7Hz,約7.3Hzおよび3.1Hz;2.47ppm(H−10a,1)、m(dd)、J=18.1Hzおよび7.6Hz,2.29〜2.205ppm(H−4bおよびH−10b,2)、m;2.07ppm(H−12,1)、m(ddd)、J=10.5Hzおよび約3.6Hz;13C NMR(125.8MHz):218
.28ppm(C−11)、156.96ppm(C−3)、136.27ppm(C−6)、126.58ppm(C−22)、124.50ppm(C−5)、121.34ppm(C−23)、107.60ppm(C−21)、96.65ppm(C−15)、64.64ppm(C−13)、55.40ppm(C−2)、55.31ppm(C−17)、51.68ppm(C−12)、46.46ppm(C−10)、35.99ppm(C−8)、31.06ppm(C−7)、30.61ppm(C−9)、25.59ppm(C−4)。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.10ppm(H−22,1)、t、J=7.8Hz;6.79〜6.73ppm(H−21およびH−22,2)、m(6.765ppm(H−23,1)、d、J=7.3Hzおよび6.76ppm(H−21,1)、d、J=8.2Hz);4.64ppm(H−15,2)、s;3.91ppm(H−11,1)、td、J=9.8Hzおよび6.4Hz;3.83〜3.74ppm(H−2およびH−13a,4)、m(3.81ppm(H−2,3)、sおよび3.80ppm(H−13a,1)、dd、J=9.2Hzおよび4.7Hz);3.59ppm(H−13b,1)、t(dd)、J=9.0Hz;3.38ppm(H−17,3)、s;2.79〜2.69ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(2.76ppm(H−4a,1)、dd、J=14.7Hzおよび6.2Hzおよび2.72ppm(H−7a,1)、dd、J=14.2Hzおよび6.2Hz);2.61〜2.53ppm(H−4bおよびOH−11,2)、m(2.58ppm(OH−11,1)、広幅および2.56ppm(H−4b,1)、dd、J=14.7Hzおよび6.2Hz);2.45ppm(H−7b,1)、dd、J=14.3Hzおよび6.2Hz;2.31ppm(H−9,1)、m(tdt)、J=10.6Hz,7.4Hzおよび6.3Hz;2.20ppm(H−10a,1)、ddd、J=12.0Hz,7.3Hzおよび6.4Hz;1.96ppm(H−8,1)、tt、J=10.4Hzおよび6.1Hz;1.60ppm(H−12,1)、qd/dddd、J=9.2Hzおよび4
.8Hz;1.20ppm(H−10b,1)、dt、J=11.9Hzおよび10.5Hz;13C NMR(125.8MHz):156.72ppm(C−3)、140.18ppm(C−6)、126.89(C−5)、126.34ppm(C−22)、120.60ppm(C−23)、108.64ppm(21)、96.73ppm(C−15)、76.30ppm(C−11)、70.75ppm(C−13)、55.69ppm(C−2)、55.43ppm(C−17)、51.91ppm(C−12)、40.45ppm(C−10)、37.82ppm(C−8)、33.37ppm(C−7)、33.20ppm(C−9)、25.62ppm(C−4)。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):8.06ppm(H−26およびH−26’,2)、m(d)、J=8.5Hz;7.65〜7.59ppm(H−27、H−27’、H−30およびH−30’,4)、m、(7.63ppm(H−27およびH−27’,2)、m(d)、J=8.5Hzおよび7.61ppm(H−30およびH−30’,2)、m(d)、J=約7.5Hz);7.47ppm(H−31およびH−31’,2)、m(t)、J=約7.5Hz;7.39ppm(H−32,1)、m(t/tt)、J=7.4Hz;7.15ppm(H−22,1)、t、J=7.8Hz;6.83ppm(H−23,1)、d、J=7.5Hz;6.79ppm(H−21,1)、d、J=8.1Hz;5.23ppm(H−11,1)、td、J=8.7Hzおよび6.2Hz;4.64ppm(H−15,2)、m(s);3.83ppm(H−2,3)、s;3.72〜3.63ppm(H−13,2)、m(3.69ppm(H−13a,1)、dd、J=9.9Hzおよび4.8Hzおよび3.66ppm(H−13b,1)、dd、J=9.9Hzおよび5.3Hz);3.35ppm(H−17,3)、s;2.87ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(dd)、J=14.7Hzおよび6.1Hz;2.68〜2.58ppm(H−4bおよびH−7b,2)、m(2.65ppm(H−7b,1)、dd、J=15.1Hzおよび6.3Hzおよび2.62ppm(H−4b,1)、dd、J=15.5Hzおよび6.2Hz);2.53〜2.40ppm(H−9およびH−10a,2)、m(2.475ppm(H−10a,1)、mおよび2.465ppm(H−9,1)、m);2.305ppm(H−8,1)、m(tt)、J=9.4Hzおよび6.3Hz;2.01ppm(H−12,1)
、m(tt)、J=8.9Hzおよび4.9Hz;1.41ppm(H−10b,1)、m;13C NMR(125.8MHz):166.40ppm(C−24)、156.74ppm(C−3)、145.65ppm(C−28)、140.18ppm(C−29)、140.03ppm(C−6)、130.20ppm(C−26およびC−26’,2)、129.35ppm(C−25)、129.03ppm(C−31およびC−31’,2)、128.22ppm(C−32)、127.39ppm(C−30およびC−30’,2)、127.10ppm(C−27およびC−27’,2)、126.69(C−5)、126.38ppm(C−22)、120.71ppm(C−23)、108.46ppm(21)、96.72ppm(C−15)、76.16ppm(C−11)、67.41ppm(C−13)、55.65ppm(C−2)、55.32ppm(C−17)、50.16ppm(C−12)、37.93ppm(C−10)、37.55ppm(C−8)、33.70ppm(C−9)、33.28ppm(C−7)、25.72ppm(C−4)。
方法1i1.において、5M塩酸140mlを混合物に添加し、45〜50℃にて攪拌した。
方法1i2.において、p−トルエンスルホン酸一水和物14gを混合物に添加し、45〜50℃にて攪拌した。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):8.05ppm(H−26およびH−26’,2)、m(d)、J=8.5Hz;7.65〜7.58ppm(H−27、H−27’、H−30およびH−30’,4)、m、(7.63ppm(H−27およびH−27’,2)、m(d)、J=8.5Hzおよび7.60ppm(H−30およびH−30’,2)、m(d)、J=約7.4Hz);7.46ppm(H−31およびH−31’,2)、m(t)、J=約7.5Hz;7.39ppm(H−32,1)、m(t/tt)、J=7.3Hz;7.14ppm(H−22,1)、t、J=7.8Hz;6.82〜6.76ppm(H−21およびH−23,2)、m(6.792ppm(H−23,1)、d、J=約7.3Hzおよび6.788ppm(H−21,1)、d、J=約8.4Hz);5.21ppm(H−11,1)、td、J=9.3Hzお
よび6.5Hz;3.84ppm(H−2,3)、s;3.71ppm(H−13,2)、m;2.86〜2.76ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(2.82ppm(H−7a,1)、dd、J=14.6Hzおよび6.3Hzおよび2.80ppm(H−4a,1)、dd、J=15.0Hzおよび6.2Hz);2.73〜2.64ppm(H−4bおよびOH−13,2)、m(2.70ppm(H−4b,1)、dd、J=15.1Hzおよび5.8Hzおよび2.67ppm(OH−13,1)、広幅);2.56ppm(H−7b,1)、dd、J=14.6Hzおよび5.6Hz;2.45ppm(H−9,1)、m;2.40〜2.31ppm(H−8およびH−10a,2)、m(2.365ppm(H−10a,1)、m、J=約11.9および7.0および2.35ppm(H−8,1)、m、J=10.4Hzおよび7.1Hz);1.71ppm(H−12,1)、m tt、J=9.2Hzおよび4.1Hz;1.53ppm(H−10b,1)、dt、J=12.1Hzおよび9.5Hz;13C NMR(125.8MHz):167.40ppm(C−24)、156.86ppm(C−3)、146.01ppm(C−28)、140.08ppm(C−29)、139.79ppm(C−6)、130.34ppm(C−26およびC−26’,2)、129.06ppm(C−31およびC−31’,2)、128.83ppm(C−25)、128.32ppm(C−32)、127.41ppm(C−30およびC−30’,2)、127.16ppm(C−27およびC−27’,2)、126.51(C−5)、126.42ppm(C−22)、120.88ppm(C−23)、108.52ppm(C−21)、75.40ppm(C−11)、61.16ppm(C−13)、55.69ppm(C−2)、52.83ppm(C−12)、37.56ppm(C−10)、36.32ppm(C−8)、33.01ppm(C−9)、32.71ppm(C−7)、25.48ppm(C−4)。
収量:23g(94.3%)の淡褐色オイル。
TREP−9の20g(46.7mmol)をトルエン200mlに溶解させ、臭化カリウム0.9gおよびTEMPO/(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イル)オキシル/触媒0.2gをこの溶液に添加した。反応混合物を0℃〜+10℃の範囲に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液150mlを加え(活性塩素含量は6〜14%である)、混合物をこの温度にて攪拌した。酸化が完了したとき、反応混合物の2相を分離させ、有機相をNa2S2O3の水溶液で、KBrの水溶液で、最終的に水で洗浄した。
2−オキソ−ヘプチルリン酸ジメチルエステル10.9g(49mmol)および3Mの水酸化カリウム溶液100mlを有機相に添加した。反応混合物を室温にてかき混ぜた。反応完了後、2相を分離させ、有機相を1Mの硫酸水素ナトリウム溶液および15%NaCl溶液で洗浄した。
