JPS6087278A

JPS6087278A - ７‐オキサビシクロ置換プロスタグランジンフエニルカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPS6087278A
Application number: JP59197738A
Authority: JP
Inventors: ジヤガバンデユー・ダス; マーテイン・エフ・ハスランジヤー
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1983-09-19
Filing date: 1984-09-19
Publication date: 1985-05-16
Also published as: GB2146640A; IT8422708A0; GB8423460D0; US4474804A; FR2553773A1; IT1176711B; DE3434245A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は７−オキサビシクロ置換プロスタグランジンフ
ェニルカルボン酸誘導体、更に詳しくは、例えば血栓崩
壊病の治療に有用な心臓血管剤である新規化合物に関す
る。

発明の構成と効果本発明に係る新規化合物は、下記式ＣＩ）で示され、ま
たその全ての立体異性体を包含する。

〔式中、ｋはＨ１低級アルキルまたはアルカリ金属、ＡはＣＨ−ＣＨまたは（Ｃ■］２）２、ｋｌは低級アル
キノベアリール−低級アルキル、アリール、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキル、ｍは０または１、およびｎはＯまたは１である〕本明細
書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキル」と
しては、炭素数１２以下、好ましくは１〜８の直鎖およ
び分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチ／ｌｚ、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、【−プチノペイ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、４．４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２．４
−トリメチルペンチノペノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの
基のハロ置換基（例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ　もしくは■、
またはＣＦ３）、アルコキシ置換基、アリール置換基、
アルキル−アリール置換基、ハロアＩＪ　−ル置換基、
シクロアルキル置換基またはアルキルシクロアルキル置
換基を有するものが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかは１
または２個のハロゲン、１または２個の低級アルキル基
および／または低級アルコキシ基で置換されてよい）が
挙げられる。

本明細書で用いる語句「アリール」または［Ａｒ」とは
、環部に６〜１０個の炭素を有するモノ環式またはジ環
式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換
フェニルまたは置換ナフチル〔置換基として低級アルキ
ル、ハロゲン（Ｃ１、Ｂｒ　またはＦ）または低級アル
コキシ〕が挙げられる。

本明細書で用いる語句「アラルキル」、「アリール−ア
ルキル」または「アリール−低級アルキル」とは、上述
の低級アルキル基でベンジルなどのアリール置換基を有
するものを指称する。

語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アリ
ールオキシ」としては、上記の低級アルキル、アルキル
またはアリール基が酸素原子に結合したものが包含され
る。

式ＣＩ）の本発明化合物にあって、ＲがＨまたはメチル
、ｍが１、ｎがＱ、ＡがＣＨ＝ＣＨ１およびに１が（Ｃ
Ｈ２）２ＣＨ３（ｚは２〜４）、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、にシ
クロヘキシル）、１−メチルシクロヘキシル、シクロア
ルキルアルキル、ＣＨ３Ｃ２Ｈ５ＣＨ３ＣＨ３Ｃ２Ｈ５基がメタまたはパラ位置にあるものが好ましい。

本発明化合物ＣＩ’）は、以下に示す反応に従って製造
することができる。

の（エキソ）オクタヒドロ−５，８−エポキシ−１■１
−ベンゾピラン−３−オールまたは（エキソ）オクタヒ
ドロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１−オール
（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の記載に準じ製造）
を、式：％式％ドとのヴイツテイツヒ反応に付し、式：のシスおよびト
ランスオレフィン混合物を形成し、かかる異性体をカラ
ムクロマトグラフィーまたは他の通常の分離方法で個々
のシスおよびトランス異性体またはスロー移動（ｓｌｏ
ｗ　ｍｏｖｉｎｇ　）およびファースト移動（ｆａｓｔ
　ｍｏｖｉｎｇ　）異性体に分離することができる。