有機相を蒸発乾固させ、トルエン:ヘキサン溶離液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):8.00ppm(H−26およびH−26’,2)、m(d)、J=8.3Hz;7.64〜7.56ppm(H−27、H−27’、H−30およびH−30’,4)、m、(7.61ppm(H−27およびH−27’,2)、m(d)、J=8.4Hzおよび7.59ppm(H−30およびH−30’,2)、m(d)、J=約7.7Hz);7.45ppm(H−31およびH−31’,2)、m(t)、J=約7.5Hz;7.38ppm(H−32,1)、m(t/tt)、J=7.3Hz;7.165ppm(H−22,1)、t、J=7.9Hz;6.83〜6.76ppm(H−13、H−21およびH−23,3)、m(6.80ppm(H−21およびH−23,2)、d、J=7.9Hzおよび6.80ppm(H−13,1)、dd、J=15.8Hzおよび8.3Hz);6.12ppm(H−14,1)、d、J=15.8Hz;5.18ppm(H−11,1)、td、J=9.6Hzおよび6.2Hz;3.83ppm(H−2,3)、m(s);2.79〜2.70ppm(H−4およびH−7a,3)、m(2.75ppm(H−7a,1)、dd、J=14.7Hzおよび5.9Hzおよび2.73ppm(H−4,2)、d、J=5.5Hz);2.62〜2.48ppm(H−7b、H−9、H−10aおよびH−16,5)、m(2.565ppm(H−9,1)、m;2.55ppm(H−16,1)、t、J=7.4Hz;2.53ppm(H−10a,1)、m;2.515ppm(H−7b,1)、m);2.40〜2.27ppm(H−8およびH−12,2)、m(2.36ppm(H−12,1)、mおよび2.31ppm(H−8,1)、m);1.67〜1.53ppm(H−17,2)、m(tt)、J=7.4Hz,1.38〜1.22ppm(H−10b、H−18およびH−19,5)、m(1.34ppm(H−10b,1)、m(dt)、J=約11.8Hzおよび9.6Hz;1.29ppm(H−19,2)mおよび1.28ppm(H−18,2)m);0.87ppm(H−20,3)、m(t)、J=6.9Hz;13C NMR(125.8MHz):200.85ppm(C−15)、166.23ppm(C−24)、156.99ppm(C−3)、146.53ppm(C−13)、145.89ppm(C−28)、140.14ppm(C−29)、139.28ppm(C−6)、131.85ppm(C−14)、130.22ppm(C−26およびC−26’,2)、129.05ppm(C−31およびC−31’,2)、128.93ppm(C−25)、128.28ppm(C−32)、127.41ppm(C−30およびC−31’,2)、127.14ppm(C−27およびC−27’,2)、126.70(C−22)、126.23ppm(C−5)、120.93ppm(C−23)、108.76ppm(C−21)、77.31ppm(C−11)、55.69ppm(C−2)、53.49ppm(C−12)、40.24ppm(C−8)、40.16ppm(C−16)、37.89ppm(C−10)、33.16ppm(C−9)、31.88ppm(C−7)、31.58ppm(C−18)、25.32ppm(C−4)、24.08ppm(C−17)、22.60
ppm(C−19)、14.05ppm(C−20)。
窒素雰囲気中で、攪拌しながらジイソプロピルアミン3.017gをテトラヒドロフラン(THF)13.6mlに溶解させ、これに0±5℃にてブチルリチウム(BuLi)17.9mlのヘキサン溶液(ヘキサン中1.6M溶液)を添加した。混合物を室温にて1時間攪拌した。
窒素雰囲気中でジメチルメチルホスホン酸1.85gおよびヘキサン酸メチル1.77mlをテトラヒドロフラン(THF)10.2ml攪拌しながら溶解させた。この溶液を0/−5℃に冷却し、この温度にておよそ30分の時間内にリチウムジイソプロピルアミド(LDA)溶液を滴下添加した。反応混合物を0/−5℃にて1時間攪拌し、次いで2MのNaHCO3溶液37mlを添加した。室温にて1時間攪拌を継続し、2相を分離させ、水相をtert−ブチルメチルエーテル(TBME)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、真空中で蒸発乾固させ、45±5℃のウォーターバス上のrotadest中でそれをおおうトルエンを蒸留させることにより乾燥させた。
NMRデータ:(DMSO)、1H NMR(500MHz):3.65ppm(H−9およびH−10,6)、d、J=11.2Hz;3.26ppm(H−1,2)、m(d)、J=22.1Hz,2.555ppm(H−3,2)、t、J=7.2Hz;1.45ppm(H−4,2)、qui(tt)、J=7.3Hz;1.32〜1.15ppm(H−5およびH−6,4)、m、(1.26ppm(H−6,2)、mおよび1.20ppm(H−5,2)、m);0.85ppm(H−7,3)、t、J=7.2Hz;13C NMR(125.8MHz):202.23ppm(C−2)、d、J=5.9Hz;52.47ppm(C−9およびC−10,2)、d、J=6.3Hz;43.04ppm(C−3)、d、J=1.4Hz;40.21ppm(C−1)、d、J=125.5Hz,30.50ppm(C−5);22.40ppm(C−4);21.82ppm(C−6)、13.72ppm(C−7);31P NMR(202.46MHz):23.52ppm(P−8)、m。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):8.02ppm(H−26およびH−26’,2)、m(d)、J=8.4Hz;7.63〜7.56ppm(H−27、H−27’、H−30およびH−30’,4)、m、(7.60ppm(H−27およびH−27’,2)、m(d)、J=8.3Hzおよび7.59ppm(H−30およびH−30’,2)、m(d)、J=約7.1Hz);7.45ppm(H−31およびH−31’,2)、m(t)、J=約7.4Hz;7.38ppm(H−32,1)、m(t/tt)、J=7.3Hz;7.15ppm(H−22,1)、m(t)、J=7.8Hz;6.83〜6.76ppm(H−21およびH−23,2)、m(6.79ppm(H−21およびH−23,2)、m);5.635ppm(H−13,1)、dd、J=15.4Hzおよび7.6Hz;5.54ppm(H−14,1)、m(dd)、J=15.4Hzおよび6.4Hz,5.09ppm(H−11,1)、td、J=9.5Hzおよび6.1Hz,4.085ppm(H−15,1)、m(q)、J=6.4Hz,3.82ppm(H−2,3)、m(s)、2.79〜2.70ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(2.74ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(dd)、J=約13.8Hzおよび約5.5Hz);2.665ppm(H−4b,1)、m(dd)、J=14.9Hzおよび5.2Hz,2.57〜2.41ppm(H−7b、H−9およびH−10a,3)、m(2.51ppm(H−7,1)、m(dd)、J=14.6Hzおよび4.6Hz;2.48ppm(H−9,1)、m;2.47ppm(H−10a,1)、m);2.25〜2.11ppm(H−8およびH−12,2)、m、(2.20ppm(H−12,1)、mおよび2.18ppm(H−8,1)、m);1.68ppm(OH−15,1)、広幅;1.60〜1.39ppm(H−16,2)、m、(1.51ppm(H−16a,1)、mおよび1.45ppm(H−16b,1)、m);1.38〜1.18ppm(H−10b、H−17、H−18およびH−19,7)、m、(1.31ppm(H−10bおよびH−17a,2)、m;1.25ppm(H−17b、H−18およびH−19,5)m);0.85ppm(H−20,3)、m(t)、J=6.8Hz 13C NMR(125.8MHz):166.50ppm(C−24)、156.90ppm(C−3)、145.71ppm(C−28)、
140.18ppm(C−29)、139.89ppm(C−6)、135.69ppm(C−13)、131.52ppm(C−14)、130.18ppm(C−26およびC−26’,2)、129.26ppm(C−25)、129.03ppm(C−31およびC−31’,2)、128.22ppm(C−32)、127.38ppm(C−30およびC−30’,2)、127.10ppm(C−27およびC−27’,2)、126.55ppm(C−5)、126.49(C−22)、120.87ppm(C−23)、108.58ppm(C−21)、77.84ppm(C−11)、72.76ppm(C−15)、55.68ppm(C−2)、53.53ppm(C−12)、40.14ppm(C−8)、37.66ppm(C−10)、37.26ppm(C−16)、33.00ppm(C−9)、32.02ppm(C−7)、31.86ppm(C−18)、25.53ppm(C−4)、25.12ppm(C−17)、22.71ppm(C−19)、14.14ppm(C−20)。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.10ppm(H−22,1)、t、J=7.8Hz;6.78〜6.70ppm(H−21およびH−23,2)、m(6.75ppm(H−21,1)、m(d)、J=8.3Hzおよび6.73ppm(H−23,1)、m(d)、J=7.4Hz);5.52〜5.42ppm(H−13およびH−14,2)、m(5.47ppm(H−13およびH−14,2)、m);4.04ppm(H−15,1)、m、J=6.5Hzおよび3.2Hz;3.80ppm(H−2,3)、s;3.70ppm(H−11,1)、td、J=10.1Hzおよび6.1Hz;2.70〜2.46ppm(H−4a、H−7a、H−7b,OH−11およびOH−15,5)、m(2.66ppm(H−4a,1)、m(dd)、J=14.9Hzおよび6.2Hz;2.63ppm(H−7a,1)、m(dd)、J=
約14.9Hzおよび約6.1Hz;2.59ppm(H−4b,1)、m(dd)、J=14.7Hzおよび5.6Hz;2.57ppm(OH−11およびOH−15,2)、m(広幅));2.40〜2.27ppm(H−7bおよびH−9,2)、m(2.37ppm(H−7b,1)、m(dd)、J=14.3Hzおよび5.4Hz;2.32ppm(H−9,1)、m);2.23〜2.13ppm(H−10a,1)、m、(2.19ppm(H−10a,1)、m(ddd)、J=12.1Hz,7.4Hzおよび6.4Hz);2.02ppm(H−8,1)、m(tt)、J=10.9Hzおよび5.5Hz;1.71ppm(H−12,1)、m;1.57ppm(H−16a,1)、m;1.48ppm(H−16b,1)、m;1.43〜1.23ppm(H−17、H−18およびH−19,6)、m、(1.37ppm(H−17a,1)、m;1.33ppm(H−19,2)、m;1.325ppm(H−17b,1)、m;1.32ppm(H−18,2)、m);1.08ppm(H−10b,1)m(dt/q)、J=11.7Hzおよび10.5Hz;0.91ppm(H−20,3)、m(t)、J=6.9Hz;13C NMR(125.8MHz):156.81ppm(C−3)、140.33ppm(C−6)、136.20ppm(C−14)、133.38ppm(C−13)、126.87ppm(C−5)、126.38(C−22)、120.77ppm(C−23)、108.58ppm(C−21)、75.87ppm(C−11)、73.32ppm(C−15)、56.94ppm(C−12)、55.71ppm(C−2)、40.61ppm(C−8)、40.49ppm(C−10)、37.29ppm(C−16)、32.73ppm(C−9)、32.21ppm(C−7)、31.85ppm(C−18)、25.54ppm(C−4)、25.37ppm(C−17)、22.78ppm(C−19)、14.18ppm(C−20)。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.09ppm(H−22,1)、t、J=7.8Hz;6.78〜6.71ppm(H−21およびH−23,2)、m(6.75ppm(H−23,1)、m(d)、J=約7.4Hzおよび6.74ppm(H−21,1)、m(d)、J=8.1Hz);3.80ppm(H−2,3)、s;3.71ppm(H−11,1)、td、J=9.6Hzおよび6.1Hz;
3.59ppm(H−15,1)、m;2.83〜2.69ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(2.79ppm(H−4a,1)、m(dd)、J=14.7Hzおよび6.1Hz;2.74ppm(H−7a,1)、m(dd)、J=14.3Hzおよび6.2Hz);2.51〜2.40ppm(H−4bおよびH−7b,2)、m(2.47ppm(H−4b,1)、m(dd)、J=14.8Hzおよび6.5Hz;2.44ppm(H−7b,1)、m(dd))、J=14.4Hzおよび6.6Hz);2.40〜2.19ppm(H−9およびOH−11/OH−15,2)、m(2.31ppm(OH−11/OH−15,1)、広幅および2.22ppm(H−9,1)、m、J=10.2Hzおよび約7.0Hz);2.19〜1.97ppm(H−10aおよびOH−11/OH−15,2)、m、(2.155ppm(H−10a,1)、m(ddd)、J=11.7Hz,7.4Hzおよび6.1Hzおよび2.08ppm(OH−11/OH−15,1)、広幅);1.92〜1.74ppm(H−8およびH−11/H−15/水,2)、m、(1.87ppm(H−8,1)、m(tt)、J=10.0Hzおよび6.4Hzおよび1.81ppm(OH−11/OH−15,1)、広幅);1.69〜1.50ppm(H−13およびH−14,4)、m(1.62ppm(H−13aおよびH−14a,2)m;1.57ppm(H−13b,1)、mおよび1.55ppm(H−14b,1)、m);1.50〜1.38ppm(H−16およびH−17a,3)、m(1.47ppm(H−16a,1)、mおよび1.435ppm(H−16b,1)、mおよび1.43ppm(H−17a,1)、m);1.38〜1.22ppm(H−12、H−17b、H−18およびH−19,6)、m(1.32ppm(H−19,2)、m;1.31ppm(H−17b,1)、m;1.30ppm(H−12およびH−18,3)、m);1.14ppm(H−10b,1)、m(dt)、J=11.5Hzおよび10.1Hz;0.90ppm(H−20,3)、m(t)、J=6.9Hz;13C NMR(125.8MHz):156.64ppm(C−3)、140.65ppm(C−6)、127.09ppm(C−5)、126.26(C−22)、120.60ppm(C−23)、108.51ppm(C−21)、77.51ppm(C−11)、72.70ppm(C−15)、55.72ppm(C−2)、52.40ppm(C−12)、41.54ppm(C−10)、41.44ppm(C−8)、37.58ppm(C−16)、35.14ppm(C−14)、33.82ppm(C−7)、32.96ppm(C−9)、32.05ppm(C−18)、28.77ppm(C−13)、25.88ppm(C−4)、25.52ppm(C−17)、22.78ppm(C−19)、14.18ppm(C−20)。
分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させた。残留物をヘキサンから結晶化させた。結晶をろ去し、洗浄し、ヘキサン:酢酸エチル混合物から再結晶化させた。
NMRデータ:(CDCl3)、1H NMR(500MHz):6.99ppm(H−22,1)、t、J=7.7Hz;6.73ppm(H−23,1)、d、J=7.4Hz;6.65ppm(H−21,1)、d、J=8.0Hz;4.95ppm(OH−3,1)、s;3.75ppm(H−11,1)、td、J=9.4Hzおよび6.2Hz;3.62ppm(H−15,1)、m;2.78〜2.675ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(2.735ppm(H−7a,1)、m(dd)、J=14.0Hzおよび7.0Hz;2.72ppm(H−4a,1)、m(dd)、J=14.6Hzおよび6.5Hz);2.51〜2.42ppm(H−4bおよびH−7b,2)、m(2.47ppm(H−4b,1)、m(dd)、J=14.6Hzおよび6.3Hz;2.46ppm(H−7b,1)、m(dd))、J=14.2Hzおよび6.2Hz);2.28ppm(H−9,1)、m、J=10.3Hz,約7.3Hzおよび約6.5Hz;2.175ppm(H−10a,1)、m(ddd/dt)、J=12.0Hz,7.3Hzおよび6.4Hz;1.95〜1.85ppm(H−8,1)、m(1.90ppm(H−8,1)、m(tt)、J=10.0Hzおよび6.2Hz);1.72〜1.61ppm(H−13aおよびH−14a,2)、m(1.655ppm(H−14a,1)、mおよび1.65ppm(H−14a,1)、m);1.61〜1.51ppm(H−13bおよびH−14b,2)、m(1.56ppm(H−14b,1)、mおよび1.55ppm(H−13b,1)、m);1.51〜1.385ppm(H−16およびH−17a,3)、m(1.48ppm(H−16a,1)、mおよび1.44ppm(H−16bおよびH−17a,2)、m);1.385〜1.22ppm(H−12、H−17b、H−18およびH−19,6)、m(1.32ppm(H−19,2)、m;1.31ppm(H−17b,1)、m;1.305ppm(H−18,2)、m;1.285ppm(H−12,1)、m);1.16ppm(H−10b,1)、dt、J=11.8Hzおよび10.2Hz;0.90ppm(H−20,3)、m(t)、J=6.9Hz;
13C NMR(125.8MHz):152.65ppm(C−3)、141.00ppm(C−6)、126.39(C−22)、124.60ppm(C−5)、120.67ppm(C−23)、113.15ppm(C−21)、77.56ppm(C−11)、72.79ppm(C−15)、52.30ppm(C−12)、41.50ppm(C−10)、41.41ppm(C−8)、37.58ppm(C−16)、35.09ppm(C−14)、33.74ppm(C−7)、33.00ppm(C−9)、32.05ppm(C−18)、28.78ppm(C−13)、26.12ppm(C−4)、25.52ppm(C−17)、22.79ppm(C−19)、14.20ppm(C−20)。
NMRデータ:
(CDCl3,1H NMR(500MHz):7.03ppm(H−22,1)、t、J=7.8Hz;6.78ppm(H−23,1)、d、J=7.4Hz;6.605ppm(H−21,1)、d、J=8.2Hz;4.58ppm(H−2,2)、s;4.23ppm(H−24,2)、q、J=7.1Hz;3.66ppm(H−11,1)、td、J=9.6Hzおよび6.2Hz;3.55ppm(H−15,1)、m;2.87ppm(H−4a,1)、dd、J=14.7Hzおよび6.1Hz;2.80〜2.455ppm(H−4b、H−7a,OH−11およびOH−15,4)、m(2.72ppm(H−7a,1)、dd、J=14.2Hzおよび6.2Hz;2.67ppm(OH−11およびOH−15,2)、2.50ppm(H−4b,1)、dd、J=14.7Hzおよび6.7Hz);2.42ppm(H−7b,1)、dd、J=14.2Hzおよび6.8Hz;2.25〜2.07ppm(H−9およびH−10a,2)、m、(2.20ppm(H−9,1)、m、J=10.2Hz,約6.5〜7.1Hz;2.125ppm(H−10a,1)、m(ddd/dt)、J=約12.0Hz,約7.2Hzおよび約6.2Hz)、1.83ppm(H−8,1)、m(tt)、J=9.9Hzおよび6.6Hz;1.70〜1.57ppm(H−13aおよびH−14a,2)、m(1.635ppm(H−14a,1)、mおよび1.625ppm(H−14a,1)、m);1.57〜1.36ppm(H−13b、H−14b、H−16およびH−17a,5)、m(1.50ppm(H−14b,1)、m;1.48ppm(H−13b,1)、m;1.435ppm(H−16a,1)、m;1.415ppm(H−17a,1)、m,1.40ppm(H−16b,1)、m);1.36〜1.19ppm(H−12、H−17b、H−18、H−19およびH−25,9)、m(1.295ppm(H−19,2)、m;1.28ppm(H−17b,1)、m;1.275ppm(H−18,2)、m;1.27ppm(H−25,3)、t、J=7.1Hz;1.24ppm(H−12,1)、m);1.14ppm(H−10b,1)、dt、J=11.6Hzおよび10.2Hz;0.88ppm(H−20,3)、t、J=6.9Hz;