式ＣＩＩ）のシスまたはトランス異性体は、これをコリ
ンズ（Ｃｏ１１ｉｎｓ）酸化に付し、例えば塩基性有機
溶媒（例えばピリジン）中玉酸化クロムと反応させて式
：のアルデヒドＣＩ［’）を形成することにより対応する
アルデヒドに変換される。次にアルデヒドＣＩＩＩ）を
式：のホスホネート〔Ｃ〕と塩基性条件下、例えば水素化ナ
トリウムまたはリチウム・ジイソプロピルアミンおよび
不活性溶媒（例えばジメトキシエーテル（ＤＭＥＬエー
テル、テトラヒドロフランまタハトルエン）の存在下で
、　ＣＩ［）　：　ＣＣ）のモル比が約１：１〜０．５
：１となるように反応させ、式の化合物ＣＩＶ）を形成
する。次に、還元剤（例えば硼水素化ナトリウムまたは
シアノ硼水素化ナトリウム）を用い、化合物ＣＩＶ’）
を塩化セシウムおよび溶媒（例えばメタノールまたはメ
タノール／テトラヒドロフラン）の存在下で還元して、
式＝（スロー移動およびファースト移動異性体混合物）のスロー移動およびファースト移動アルコールエステル
異性体〔■〕の混合物を形成する。式ＣＶ’）の異性体
をカラムクロマトグラフィーまたは他の通常の方法で分
離し、次いで所定の異性体を例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムまたは水酸化リチウムと反応させて加水
分解し、対応するアルカリ金属塩を形成し、これをＨＣ
ｌまたは蓚酸などの酸で処理して式：の対応化合物ＣＶＩ’）を形成する。

Ａが（ＣＨ２）　２である式〔Ｉ〕の本発明化合物は、
還元剤として硼水素化す）　ＩＪウムを用い、化合物Ｃ
ＩＶ’）をピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン、
コリジンまたはジエチルアニリンなどの塩基性溶媒中で
還元して、式：％式％のエステルＣＶＡ）を形成することにより製造される。

エステル（：ＶＡ）を化合物ＣＩＶ’）に関して説明し
たと同様に、硼水素化ナトリウムまたはシアノ硼水素化
ナトリウムと反応させて還元し、対応するアルコールエ
ステルを形成してもよく、また次いでエステルＣＶＡ）
を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチ
ウムと反応させて対応するアルカリ金属塩を形成し、こ
れをＨＣｌまたは蓚酸などの酸処理で中和して式：％式％の酸ＣＶＩＡ’）を形成することにより、対応酸ＣＶＩ
Ａ）に加水分解されてもよい。

本発明化合物は、式ＣＩ）の米印で示される５つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる米印を含んでいな
い上記式のそれぞれはその可能な立体異性体の全てを常
に表示していることが明らかであろう。各種立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。

本発明化合物Ｄ’）の各種立体異性形状（即ち、シス−
エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並びに立体
異性対）は、後記実施例で示すように、出発物質を用い
Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号に記載の方法に従って
製造することができる。かかる立体異性体の具体例とし
ては、以下のものが挙げられる。

す（シス−エンド）ＯＨ（シス−エキソ）（■・）　１、（トランス）ＯＨ（トランス）上記式において波線（（）は、式（Ｉａ〜■ｄ）の各化
合物のヒドロキシ基がＲ（β）またはＳ（α）のいずれ
かであることを示す。

本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜」−１認めら
れるであろう。

本発明化合物は、例えば血栓崩壊病（冠動脈血栓症また
は脳血栓症など）の治療に対し血小板凝集抑制剤として
有用な心臓血管剤である。また当該化合物は、選択性ト
ロンボキサン拮抗剤であって、例えば心筋虚血性病（狭
心症など）の治療に対し血管拡張効果を有する。本発明
化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種哨乳動
物種（例えばネコ、イヌ等）に、約１〜１００　ｍｆｌ
／ｋＱ、好ましくは約１〜５０〜／ｋｑ、特に好ましく
は約２〜２５〜／ｋｑの用量範囲の有効量で経口または
非経口投与することができ、これらは１日１回または２
〜４回に分けて投与される。