13C NMR(125.8MHz):169.32ppm(C−1)、154.94ppm(C−3)、141.15ppm(C−6)、127.92(C−5)、126.11ppm(C−22)、121.55ppm(C−23)、109.76ppm(C−21)、77.16ppm(C−11)、72.47ppm(C−15)、66.12pp
m(C−2)、61.26ppm(C−24)、52.31ppm(C−12)、41.27ppm(C−8)、41.25ppm(C−10)、37.49ppm(C−16)、35.06ppm(C−14)、33.88ppm(C−7)、32.80ppm(C−9)、31.99ppm(C−18)、28.63ppm(C−13)、26.08ppm(C−4)、25.47ppm(C−17)、22.71ppm(C−19)、14.22(C−25)、14.13ppm(C−20)。
NMRデータ(d6−DMSO)、1H NMR(400MHz):12.915(COOH−1,1)、広幅;7.03ppm(H−22,1)、t、J=7.8Hz;6.76ppm(H−23,1)、d、J=7.4Hz;6.68ppm(H−21,1)、d、J=8.2Hz;4.62ppm(H−2,2)、s;4.47ppm(OH−11,1)、広幅;4.21ppm(OH−15,1)、広幅;3.47ppm(H−11,1)、m(q)、J=約8.0Hz;3.35ppm(H−15,1)、m,2.80〜2.60ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(2.725ppm(H−4a,1)、dd、J=14.7Hzおよび6.2Hz;2.67ppm(H−7a,1)、dd、J=14.2Hzおよび6.2Hz);2.48〜2.34ppm(H−4bおよびH−7b,2)、m(2.49ppm(H−4b,1)、dd、J=14.6Hzおよび6.6Hz;2.39ppm(H−7b,1)、dd、J=14.2Hzおよび6.5Hz);2.11ppm(H−9,1)、m(tq)、J=約10.1Hzおよび約6.7Hz;1.955ppm(H−10a,1)、m(ddd/dt)、J=12.1Hzおよび6.7Hz;1.76ppm(H−8,1)、m(tt)、J=10.0Hzおよび6.2Hz;1.61ppm(H−13a,1)m;1.53〜1.33ppm(H−14、H−16aおよびH−17a,4)、m(1.46ppm(H−14a,1)、m;1.43ppm(H−14b,1)、m;1.38ppm(H−17a,1)、m;1.35ppm(H−16a,1)、m);1.33〜1.15ppm(H−13b、H−16b、H−17b、H−18およびH−19,7)、m(1.32ppm(H−13b,1)、m;1.30ppm(H−16b,1)、m;1.275ppm(H−19,2)、m;1.26ppm(H−17b,1)、m;1.25ppm(H−18,2)、m);1.15〜0.93ppm(H−10bおよびH−13,2)、m(H−1.09ppm(
H−12,1)、m(tt)、J=9.0Hzおよび6.1Hz;1.00ppm(H−10b,1)、m(ddd/dt)、J=11.7Hzおよび10.2Hz);0.87ppm(H−20,3)、m(t)、J=6.9Hz;
13C NMR(100MHz):170.36ppm(C−1)、154.63ppm(C−3)、140.56ppm(C−6)、126.75ppm(C−5)、125.85(C−22)、120.65ppm(C−23)、109.37ppm(C−21)、75.44ppm(C−11)、70.13ppm(C−15)、64,96ppm(C−2)、51.49ppm(C−12)、41.15ppm(C−10)、40.48ppm(C−8)、37.06ppm(C−16)、35.03ppm(C−14)、33.37ppm(C−7)、32.42ppm(C−9)、31.53ppm(C−18)、28.36ppm(C−13)、25.62ppm(C−4)、24.96ppm(C−17)、22.18ppm(C−19)、13.96ppm(C−20)。
収量:158g(100%)のトレプロスチニルナトリウム塩一水和物(形態「A」)、白色結晶。Mp:95〜99℃。
収量:158g(100%)のトレプロスチニルナトリウム塩一水和物(形態「A」)、白色結晶。Mp:95〜99℃。
通してろ過した。ろ液溶液をrotadest上でおよそ225gまでに濃縮した。濃縮物を水で飽和させておいたtert−ブチルメチルエーテルに溶解させ、室温にて結晶化させた。結晶をろ去し、室温にて洗浄し、真空中で20〜50℃にて乾燥させた。
収量:158g(100%)のトレプロスチニルナトリウム塩一水和物(形態「A」)、白色結晶。Mp:95〜99℃。
収量:22.8g(90%)のトレプロスチニルナトリウム塩、白色結晶(非晶質形態)。Mp:65〜90℃。
Mp:95〜99℃
DSCピーク:94〜99℃
純度:HPLC面積%で99.9
15−epi−トレプロスチニル:HPLC面積%で0.0
水分含量:4.3%
比旋光度(c=1%、メタノール25℃):+41°
硫酸塩灰分:16.8%
NMRデータ:(d6−DMSO)、1H NMR(500MHz):6.95ppm(H−22,1)、t、J=7.8Hz;6.65ppm(H−23,1)、d、J=7.4Hz;6.61ppm(H−21,1)、d、J=8.2Hz;4.97〜3.93ppm(H−2,OH−11およびOH−15,4)、m(4.54ppm(OH−11,1)、広幅;4.32ppm(OH−15,1)、広幅;4.13ppm(H−2,2)、s);3.47ppm(H−11,1)、td、J=9.4Hzおよび6.2Hz;3.35ppm(H−15,1)、m(tt)、J=約7.0Hzおよび4.3Hz;2.75ppm(H−4a,1)、dd、J=14.5Hzおよび6.1Hz;2.65ppm(H−7a,1)、dd、J=14.1Hzおよび6.1Hz;2.42〜2.32ppm(H−4bおよびH−7b,2)、m(2.38ppm(H−4b,1)、dd、J=14.5Hzおよび6.8Hz;2.355ppm(H−7b,1)、dd、J=14.1Hzおよび6.9Hz);2.08ppm(H−9,1)、m(tq)、J=約10.1Hzおよび約7.0Hz;1.96ppm(H−10a,1)、m(ddd/dt)、J=12.1Hzおよび6.6Hz;1.73ppm(H−8,1)、m(tt)、J=9.8Hzおよび6.7Hz;1.61ppm(H−13a,1)m;1.52〜1.32ppm(H−14、H−16aおよびH−17a,4)、m(1.455ppm(H−14a,1)、m;1.42ppm(H−14b,1)、m;1.38ppm(H−17a,1)、m;1.34ppm(H−16a,1)、m);1.32〜1.16ppm(H−13b、H−16b、H−17b、H−18およびH−19,7)、m(1.31ppm(H−13b,1)、m;1.285ppm(H−16b,1)、m;1.275
ppm(H−19,2)、m;1.26ppm(H−17b,1)、m;1.25ppm(H−18,2)、m);1.11ppm(H−12,1)、m(tt)、J=9.0Hzおよび6.3Hz,1.02ppm(H−10b,1)、m(ddd/dt)、J=11.3Hzおよび10.3Hz);0.865ppm(H−20,3)、m(t)、J=6.9Hz;
13C NMR(125.8MHz):171.55ppm(C−1)、155.89ppm(C−3)、139.91ppm(C−6)、126.38ppm(C−5)、125.52(C−22)、119.30ppm(C−23)、109.74ppm(C−21)、75.53ppm(C−11)、70.14ppm(C−15)、68,29ppm(C−2)、51.58ppm(C−12)、41.26ppm(C−10)、40.63ppm(C−8)、37.06ppm(C−16)、35.07ppm(C−14)、33.59ppm(C−7)、32.55ppm(C−9)、31.54ppm(C−18)、28.40ppm(C−13)、25.82ppm(C−4)、24.97ppm(C−17)、22.19ppm(C−19)、13.98ppm(C−20)。
示差走査熱量分析を、DSC 1 Stare System、Mettler Toledo社、により実行した。
XRPD分析をXPERT−PRO−PANalytical社のインスツルメントにより実行した。
以下の実験条件を使用した:
X線管名:PW3373/10 Cu、アノード物質:Cu
使用波長:所望の波長型:Kα、Kα1(Å):1.540598
走査範囲(°):2.0000〜40.0014
2a.)2−ペンチ−4−インオキシ−テトラヒドロピラン(MPKO−1)の製造
NMRデータ:
(CDCl3)、1H NMR(500MHz):4.59ppm(H−6,1)、dd、J=4.0Hzおよび3.1Hz;3.90〜3.79ppm(H−1aおよびH−10a,2)、m、(3.86ppm(H−10a,1)、ddd、J=11.3Hz,8.2Hzおよび3.2Hz;3.82ppm(H−1a,1)、dt、J=9.8Hzおよび6.2Hz);3.54〜3.44ppm(H−1bおよび10Hb,2)、m、(3.50ppm(H−10b,1)、m;3.48ppm(H−1b,1)、dt、J=
9.8Hzおよび6.2Hz);2.31ppm(H−3,2)、m(tdd)、J=7.1Hz,2.5Hzおよび1.5Hz;1.94ppm(H−5,1)、t、J=2.6Hz;1.87〜1.765ppm(H−2およびH−8a,3)、m(tt/qui)、(1.81ppm(H−2,2)、qui/tt、J=6.6Hz;1.82ppm(H−8a,1)、m);1.70ppm(H−7a,1)、m;1.615〜1.47ppm(H−7a、H−8a、H−9,4)、m、(1.58ppm(H−7b,1)、m;1.57ppm(H−9a,1)、m,1.525ppm(H−9b,1)、m;1.52ppm(H−8b,1)、m);
13C NMR(125.8MHz):98.95ppm(C−6)、84.13ppm(C−4)、68.56ppm(C−5)、65.93ppm(C−1)、62.35ppm(C−10)、30.81ppm(C−7)、28.84ppm(C−2)、25.61ppm(C−9)、19.65ppm(C−8)、15.48ppm(C−3)。
NMRデータ:
(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.34ppm(H−6,1)、dd、J=7.8Hzおよび0.7Hz;7.24ppm(H−5,1)、m(t)、J=8.0Hz、CDCl3の残留溶媒のピークと一部重なる;6.86ppm(H−4,1)、d(d広幅)、J=8.0Hz;5.985ppm(H−14,1)、ddt、J=17.1Hz,10.2Hzおよび5.9Hz;5.62ppm(H−7,1)、広幅;4.98ppm(H−15a,1)、dq(ddt)、J=10.1Hz,1.8Hzおよび1.6Hz;4.93ppm(H−15b,1)、dq(ddt)、J=17.1Hz,1.8Hzおよび1.7Hz;4.57ppm(H−17,1)、m、J=2.5Hz;3.88〜3.77ppm(H−12a、H−16およびH−21a,5)、m、(3.85ppm(H−21a,1)、m;3.82ppm(H−16,3)、s;3.81ppm(H−12a,1)、dd,15.9Hzおよび6.2Hz);3.625ppm(H−13a,1)、ddt、J=15.7Hz,5.8Hzおよび1.6Hz;3.55ppm(H−13b,1)、ddt、J=15.7Hz,5.9Hzおよび1.6Hz;3.505〜3.43ppm(H−12bおよびH−21b,2)、m、(3.47p
pm(H−21b,1)、m;3.46ppm(H−12b,1)、m);2.37ppm(H−10,2)、td、J=7.1Hzおよび1.8Hz;2.30ppm(OH−7,1)、広幅;1.87〜1.75ppm(H−11およびH−19a,3)、m、(1.815ppm(H−11,2)、tt(qui)、J=6.7Hz;1.81ppm(H−19a,1)、m);1.69ppm(H−18a,1)、m;1.62〜1.45ppm(H−18b、H−19bおよびH−20,4)、m、(1.565ppm(H−18b,1)、m;1.56ppm(H−20a,1)、m;1.51ppm(H−20b,1)、m;1.505ppm(H−19b,1)m);
13C NMR(125.8MHz):157.74ppm(C−3)、140.75ppm(C−1)、137.20ppm(C−14)、127.52ppm(C−5)、125.94pm(C−2)、119.32ppm(C−6)、114.86ppm(C−15)、110.74ppm(C−4)、98.90ppm(C−17);86.66ppm(C−9)、80.55ppm(C−8)、66.03ppm(C−12)、62.32ppm(C−21)、62.23ppm(C−7)、55.91ppm(C−16);30.77ppm(C−18)、29.56ppm(C−13)、28.82ppm(C−11)、25.57ppm(C−20)、19.63ppm(C−19)、15.93ppm(C−10)。
NMRデータ:
(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.73ppm(H−6,1)、dd、J=7.8Hzおよび0.7Hz;7.29ppm(H−5,1)、t、J=8.0Hz;7.04ppm(H−4,1)、d(d広幅)、J=8.0Hz;5.97ppm(H−14,1)、ddt、J=17.1Hz,10.1Hzおよび6.2Hz;4.985ppm(H−15b,1)、dq(ddt)、J=17.1Hzおよび1.7Hz;4.94ppm(H−15a,1)、dq(ddt)、J=10.1Hzおよび1.6Hz;4.60ppm(H−11,1)、m(dd)、J=4.0Hzおよび2.9Hz;3.91〜3.81ppm(H−12a、H−16およびH−21a,5)、m、(3.86ppm(H−12a,1)、m,3.855ppm(H−21a,1)、m;3.85
ppm(H−16,3)、s);3.78ppm(H−13,2)、dt、J=6.2Hzおよび1.5Hz;3.55〜3.46ppm(H−12bおよびH−21b,2)、m、(3.51ppm(H−12b,1)、m(dt)、J=9.9Hzおよび6.0Hz;3.50ppm(H−21b,1)、m);2.585ppm(H−10,2)、td、J=7.1Hzおよび1.4Hz;1.925ppm(H−11,2)、tt(qui)、J=6.6Hz;1.82ppm(H−19a,1)、m;1.71ppm(H−18a,1)、m;1.64〜1.46ppm(H−18b、H−19bおよびH−20,4)、m、(1.575ppm(H−18b,1)、m;1.57ppm(H−20a,1)、m;1.53ppm(H−20b,1)、m;1.52ppm(H−19b,1)m);13C NMR(125.8MHz):180.21ppm(C−7)、158.20ppm(C−3)、137.53ppm(C−1)、136.90ppm(C−14)、130.04pm(C−2)、126.85ppm(C−5)、124.75ppm(C−6)、115.01ppm(C−4)、114.89ppm(C−15)、99.05ppm(C−17);95.03ppm(C−9)、81.97ppm(C−8)、65.84ppm(C−12)、62.46ppm(C−21)、56.20ppm(C−16);30.78ppm(C−18)、29.89ppm(C−13)、28.23ppm(C−11)、25.58ppm(C−20)、19.68ppm(C−19)、16.38ppm(C−10)。
NMRデータ:
(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.35ppm(H−6,1)、d、J=7.8Hz,7.24ppm(H−5,1)、m(t)、J=8.0Hz,6.86ppm(H−4,1)、d、J=8.1Hz;5.99ppm(H−14,1)、ddt、J=17.1Hz,10.3Hzおよび5.7Hz;5.62ppm(H−7,1)、t、J=1.8Hz;4.98ppm(H−15a,1)、dq、J=10.1Hzおよび1.8Hz;4.94ppm(H−15b,1)、dq、J=17.2Hzおよび1.7Hz;4.57ppm(H−17,1)、m、J=2.4Hz;3.91〜3.74ppm(H−12a、H−16およびH−21a,5)、m、(3.84ppm(H−21a,1)、m;3.82ppm(H−16,3)、s;3.82ppm(H−12a,1
)、m);3.63ppm(H−13a,1)、ddt、J=15.6Hz,5.8Hzおよび1.7Hz;3.55ppm(H−13b,1)、ddt、J=15.6Hz,5.8Hzおよび1.7Hz;3.51〜3.41ppm(H−12bおよびH−21b,2)、m、(3.475ppm(H−21b,1)、m;3.47ppm(H−12b,1)、m(dt)、J=9.7Hzおよび6.1Hz);2.44〜2.20ppm(OH−7およびH−10,3)、m、(2.37ppm(H−10,2)、td、J=7.1Hzおよび1.6Hz;2.30ppm(OH−7,1)、広幅);1.90〜1.75ppm(H−11およびH−19a,3)、m、(1.815ppm(H−11,2)、tt(qui)、J=6.7Hz;1.81ppm(H−19a,1)、m);1.69ppm(H−18a,1)、m;1.62〜1.44ppm(H−18b、H−19bおよびH−20,4)、m、(1.57ppm(H−18b,1)、m;1.56ppm(H−20a,1)、m;1.515ppm(H−20b,1)、m;1.51ppm(H−19b,1)m);
13C NMR(125.8MHz):157.76ppm(C−3)、140.77ppm(C−1)、137.20ppm(C−14)、127.51ppm(C−5)、125.96pm(C−2)、119.33ppm(C−6)、114.85ppm(C−15)、110.75ppm(C−4)、98.91ppm(C−17);86.66ppm(C−9)、80.57ppm(C−8)、66.03ppm(C−12)、62.32ppm(C−21)、62.24ppm(C−7)、55.91ppm(C−16);30.77ppm(C−18)、29.56ppm(C−13)、28.83ppm(C−11)、25.58ppm(C−20)、19.63ppm(C−19)、15.93ppm(C−10)。
NMRデータ:
(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.27ppm(H−6,1)、m(d/dd)、J=8.0Hzおよび1.0Hz,7.21ppm(H−5,1)、t、J
=8.0Hz;6.81ppm(H−4,1)、d(dd)、J=8.1Hzおよび0.7Hz;5.95ppm(H−14,1)、dddd、J=16.9Hz,10.3Hz,6.4Hzおよび5.4Hz;5.575ppm(H−7,1)、t、J=1.7Hz;5.00〜4.90ppm(H−15,2)、m、(4.97ppm(H−15a,1)、dq、J=約10.2Hzおよび1.6Hz;4.94ppm(H−15b,1)、dq、J=約16.9Hzおよび1.8Hz);4.55ppm(H−17,1)、m;3.87〜3.73ppm(H−12のジアステレオマー2種、H−16およびH−21a,5)、m、(3.83ppm(H−21a,1)、m;3.81ppm(H−16,3)、s;3.780ppmおよび3.778ppm(H−12a,1)、dt、J=9.8Hzおよび6.3Hz);3.61ppm(H−13a,1)、ddt、J=15.6Hz,5.2Hzおよび1.8Hz;3.55〜3.38ppm(H−12b、H−13bおよびH−21b,3)、m、(3.505ppm(H−13b,1)、m(dd)、J=15.6Hzおよび6.4Hz;3.46ppm(H−21b,1)、m;3.42ppm(H−12b,1)、dt、J=9.8Hzおよび6.3Hz);2.295ppm(H−10,2)、m(td)、J=7.2Hzおよび1.9Hz;1.86〜1.73ppm(H−11およびH−19a,3)、m、(1.805ppm(H−19a,1)、m;1.77ppm(H−11,2)、tt(qui)、J=6.7Hz);1.68ppm(H−18a,1)、m;1.64〜1.45ppm(H−18b、H−19bおよびH−20,4)、m、(1.56ppm(H−20a,1)、m;1.55ppm(H−18b,1)、m;1.51ppm(H−20b,1)、m;1.50ppm(H−19b,1)m);0.91ppm(H−24、H−25およびH−26,9)、m(s)、0.12ppm(H−22/H−23,3)、s,0.09ppm(H−23/H−22,3)、s。
13C NMR(125.8MHz):157.47ppm(C−3)、142.27ppm(C−1)、136.71ppm(C−14)、127.20ppm(C−5)、124.75pm(C−2)、118.64ppm(C−6)、114.61ppm(C−15)、109.88ppm(C−4)、98.95ppm(C−17);85.12ppm(C−9)、81.51ppmおよび81.50ppm(C−8)、66.15ppmおよび66.13ppm(C−12)、62.45ppm(C−21)、62.30ppm(C−7)、55.81ppm(C−16);30.79ppm(C−18)、29.58ppm(C−13)、28.86ppmおよび28.84(C−11)、25.99ppm(C−25、C−26およびC−27,3)、25.60ppm(C−20)、19.67ppm(C−19)、18.45ppm(C−24)、15.93ppm(C−10)、−4.36ppm(C−22/C−23)、−4.69ppm(C−23/C−22)。