式〔■〕の本発明化合物の１種または混合物の単位用量
当り、約５〜５００ｑを含有する剤形（例えば錠剤、カ
プセル剤、溶液剤または懸濁液剤）に、活性物質を用い
ることができる。それらは通常の方法で、医薬用として
一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクルも
しくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香
剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発明
の化合物の１部は本発明の他の化合物の中間体としても
有用である。

次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例である。例
文中、全ての温度単位は他に特別な指示がなければ℃で
ある。

実施例１〔（１β、２α（Ｅ）、３α（ＩＥ）、４β）〕−３−
〔３−〔３−（３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ−
１−プロペニル）−７−オキサビシクロ〔２゜２．１〕
ヘプト−２−イルシー１−プロペニル〕安息香酸の製造
ニーＡ、Ｃ（１β、２α（Ｚ）、３α、４β））−３−Ｃ：
３−ヒドロキシメチル−７−オキサビシクロＣ２，２，
１〕へ７’）−２−イル’）−１−プロペニル）安息香
酸メチルエステル、およびＢ、［ｌ：（１β、２α（Ｅ）、３α、４β））−３−
Ｃ３−ヒドロキシメチル−７−オキサビシクロＣ２，２
，１〕ヘプト−２−イル）−１−フロベニル’）安息香
酸メチルエステル１５ＩＩＩｌの乾燥トルエン中の６３４．８〜の（エキ
ソ）オクタヒドロ−５，８−エポキシ−１Ｈ−ベンゾピ
５７−３−オー／ｌ／　（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５
４号の記載に準し製造）（３，７５ミＩＪモル）、２゜
２７３ｇの３−カルポメトキシベンジルトリフェニルホ
スホニウムブロミド（４，６ミリモル、１．２当量）お
よび２．６６　ｍｌの１．７Ｍ−ｔ−アミル酸カリウム
トルエン溶液の混合物をアルゴン下、２５℃で１８時間
攪拌する。反応系を氷酢酸で冷やし、３００ｙｘｌの塩
水に注ぎ、１０（ｌｔ／部のエーテルで３回抽出する。

５０’ｘ１部の飽和重炭酸す）　ＩＪウム（２回）、５
０＊／１７）１０％ＨＣ１，５Ｑ　＊ｌＯ）塩水で洗い
、乾燥し、濃縮して１．８ｇの粗油状物を得る。

この粗油状物をＬＰＳ−１シリカゲルカラムにて２１の
２０％ＥｔＯＡｃ　／ヘキサンおよび３１の４０％Ｅｔ
ＯＡｃ　／ヘキサンで溶離して精製し、１３０ダの標記
Ｂシスーオレフィンおよび２３０ｑの標記Ａトランスー
オレフィンを得る。

Ｃ，Ｃ（１β、２α（Ｅ）、３α、４β））−３−Ｃ３
−ホルミル−７−オキサビシクロＣ２，２，１）ヘプト
−２−イル）−１−７’ロペニル）安息香酸メチルエス
テル３０ｍ１の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のピリジン１．２１１’
（１５ミリモル、１２当量）の溶液に、三酸化クロム７
５５〜（７，５ミリモル、６当量）を２５℃で加える。

混合物を２５℃で３０分間攪拌する。セライト（Ｃｅｌ
ｉｔｅ　）　５　Ｅｌを加えた後、２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ
２中の３８０■の標記Ｂアルコール（１，２６ミＩＪモ
ル）の溶液を加える。反応混合物を２５℃で３０分間攪
拌し、次いでセライト床で濾過する。Ｆ液を濃縮し、残
渣を５０ｔｔｌのエーテルに溶かす。エーテル溶液を２
０ｍ１部の飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、２０ゴのＩ　Ｎ
　−ＨＣＩ、　２０　ｍｌの飽和Ｎ　ａ　Ｉ（ＣＯ３で
洗い、乾燥し、７０ロジル（ｆｌｏｒｏｓｉｌ　）床で
濾過し、濃縮して標記Ｃアルデヒドを得る。

Ｄ、Ｃ（１β、２α（Ｅ）、３α（ＩＥ）、４β））−
３−（３−Ｃ３−（３−シクロへキシル−３−オキソ−
１−プロペニル）−７−オキサビシクロＣ２，２゜１〕
ヘプト−２−イル〕−１−プロペニル〕安息香酸メチル
エステル５ｍｌのジメトキシエーテル（ＤＭＥ’）中の６６■の
５０％水素化す）ＩＪウム／鉱油（１，３８ミリモル、
１．１当量）のスラリーにアルゴン下、４４２〜の２−
オキソ−２−シクロヘキシルエチルジメチルホスホネー
ト（１，８９ｍモル、１．５当量）を０℃で加える。混
合物を２５℃で１時間攪拌し、次いでこれに１　ｍｌの
Ｉ）ＭＥ中の標記Ｃアルデヒドの溶液を加える。２５℃
で１時間攪拌後、反応系を氷酢酸で冷やし、濃縮する。

残渣をエーテル５０−に溶かし、２０ｍ１部の飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（３回）、２０ｍ１の塩水で洗い、濃縮する。

残渣をＬＰＳ−１シリカゲル床による単純濾過（２０％
エーテル／ヘキサン使用）で精製する。Ｆ液を濃縮して
、３４０■の標記り化合物を白色固体で得る。

Ｅ、Ｃ（１β、２α（Ｅ）、３α（ＩＥ）、４β））−
３−Ｃ３−Ｃ３−（３−シクロへキシル−３−ヒドロキ
シ−１−プロペニル）−７−オキサビシクロ〔２，２，
１）ヘプト−２−イル〕−１−プロペニル〕安息香酸メ
チルエステル、およびＦ、Ｃ（１β、２α（Ｚ）、３α（ＩＥ）、４β））−
３−〔３−〔３−（３−シクロへキシル−３−ヒドロキ
シ−１−プロペニル）−７−オキサビシクロ〔２，２，
１’）ヘプト−２−イル〕−１−プロペニル〕安息香酸
メチルエステル３ｍ／のメタノール中の標記Ｄエノン３４０〜（０，８
３ミリモル）に、三塩化セリウム２８６ｑ（０，８３ミ
リモル、１当量）を２５℃で加える。混合物を１０分間
攪拌し、次いで０℃に冷却する。

この混合物に０℃で、３１ｑの硼水素化ナトリウム（０
，８３ミリモル、４当量）をゆっくりと加える。反応混
合物を１０分間攪拌し、次いで３００ｍ１の飽和塩化ア
ンモニウムに注ぎ、５０ｍ１部のエーテルで３回抽出し
、乾燥し、濃縮して３４０■。

の粗油状物を得る。

分離およびＬＰＳ−１シリカゲルカラムにて２５％ＥＬ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶離する精製を行い、２００■の標
記Ｆ化合物および５５〜の標記Ｅ化合物を得る。

標記Ｆ化合物のＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サ：’（１：１））：Ｒｆ−０，６０標記Ｅ化合物のＴ
ＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：　１）
）：ＲｆＮＯ，５０Ｇ、Ｃ（１β、２α（Ｅ）、３α（
ＩＥ）、４β）’）−３−Ｃ３−Ｃ３−（３−シクロへ
キシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−７−オキ
サビシクロ〔２，２，１）ヘプト−２−イル〕−１−プ
ロペニル〕安息香酸１６　ｍｌＯ：）ＴＨＦおよび４　ｍｌ　＜７）　Ｈ２
Ｑ中＋７）２０　（ｋｌの標記Ｅエステル（０，４８ミ
ＩＪモル）の混合物に、９．７ｍｌのＩＭ−水酸化カリ
ウム溶液（９，７ミリモル、２０当量）をゆっくりと加
える。混合物を５０〜６０℃で３２時間攪拌する。混合
物を冷却し、濃縮する。残渣を２０ｍ１のＨ２０で希釈
し、飽和蓚酸でｐＨ３に酸性化し、２０ｍ１部のエーテ
ルで３回抽出する。集めたエーテル抽出物を１０ｍＡ！
部の水（２回）、１０ゴの塩水で洗い、乾燥し、濃縮し
て１７３．５　＃ｌ１ｉｌの標記化合物を白色固体で得
る。更にこれを高減圧下２５℃で２日間乾燥する。

ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：
Ｒｆ〜０．４５元素分析（０，４Ｈ２０水和物として）計算値：Ｃ７４
，３５、Ｈ８，１８実測値：Ｃ７４，３５、Ｈ８，１７実施例２〔１β、２α（Ｚ）　、３α（ＩＥ）　、４β’）　−
３−Ｃ３−Ｃ３−（３−シクロへキシル−３−ヒドロキ
シ−１−プロペニル）−７−オキサビシクロＣ２，２，
１〕ヘプト−２−イル）−１−プロペニル〕安息香酸の
製造ニー実施例ＩＥのエステルの代わりに〔１β、２α（Ｅ）、
３α（ＲＥ）、４β〕−Ｃ３−Ｃ３−（３−シクロへキ
シル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−７−オキサ
ビシクロＣ２，２，１）ヘプト−２−イルクー１−プロ
ペニル〕安息香酸メチルエステル（実施例ＩＦで製造）
を用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。

ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ召２）二
Ｒ（〜０．４５元素分析（０，８６Ｈ２０水和物として）計算値：Ｃ７
５，３５、Ｈ８，２４実測値：Ｃ７５，３５、Ｈ８，０１実施例３〔１β、２α（Ｚ）、３β、４β’：ｌ−３−Ｃ３−Ｃ
３−（３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ−１−プロ
ペニル）−７−オキサビシクロＣ２，２，１〕ヘプ）−
２−イルシー１−プロペニル〕安息香酸の製造ニー（エキソ）オクタヒドロ−５，８−エポキシ−ＩＨ−ベ
ンゾピラン−３−オールの代わりにトランス−オクタヒ
ドロ−５，８−エポキシ−ＩＨ−ベンゾピラン−３−オ
ールを用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物
を得る。

実施例４〔（１β、２α（Ｅ）、３α、４β）　’）−３−Ｃ３
−Ｃ３−Ｃ３−（３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ
−１−プロピル）−７−オキサビシクロＣ２，２゜１〕
ヘプト−２−イルシー１−プロペニル〕安息香酸の製造
ニーＡ、Ｃ（１β、２α（Ｅ）、３α、４β）　’：ｌ−３
−Ｃ３−Ｃ３−（３−シクロへキシル−３−オキソ−１
−プロピル）−７−オキサビシクロＣ２，２，１’）ヘ
プト−２−イルクー１−プロペニル〕安息香酸メチルエ
ステル２０−の乾燥ピリジン中の４０８■の実施例１標記Ｄエ
ノン（１ミリモル）の溶液に、攪拌下３８１５ｇの硼水
素化ナトリウム（１ミリモル、４当量）を加える。反応
混合物を室温で３日間攪拌し、そしてこれを１５ｍＡ’
の飽和重炭酸ナトリウム溶液を有する１５０ｍ１の水ｌ
こ注ぐ。混合物を数分間攪拌し、次いでエーテルで抽出
する。エーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮して標記Ａケトンを得る。

Ｂ、Ｃ（１β、２α（Ｅ）、３α、４β））−３−Ｃ３
−Ｃ３−Ｃ３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ−１−
プロピル）−７−オキサビシクロ［１，２，１）ヘプト
−２−イルクー１−プロペニル〕安息香酸メチルエステ
ル〔（１β、２α（Ｅ）、３α、４β））−３−Ｃ３−Ｃ
３−（３−シクロへキシル−３−オキソ−１−プロペニ
ル）−７−オキサビシクロＣ２，２，１’）ヘット−２
−イル〕−１−プロペニル〕安息香酸メチルエステルの
代わりに標記Ａケトンを用いる以外は、実施例ＩＦと同
様にして標記化合物を得る。