NMRデータ:
(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.22ppm(H−22,1)、t、J=7.9Hz;6.96〜6.87ppm(H−23,1)、m(6.93ppm(H−23,0.5)d、J=7.7Hz;6.90ppm(H−23,0.5)、d、J=7.7Hz);6.78ppm(H−21,1)、d、J=8.1Hz;5.55ppm(H−7,0.5)、s;5.21ppm(H−7,0.5)、s;4.50ppm(H−24,0.5)、m(dd)、J=4.1Hzおよび2.9Hz;4.26ppm(H−24,0.5),m(dd)、J=4.1Hzおよび2.9Hz;3.84〜3.74ppm(H−2、H−28,3.5)、m(3.81ppm(H−2,3)、s;3.78ppm(H−28,0.5)、m(ddd)、J=11.3Hz,8.2Hzおよび3.2Hz);3.70ppmn(H−28,0.5)、ddd、J=11.3Hz,8.0Hzおよび3.2Hz;3.66〜3.55ppm(H−15a,1)、m(3.63ppm(H−15a,0.5)、dt、J=9.9Hzおよび5.3Hz;3.58ppm(H−15a,0.5)、ddd、J=9.9Hz,7.4Hzおよび5.6Hz);3.55〜3.47ppm(H−4a,1)、m(3.52ppm(H−4a,0.5)、dd、J=17.1Hzおよび7.4Hz;3.51ppm(H−4a,0.5)、dd、J=17.0および7.4Hz);3.43〜3.27ppm(H−9、H−15b、H−28b,2.5)、m(3.38ppm(H−28b,1)、m;3.35ppm(H−9,1)、m;3.315ppm(H−15b,0.5)、m(dt)、J=9.9Hzおよび5.9Hz);3.06ppm(H−15b,0.5)、ddd、J=9.5Hz,8.6Hzおよび4.8Hz;2.745〜2.65ppm(H−10a,1)、m(2.702ppm(H−10a,0.5)、dd、J=18.8Hzおよび6.4Hz;2.700ppm(H−10a,0.5)、dd、J=18.8Hzおよび6.4Hz);2.46〜2.30ppm(H−13,2)、m(2.42ppm(H−13a,0.5)、m;2.40ppm(H−13a,0.5)、m;2.385ppm(H−13b,0.5)、m;2.34ppm(H−13b,0.5)、m);2.25〜2.18ppm(H−10b,1)、m(2.212ppm(H−10b,0.5)、dd、J=18.8Hzおよび1.3Hz;2.210ppm(H−10b,0.5)、dd、J=18.8Hzおよび1.3Hz);2.175〜2.07ppm(H−4b,1)、m(2.13ppm(H−4b,0.5)、dd、J=17.1Hzおよび8.9Hz;2.115ppm(H−4b,0.5)、dd、J=17.1および8.9Hz);1.875〜1.72ppm(H−14aおよびH−26,2)、m(1.80ppm(H−26,1)、m;1.78ppm(H−14a,0.5)、m;1.75ppm(H−14a,0.5)、m);1.72〜1.58ppm(H−14bおよびH−25a,2)、m(1.64ppm(H−25a,1)、m;1.63ppm(H−14b,1)、m);1.58〜1.38ppm(H−25b、H−26bおよびH−27,4)、m(1.53ppm(H−25b,1)、m;1.51ppm(H−27b,1)m;1.48ppm(H−26b,1)、m;1.41ppm(H−27b,1)、m);0.82ppm(H−32、H−33およびH−34,9)、s;0.16〜0.12ppm(H−29/H−30,3)、m(s)(0.143ppm(H−29/H−30,1.5)、s;0.135ppm(H−29/H−30,1.5)、s);0.10〜0.055ppm(H−30/H−29,3)、m(0.082ppm(H−30/H−29,1.
5)、s,0.077ppm(H−30/H−29,1.5)、s,13C NMR(125.8MHz):209.78ppm(C−11)、173.52ppmおよび173.25ppm(C−8)、156.95ppmおよび156.92ppm(C−3)、138.43ppmおよび138.36ppm(C−6)、136.94ppmおよび136.64ppm(C−12)、127.45ppmおよび127.39ppm(C−22)、125.11pmおよび125.10ppm(C−5)、122.25ppmおよび122.12ppm(C−23)、109.32ppmおよび109.31ppm(C−21)、98.82ppmおよび98.73ppm(C−24)、66.64ppmおよび65.97ppm(C−15)、65.34ppmおよび65.23ppm(C−7)、62.36ppmおよび62.26ppm(C−28)、55.45ppm(C−2);42.32ppmおよび42.29ppm(C−10),33.76ppmおよび33.50ppm(C−4)、32.33ppmおよび32.31ppm(C−9)、30.87ppmおよび30.84ppm(C−25)、28.56ppmおよび28.21ppm(C−14)、25.77ppm(C−32、C−33およびC−34,3)、25.58ppm(C−27)、19.80ppmおよび19.68ppm(C−26)、18.21ppmおよび18.20ppm(C−31)、−4.01ppmおよび−4.03ppm(C−29/C−30)、−4.15ppm(C−30/C−29)。
NMRデータ:
(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.10ppm(H−22,1)、t、J=7.9Hz,6.74〜6.64ppm(H−21およびH−23,2)、m(6.69ppm(H−21,1)d、J=約8.4Hz;6.71ppm(H−23,1)、d、J=約8.3Hz)、4.60ppm(H−24,1)、m(dd)、J=4.1Hzおよび3.0Hz;3.93〜3.76ppm(H−2、H−15aおよびH−28a,5)、m(3.87ppm(H−28a,1)、m;3.82ppm(H−2,3)、s;3.805ppm(H−15a,1)、m)、3.575〜3.335ppm(H−15bおよびH−28b,2)、m(3.51ppm(H−28b,1)、m;3.4
4ppm(H−15b,1)、m)、2.95ppm(H−4a,1)、m(dd)、J=18.3Hzおよび7.4Hz,2.80ppm(H−4b,1)、d、J=18.2Hz;2.77〜2.625ppm(H−7aおよびH−9,2)、m(2.74ppm(H−7a,0.5)、m(dd)、J=16.7Hzおよび5.9Hz;2.73ppm(H−7a,0.5)、m(dd)、J=16.7Hzおよび5.9Hz;2.68ppm(H−9,1)、m)、2.56ppm(H−8,1)、m(tt/qui)、J=5.9Hzおよび5.5Hz,2.50〜2.37ppm(H−10aおよびH−12,2)、m(2.44ppm(H−10a,1)、dd、J=18.8Hzおよび8.2Hz;2.41ppm(H−12,1)、m(ddd)、J=5.5Hz)、2.23ppm(H−7b,1)、dd、J=16.5Hzおよび11.7Hz,2.00〜1.79ppm(H−10b、H−13aおよびH−26a,3)、m(1.93ppm(H−10b,1)、dd、J=18.9Hzおよび12.1Hz;1.905ppm(H−13a,1)、m;1.84ppm(H−26a,1)、m)、1.79〜1.64ppm(H−14およびH−25a,3)、m(1.79ppm(H−25a,1)、m;1.76ppm(H−14a,1)、m;1.71ppm(H−14b,1)、m)、1.64〜1.39ppm(H−13b、H−25b、H−26bおよびH−27,5)、m(1.59ppm(H−25b,1)、m;1.57ppm(H−27a,1)、m;1.53ppm(H−26b,1)、m;1.52ppm(H−27b,1)、m;1.45ppm(H−13b,1)、m)、13C NMR(125.8MHz):219.34ppm(C−11)、157.72ppm(C−3)、136.06および136.04ppm(C−6)126.29ppm(C−22)、123.37ppm(C−5)、121.19ppm(C−23)、107.46ppm(C−21)、99.09ppmおよび98.96ppm(C−24)、67.57ppmおよび67.45ppm(C−15)、62.48ppm(C−28)、56.82ppm(C−12)、55.34ppm(C−2)、41.86ppm(C−10)、35.51ppm(C−8)、31.69ppm(C−9)、30.90ppmおよび30.87ppm(C−25)、28.32ppmおよび28.28ppm(C−14)、26.65ppm(C−7)、25.60ppm(C−27)、24.55ppm(C−4)、21.48ppmおよび21.43ppm(C−13)、19.77ppm(C−26)。
MNaHCO3溶液および水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を精製せずに次の工程に取り入れた。
NMRデータ:
(CDCl3)、1H NMR(500MHz):7.125〜7.04ppm(H−22,1)、m(7.09ppm(H−22,0.5)、t、J=7.8Hz;7.08ppm(H−22,0.5)、t、J=7.8Hz);6.79〜6.71ppm(H−21およびH−23,2)、m(6.760ppm(H−21,0.5)、m(d)、J=7.6Hz;6.754ppm(H−21,0.5)、m(d)、J=7.6Hz;6.738ppm(H−23,0.5)、m(d)、J=約8.3Hz;6.735ppm(H−23,0.5)、m(d)、J=7.8Hz);4.63〜4.52ppm(H−24,1)、m(4.585ppm(H−24,0.5)、m(dd)、J=4.1Hzおよび3.1Hz;4.56ppm(H−24,0.5)、m(dd)、J=4.3Hzおよび2.9Hz);3.87ppm(H−28a,0.5)、m(ddd);3.84〜3.67ppm(H−2、H−11、H−15aおよびH−28a,5.5)、m(3.805ppm(H−28a,0.5)、m;3.80ppm(H−2,3)、s;3.795ppm(H−15a,0.5)、m;3.75ppm(H−15a,0.5)、m;3.715ppm(H−11,1)、td、J=9.8Hzおよび6.2Hz);3.54〜3.46ppm(H−28b,1)、m(3.50ppm(H−28b,0.5)、m;3.48ppm(H−28b,0.5)、m);3.46〜3.36ppm(H−15b,1)、m(3.43ppm(H−15b,0.5)、dt、J=9.6Hzおよび6.2Hz;3.40ppm(H−15b,0.5)、dt、J=9.6Hzおよび6.5Hz);2.82〜2.70ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(2.775ppm(H−4a,1)、dd、J=14.6Hzおよび6.1Hz;2.746ppm(H−7a,0.5)、m(dd)、J=14.1Hzおよび6.2;2.741ppm(H−7a,0.5)、m(dd)、J=14.3Hzおよび6.2);2.54〜2.41ppm(H−4bおよびH−7b,2)、m(2.497ppm(H−4b,0.5)、m(dd)、J=14.7Hzおよび6.5Hz;2.492ppm(H−4b,0.5)、m(dd)、J=14.7Hzおよび6.4Hz;2.455ppm(H−7b,1)、dd、J=14.3Hzおよび6.4Hz);2.30〜2.04ppm(H−9、H−10およびOH−11,2.5)、m(2.249ppm(H−9,0.5)、m(tt)、J=10.3Hzおよび6.9Hz;2.214ppm(H−9,0.5)、m(tt)、J=10.0Hzおよび6.8Hz;2.16ppm(H−10a,1)、m(dt/ddd)、J=12.0Hz,7.1Hzおよび6.3Hz;2.15ppm(OH−11,0.5)、広幅);2.00ppm(OH−11,0.5)、1.93〜1.64ppm(H−8、H−14、H−25aおよびH−26a,5)、m(1.88ppm(H−8,1)、m(tt)、J=10.0Hzおよび6.3Hz;1.82ppm(H−26a,0.5)、m;1.795ppm(H−14a,1)、m;1.79ppm(H−26a,0.5)、m;1.755ppm(H−14b,1)、m;1.695ppm(H−25a,1)、m);1.64〜1.44ppm(H−13,H25b、H−26bおよびH−27,6)、m(1.58ppm(H−13a,1)、m;1.565ppm(H−25b,1)、m;1.56ppm(H−13b,1)、m;1.555ppm(H−27a,1)、m;1.53ppm(H−26b,0.5)、m;1.505ppm(H−27b,1)、m;1.50ppm(H−26b,0.5)、m);1.38〜1.20ppm(H−12,1)、m(1.32ppm(H−12,0.5)、m、J=約9.2Hzおよび6.6Hz;1.29ppm(H−12,0.5)、m;J=約9.2Hzおよび6.6Hz)、1.19〜1.08ppm(H−10,1)、m(1.16ppm(H−10b,0.5)、m(ddd)、J=約10.0Hz;1.12ppm(H−10b,0.5)、m(ddd)、J=約10.0Hz);
13C NMR(125.8MHz):156.23ppm(C−3)、140.64ppmおよび140.55ppm(C−6)、127.04ppmおよび127.02ppm(C−5)126.20ppm(C−22)、120.58ppm(C−23)、108.43ppmおよび108.41ppm(C−21)、99.09ppmおよび99.07ppm(C−24)、77.37ppm(C−11)、68.39ppmおよび68.36ppm(C−15)、62.52ppmおよび62.42ppm(C−28)、55.67ppm(C−2)、51.96ppm(C−12)、41.61ppmおよび41.41ppm(C−8)、41.56ppmおよび41.53ppm(C−10)、33.81ppmおよび33.76ppm(C−7)、32.94ppm(C−9)、30.81ppmおよび30.76ppm(C−25)、29.90ppmおよび29.74ppm(C−13)、27.73ppmおよび27.66ppm(C−14)、25.83ppm(C−4)、25.55ppmおよび25.52ppm(C−27)、19.79ppmおよび19.69ppm(C−26)。
NMRデータ:
(CDCl3)、1H NMR(500MHz):8.06ppm(H−31およびH−31’,2)、d、J=8.4Hz;7.66〜7.58ppm(H−32、H−32’、H−35およびH−35’,4)、m(7.63ppm(H−32およびH−32’,2)、m(d)、J=8.5Hz;7.61ppm(H−35およびH−35’,2)、m(d)、J=7.3Hz);7.46ppm(H−36およびH−36’,2)、m(t)、J=7.5Hz;7.39ppm(H−37,1)、m(t)、J=7.4Hz;7.14ppm(H−22,1)、t、J=7.8Hz;6.82ppm(H−23,1)、m(d/d広幅)、J=7.4Hz;6.77ppm(H−21,1)、d、J=8.2Hz;5.03ppm(H−11,1)、td、J=8.4Hzおよび6.3Hz;4.565ppm(H−24,1)、m;3.895〜3.79ppm(H−2およびH
−28a,4)、m(3.85ppm(H−28a,1)、m;3.82ppm(H−2,3)、s);3.79〜3.72ppm(H−15a,1)、m(3.758ppm(H−15a,0.5)、dt、J=9.7Hzおよび6.6Hz;3.752ppm(H−15a,0.5)、dt、J=9.7Hzおよび6.5Hz);3.48ppm(H−28b,1)、m;3.45〜3.375ppm(H−15b,1)、m(3.416ppm(H−15b,0.5)、dt、J=9.6Hzおよび6.6Hz;3.410ppm(H−15b,0.5)、dt、J=9.6Hzおよび6.4Hz);2.95〜2.81ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(2.91ppm(H−4a,1)、dd、J=14.9Hzおよび6.2Hz;2.85ppm(H−7a,1)、dd、J=14.5Hzおよび6.3);2.635〜2.34ppm(H−4b、H−7b、H−9およびH−10a,4)、m(2.589ppm(H−7b,0.5)、m(dd)、J=14.4Hzおよび6.9Hz;2.587ppm(H−7b,0.5)、m(dd)、J=14.6Hzおよび7.0Hz;2.535ppm(H−4b,1)、dd、J=14.9Hzおよび7.2Hz;2.48ppm(H−10a,1)、m(ddd)、J=6.4Hz;2.40ppm(H−9,1)、m、J=約7.7Hz);2.03ppm(H−8,1)、m(tt)、J=9.1Hzおよび6.8Hz;1.88〜1.45ppm(H−12、H−13、H−14、H−25、H−26およびH−27,11)、m(1.83ppm(H−12,1)、m;1.81ppm(H−26a,1)、m;1.77ppm(H−14a,1)、m;1.74ppm(H−14b,1)、m;1.69ppm(H−25a,1)、m;1.63ppm(H−13a,1)、m;1.60ppm(H−13b,1)、m;1.57ppm(H−25b,1)、m;1.55ppm(H−27a,1)、m;1.51ppm(H−27b,1)、m;1.50ppm(H−26b,1)、m);1.385ppm(H−10b,1)、dt、J=12.3Hzおよび8.7Hz;13C NMR(125.8MHz):166.44ppm(C−29)、156.64ppm(C−3)、145.64ppm(C−33)、140.26ppm(C−6);140.21ppm(C−34),130.20ppm(C−31およびC−31’,2)、129.44ppm(C−30)、129.03ppm(C−36およびC−36’,2)、128.21ppm(C−37)、127.39ppm(C−35およびC−35’,2)、127.12ppm(C−32およびC−32’,2)、126.83ppm(C−5)、126.33ppm(C−22)、120.58ppmおよび120.57ppm(C−23),108.42ppm(C−21)、99.02ppm(C−24)、80.04ppmおよび80.00ppm(C−11)、67.88ppmおよび67.84ppm(C−15)、62.51ppmおよび62.49ppm(C−28)、55.65ppm(C−2)、49.58ppm(C−12)、41.00ppmおよび40.99ppm(C−8)、38.00ppm(C−10)、33.85ppm(C−9)、33.80ppm(C−7)、30.89ppmおよび30.88ppm(C−25)、29.61ppmおよび29.58ppm(C−13)、27.91ppmおよび27.89ppm(C−14)、25.92ppm(C−4)、25.61ppm(C−27)、19.81ppmおよび19.80ppm(C−26)。
NMRデータ:
(CDCl3)、1H NMR(500MHz):8.05ppm(H−31およびH−31’,2)、d、J=8.4Hz;7.67〜7.57ppm(H−32、H−32’、H−35およびH−35’,4)、m(7.63ppm(H−32およびH−32’,2)、m(d)、J=8.4Hz;7.605ppm(H−35およびH−35’,2)、m(d)、J=7.2Hz);7.46ppm(H−36およびH−36’,2)、m(t)、J=7.5Hz;7.39ppm(H−37,1)、m(t)、J=7.3Hz;7.14ppm(H−22,1)、t、J=7.8Hz;6.81ppm(H−23,1)、d、J=7.4Hz;6.78ppm(H−21,1)、d、J=8.2Hz;5.05ppm(H−11,1)、td、J=8.3Hzおよび6.3Hz;3.82ppm(H−2,3)、s,3.66ppm(H−15,2)、m;2.94〜2.80ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(2.90ppm(H−4a,1)、dd、J=14.9Hzおよび6.1Hz;2.845ppm(H−7a,1)、dd、J=14.5Hzおよび6.3);2.63〜2.50ppm(H−4bおよびH−7b,2)、m(2.58ppm(H−7b,1)、dd、J=14.6Hzおよび6.8Hz;2.55ppm(H−4b,1)、dd、J=15.0Hzおよび7.0Hz);2.50〜2.35ppm(H−9およびH−10a,2)、m(2.465ppm(H−10a,1)、m(ddd)、J=12.3Hz,7.6Hzおよび6.3Hz;2.40ppm(H−9,1)、m、J=約7.6Hz);2.03ppm(H−8,1)、m(tt)、J=8.9Hzおよび6.9Hz,1.81ppm(H−12,1)、m(tt)、J=8.2Hzおよび6.7Hz;1.77〜1.45ppm(H−13およびH−14,4)、m(1.73ppm(H−14a,1)、m;1.70ppm(H−14b,1)、m;1.625ppm(H−13a,1)、m;1.60ppm(H−13b,1)、m)、1.39ppm(H−10b,1)、dt、J=12.2Hzおよび8.6Hz,