Ｃ，（（１β、２α（Ｅ）　、３α、４β）’）−３−
［３二Ｃ３−（３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ−
１−プロピル）−７−オキサビシクロＣ２，２，１’ｌ
］ヘプト−２−イルシー１−プロペニル〕安息香酸の製
造ニー〔（１β、２ａ（Ｅ）、３α、４β））−３−Ｃ３−１
１：３−（３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ−１−
プロペニル）−７−オキサビシクロＣ２，２，１’）ヘ
プト−２−イル）−１−プロペニル〕安息香酸メチルエ
ステルの代わりに標記Ｂメチルエステルを用いる以外は
、実施例ＩＧと同様にして標記酸を得る。

実施例５〔１β、２α（Ｚ）　、３α（ＩＥ）、４β〕−４−Ｃ
３−Ｃ３−（３−フェニル−３−ヒドロキシ−１−プロ
ペニル）−７−オキサビシクロＣ２，２，１）ヘプト−
２−イルジ−１−プロペニル〕安息香酸の製造ニー３−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに４−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、２−オキソ−２−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
２−オキソ−２−７エネチルジメチルホスホネートを用
いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。

実施例６〔１β、２α（Ｚ）、３α（ＩＥ）、４β）−３−Ｃ３
−Ｃ３−（３−プロピル−３−ヒドロキシ−１−プロペ
ニル）−７−オキサビシクロ（２，２，１’）ヘプト−
２−イルジ−１−プロペニル〕安息香酸の製造ニー２−オキソ−２−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに２−オキソ−２−ペンチルジメチルホ
スホネートを用いる以外は、実施例１と同様にして標記
化合物を得る。

実施例７〔ｌβ、２α（Ｚ）、３α（ＩＥ）、４β）−２−Ｃ３
−Ｃ３−（３−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシ
−１−プロペニル）−７−オキサビシクロ〔２，２，１
’）ヘプト−２−イルジ−１−プロペニル〕安息香酸の
製造ニー３−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに２−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、２−オキソ−２−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
２−オキソ−２−シクロへキシルプロピルジメチルホス
ホネートを用いる以外は、実施例１と同様にして標記化
合物を得る。

実施例８〔１β、２α（Ｚ）、３α（ＩＥ）、４β）−３−Ｃ３
−Ｃ３−Ｃ３−ベンジル−３−ヒドロキシ−１−プロペ
ニル）−７−オキサビシクロ（：２．２．１）ヘプト−
２−イルジ−１−プロペニル〕安息香酸の製造ニー２−オキソ−２−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに２−オキソ−２−フェニルプロピルジ
メチルホスホネートを用いる以外は、実施例１と同様に
して標記化合物を得る。

実施例９ α ゛　〔１β、２（Ｚ）、３α（ＩＥ）、４β）−４−Ｃ
３−ＣΔ ３−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）
−７−オキサビシクロＣ２，２，１’）ヘプト−２−イ
ルジ−１−プロペニル〕安息香酸の製造ニー３−カルボ
メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドの
代わりに４−カルボメトキシペンジルトリフェニルホス
ホニウムブロミドを用い、２−オキソ−２−シクロヘキ
シルエチルジメチルホスホネートの代わりに２−オキソ
−２−ブチルジメチルホスホネートを用いる以外は、実
施例１と同様にして標記化合物を得る。

実施例１０〔１β、２α（Ｚ）、３β、４β）’−３−Ｃ３−Ｃ３
−（３−（Ｐ−トリル）−３−ヒドロキシ−１−プロペ
ニル）−７−オキサビシクロＣ，２，２，１）ヘプト−
２−イルジ−１−プロペニル〕安息香酸の製造ニー２−オキソ−２−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに２−オキソ−２−（ｐ−トリル）エチ
ルジメチルホスホネートを用いる以外は、実施例３と同
様にして標記化合物を得る。

実施例１１〔ｌβ、２α（Ｚ）　、３β、４β）−３−Ｃ３−Ｃ３
−（３−７’チル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）
−７−オキサビシクロ〔２，２，１’）ヘプト−２−イ
ル〕−１−プロペニル〕安息香酸の製造ニー２−オキソ
−２−シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代
わりに２−オキソ−２−ヘキシルジメチルホスホネート
を用いる以外は、実施例３と同様にして標記化合物を得
る。

実施例１２〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−４−Ｃ３−Ｃ３
−（３−シクロペンチルエチル−３−ヒドロキシ−１−
プロペニル）−７−オキサビシクロＣ２，２゜１〕ヘプ
ト−２−イルヨー１−プロペニル〕安息香酸の製造ニー３−カルボメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに４−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、２−オキソ−２−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
２−オキソ−２−シクロペンチルブチルジメチルホスホ
ネートを用いる以外は、実施例３と同様にして標記化合
物を得る。

実施例１３〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−２−Ｃ３−Ｃ３
−（３−フェネチル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル
）−７−オキサビシクロＣ２，２，１’）ヘプト−２−
イルヨー１−プロペニル〕安息香酸の製造ニ　− ３−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに２−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、２−オキソ−２−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりＩ
こ２−オキソ−２−フェニルブチルジメチルホスホネー
トを用いる以外は、実施例３と同様にして標記化合物を
得る。

実施例１４〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−３−Ｃ３−Ｃ３
−（３−シクロへブチル−３−ヒドロキシ−１−プロペ
ニル）−７−オキサビシクロＣ１，２，１’）ヘプト−
２−イルヨー１−プロペニル〕安息香酸の製造ニー２−オキソ−２−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに２−オキソ−２−シクロへブチルエチ
ルジメチルホスホネートを用いる以外は、実施例３と同
様にして標記化合物を得る。

実施例１５〔１β、２α（Ｚ）、３α（ＩＥ）、４β）−３−Ｃ３
−Ｃ［−（３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１−
プロペニル）−７−オキサビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
ト−２−イルヨー１−プロペニル〕安息香酸の製造ニー２−、ｔ＋ソー２−シクロヘキシルエチルジメチルホス
ホネートの代わりに２−オキソ−２−シクロペンチルエ
チルジメチルホスホネートを用いる以外は、実施例４お
よび１または２と同様にして標記化合物を得る。

実施例１６（１β、２α（Ｚ）　、３α（ＩＥ）、４β）−４−Ｃ
３−Ｃ３−（３−フェニル−３−ヒドロキシ−１−プロ
ペニル）−７−オキサビシクロＣ２，２，１’）ヘプト
−２−イルヨー１−プロペニル〕安息香酸の製造−一３−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに４−カルポメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、２−オキソ−２−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
２−オキソ−２−フェネチルジメチルホスホネートを用
いる以外は、実施例４および１または２と同様にして標
記化合物を得る。

実施例１７Ｃ１／９，２α（Ｚ）　、３α（ＩＥ）　、４／９）　
−３−Ｃ３−Ｃ３−（３−メチル−３−ヒドロキシ−１
−プロペニル）−７−オキサビシクロ〔２，２，１’）
ヘプト−２−イルヨー１−プロペニル〕安息香酸の製造
ニ　− ２−オキソ−２−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに２−オキソ−２−プロピルジメチルホ
スホネートを用いる以外は、実施例４および１または２
と同様にして標記化合物を得る。

実施例１８〔１β、２α（Ｚ）、３α（ＩＥ）、４β）−２−Ｃ３
−Ｃ３−（３−ベンジル−３−ヒドロキシ−１−プロペ
ニル）−７−オキサビシクロＣ２，２，１）ヘプト−２
−イルヨー１−プロペニル〕安息香酸の製造ニー３−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに２−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、２−オキソ−２−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
２−オキソ−２−フェニルプロピルジメチルホスホネー
トを用いる以外は、実施例４および１または２と同様に
して標記化合物を得る。

実施例１９ＣＩＪ、２α（Ｚ）　、３α（ＩＥ）　、４β）　−３
−Ｃ３−〔３−（３−シクロヘキシルメチル−３−ヒド
ロキシ−１−プロペニル）−７−オキサビシクロ〔２，
２，１）ヘプト−２−イル〕−１−プロペニル〕安息香
酸の製造ニー２−オキソ−２−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに２−オキソ−２−シクロへキシルプロ
ピルジメチルホスホネートを用いる以外は、実施例４お
よび１または２と同様にして標記化合物を得る。