13C NMR(125.8MHz):166.50ppm(C−29)、156.66ppm(C−3)、145.72ppm(C−33)、140.16ppm(C−6およびC−34,2);130.20ppm(C−31およびC−31’,2)、129.33ppm(C−30)、129.04ppm(C−36およびC−36’,2)、128.24ppm(C−37)、127.39ppm(C−35およびC−35’,2)、127.16ppm(C−32およびC−32’,2)、126.78ppm(C−5)、126.37ppm(C−22)、120.58ppm(C−23)、108.45ppm(C−21)、79.86ppm(C−11)、63.29ppm(C−15)、55
.65ppm(C−2)、49.36ppm(C−12)、40.96ppm(C−8)、37.98ppm(C−10)、33.76ppm(C−9)、33.69ppm(C−7)、30.77ppm(C−14)、28.98ppm(C−13)、25.88ppm(C−4)。
NMRデータ:
(CDCl3)、1H NMR(500MHz):9.78ppm(H−15,1)、t、J=1.3Hz;8.05ppm(H−31およびH−31’,2)、m(d)、J=8.5Hz;7.68〜7.57ppm(H−32、H−32’、H−35およびH−35’,4)、m(7.64ppm(H−32およびH−32’,2)、m(d)、J=8.5Hz;7.61ppm(H−35およびH−35’,2)、m(d)、J=7.0Hz);7.46ppm(H−36およびH−36’,2)、m(t)、J=7.6Hz;7.39ppm(H−37,1)、m(t)、J=7.4Hz;7.15ppm(H−22,1)、t、J=7.8Hz,6.82ppm(H−23,1)、d、J=7.4Hz;6.78ppm(H−21,1)、d、J=8.2Hz,5.02ppm(H−11,1)、td、J=8.3Hzおよび6.3Hz;3.82ppm(H−2,3)、s;2.935〜2.79ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(2.865ppm(H−4a,1)、dd、J=14.9Hzおよび6.1Hz;2.835ppm(H−7a,1)、dd、J=14.4Hzおよび6.3);2.65〜2.53ppm(H−4b、H−7bおよびH−14,4)、m(2.61ppm(H−14,2)、ddd、J=7.6Hz,6.5Hzおよび1.1Hz;2.576ppm(H−7b,1)、dd、J=14.5Hzおよび6.3Hz;2.568ppm(H−4b,1)、dd、J=14.9Hzおよび6.5Hz);2.53〜2.36ppm(H−9およびH−10β,2)、m(2.485ppm(H−10β,1)、ddd、J=12.1Hz,7.6Hzおよび6.4Hz;2.42ppm(H−9,1)、m);2.075〜1.89ppm(H−8およびH−13a,2)、m(2.02ppm(H−8,1)、m,1.94
ppm(H−13a,1)、m);1.85〜1.73ppm(H−12およびH−13b,2)、m(1.80ppm(H−14b,1)、m;1.79ppm(H−12,1)、m);1.345ppm(H−10α,1)、dt、J=12.2Hzおよび8.8Hz,13C NMR(125.8MHz):202.22ppm(C−15)、166.33ppm(C−29)、156.71ppm(C−3)、145.85ppm(C−33)、140.11ppm(C−34);139.82ppm(C−6)、130.20ppm(C−31およびC−31’,2)、129.11ppm(C−30)、129.06ppm(C−36およびC−36’,2)、128.28ppm(C−37)、127.40ppm(C−35およびC−35’,2)、127.21ppm(C−32およびC−32’,2)、126.60ppm(C−5)、126.46ppm(C−22)、120.66ppm(C−23)、108.54ppm(C−21)、79.48ppm(C−11)、55.65ppm(C−2)、48.70ppm(C−12)、41.95ppm(C−14)、40.79ppm(C−8)、37.91ppm(C−10)、33.53ppm(C−9)、33.29ppm(C−7)、25.73ppm(C−4)、24.69ppm(C−13)。
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
NMRデータ:
(CDCl3)、1H NMR(500MHz):8.05ppm(H−31およびH−31’,2)、m(d)、J=8.3Hz;7.68〜7.53ppm(H−32、H−32’、H−35およびH−35’,4)、m(7.63ppm(H−32およびH−32’,2)、m(d)、J=8.3Hz;7.605ppm(H−35およびH−35’,2)、m(d)、J=7.5Hz)、7.46ppm(H−36およびH−36’,2)、m(t)、J=7.6Hz,7.39ppm(H−37,1)、m(t)、J=7.3Hz,7.14ppm(H−22,1)、t、J=7.8Hz,6.82ppm(H−23,1)、d、J=7.4Hz;6.78ppm(H−21,1)、d、J=8.2Hz,5.05ppm(H−11,1)、td、J=8.2Hzおよび6.4Hz,3.82ppm(H−2,3)、s,3.61ppm(H−15,1)、m;2.955〜2.80ppm(H−4aおよびH−7a,2)、m(2.905ppm(H−4a,1)、dd、J=14.9Hzおよび6.1Hz;2.85ppm(H−7a,1)、dd、J=14.5Hzおよび6.3)、2.66〜2.51ppm(H−4bおよびH−7b,2)、m(2.585ppm(H−7b,1)、dd、J=14.5Hzおよび6.8Hz;2.54ppm(H−4b,1)、dd、J=15.1Hzおよび7.0Hz)、2.51〜2.35ppm(H−9およびH−10a,2)、m(2.47ppm(H−10a,1)、ddd、J=12.3Hz,7.6Hzおよび6.4Hz;2.41ppm(H−9,1)、m)、2.03ppm(H−8,1)、m(tt)、J=9.0Hzおよび6.8Hz,1.81ppm(H−12,1)、m,1.75〜1.48ppm(H−13およびH−14,4)、m(1.675ppm(H−13a,1)、m;1.62ppm(H−14a,1)、m;1.59ppm(H−13b,1)、m;1.545ppm(H−14b,1)、m);1.48〜1.33ppm(H−10b、H−16、H−17aおよびOH−15,5)、m(1.43ppm(H−16a,1)、m;1.41ppm(H−17a,1)、m;1.40ppm(H−16b,1)、m;1.39ppm(H−10b,1)、m)、1.33〜1.17ppm(H−17b、H−18およびH−19,5)、m(1.28ppm(H−19,2)、m;1.27ppm(H−17b,1)、m;1.26ppm(H−18,2)、m)、0.86ppm(H−20,3)、m(t)、J=6.8Hz,
13C NMR(125.8MHz):166.46ppm(C−29)、156.67ppm(C−3)、145.70ppm(C−33)、140.21ppm/140.14ppm(C−6/C−34)、130.20ppm(C−31およびC−31’,2)、129.39ppm(C−30)、129.04ppm(C−36およびC−36’,2)、128.24ppm(C−37)、127.40ppm(C−35およびC−35’,2)、127.13ppm(C−32およびC−32’,2)、126.82ppm(C−5)、126.36ppm(C−22)、120.60ppm(C−23)、108.45ppm(C−21)、79.83ppm(C−11)、73.13ppm(C−15)、55.66ppm(C−2)、49.41ppm(C−12)、40.94ppm(C−8)、38.03ppm(C−10)、37.55ppm(C−16)、35.11ppm(C−14)、33.78ppm(C−9)、33.67ppm(C−7)、32.02ppm(C−18)、28.53ppm(C−13)、25.92ppm(C−4)、25.43ppm(C−17)、22.76ppm(C−19)、14.16ppm(C−20)。
ワセリン550gに亜鉛銅合金(銅10%、亜鉛90%)267gを添加した。不活性雰囲気中で混合物をおよそ60℃に加熱し、次いでかき混ぜを開始し、混合物を160℃に加熱した。連続還流および強冷却しながら、1−ペンチルヨウ化物188mlおよび1−ペンチル臭化物186mlの混合物を添加した。添加の後、この温度を保ちながら1時間かき混ぜ続けた。次いで混合物をおよそ60℃に冷却した。生成物を110〜150℃の内温度にて0.5〜1.5mbarの真空下で留去した。
ジクロロメタン16ml中にTi(OiPr)41.3mlを溶解させ、−70℃に冷却後臭化ペンチルマグネシウム(ジエチルエーテル中2M溶液)1.1ml(2.2mmol)を混合物に添加した。ジクロロメタン4ml中に、MPK−10の100mg(0.22mmol)、(R)−(+)−1,1‘−ビ(2−ナフトール)およびTi(OiPr)40.4mlを溶解させ、この溶液を0/+5℃に冷却し、臭化ペンチルマグネシウム試薬溶液をこれに添加した。攪拌を0/+5℃にて継続した。反応終了時に、塩酸−水1:1混合物2mlを注意深く添加した。2相を分離し、有機相を水5mlで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物は0〜20%の15−エピ−PPB−TREP−14異性体を含有していた。生成物を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量:90mg(77%)の黄色オイル。
収量:125g(76%)の白色結晶。Mp:71〜72℃。
Claims (8)
- C1〜5の開鎖または分枝のアルコールとして、エタノールが適用されることを特徴とす
る、請求項2に記載の方法。 - 塩基として炭酸ナトリウム一水和物、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシドが適用されることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 塩形成が進行するまで反応混合物は不活性雰囲気中でかき混ぜられることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 結晶化は50℃〜−40℃の温度にて実行される、請求項2に記載の方法。
- 結晶化は室温にて実行される、請求項2に記載の方法。
- 結晶は20〜50℃の温度にて真空中で乾燥されることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
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