実施例２０〔（１β、２α、３α（Ｅ）　、４β）’）−３−Ｃ３
−Ｃ３−（３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ−１−
プロペニル）−７−オキサビシクロＣ２，２，１）ヘプ
ト−２−イル〕−１−ビニルフェニル酢酸の製造ニー（エキソ）オクタヒドロ−５，８−エポキシ−ＩＨ−ベ
ンゾピラン−３−オールの代わりに（エキソ）オクタヒ
ドロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１−オール
を用い、３−カルポメトキシベンジルトリフェニルホス
ホニウムブロミドの代わりに３−カルボメトキシメチル
ベンジルトリフエ用いる以外は、ニルホスホニウムプロミドを実施例１と同様にし△ て標記化合物を得る。

実施例２１〔（１β、２α、３α（Ｅ）、４β）　〕−〕３−ｆ３
−Ｃ３−３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト
−２−イル’）−１−プロペニルフェニル酢酸の製造ニ
ー３−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに３−カルボメトキシメチルベンジル
トリフェニルホスホニウムプロミドを用いる以外は、実
施例１と同様にして標記化合物を得る。

実施例２２〔（ｌβ、２α、３α（Ｅ）、４β）’）−３−Ｃ３−
Ｃ３−（３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）−７−オキサビシクロＣ２，２，１）ヘプト
−２−イル〕−１−ビニル〕安息香酸の製造ニー（エキソ）オクタヒドロ−５，８−エポキシ−１Ｈ−ベ
ンゾピラン−３−オールの代わりに（エキソ）オクタヒ
ドロ−４，７−エボキシイソベンゾフランー１−オール
を用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
ｅインコーポレイテッド代理人　弁理士青白　葆　外１名

Claims

【特許請求の範囲】〔式中、ｋはＨ１低級アルキルまたはアルカリ金属、ＡはＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ２）２、Ｒ”　ｉｔ低級アルキル、アリール−低級アルキル、ア
リール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル
、ｍは０または１、およびｎはＯまたはｌである〕で示さ
れる化合物、またはその立体異性体。２、Ａが（：Ｈ＝ＣＨである前記第１項記載の化合物。３、Ａが（ＣＨ２）２である前記第１項記載の化合物。４、に１がシクロアルキルである前記第１項、第２項ま
たは第３項記載の化合物。５、Ｒ１がシクロヘキシルである前記第１項、第２項ま
たは第３項記載の化合物。６、−ＣＯＯＲがメタ位置にある前記第１項乃至第５項
のいずれか１つに記載の化合物。７、ＲがＨである前記第１項乃至第６項のいずれか１つ
に記載の化合物。８、Ｒがメチルである前記第１項乃至第６項のいずれか
１つに記載の化合物。９、ｍが１およびｎが０である前記第１項乃至第８項の
いずれか１つに記載の化合物。１０、〔１β、２α（Ｚ）、３α（ＩＥ）、４β）−３
−Ｃ３−Ｃ３−＜３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ
−１−プロペニル〕−７−オキサビシクロ〔２゜２．１
〕ヘプト−２−イル〕−１−プロペニル〕安息香酸もし
くはそのエステルである前記第１項記載の化合物、また
はその立体異性体。１１、Ｃ１β、２α（Ｅ）、３α（ＩＥ）、４β）−３
−Ｃ３−Ｃ３−（３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ
ー１−プロペニル）−７−オキサビシクロ〔２゜２．１
〕ヘプト−２−イルシー１−プロペニル〕安息香酸もし
くはそのメチルエステルである前記第１項記載の化合物
、またはその立体異性体。 υ 〔式中、ｋはＨ１低級アルキルまたはアルカリ金属、ＡはＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ２）２、ｋｌは低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリー
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、ｍは０または１、およびｎはＯまたは１である〕で示さ
れる化合物またはその医薬曲に許容しうる塩および医薬
的に許容しうる担体から成ることを特徴とする血小板凝
集の抑制用組成物。１３、有効量の式、〔式中、ｋはＨ１低級アルキルまたはアルカリ金属、ＡはＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ２）２、Ｒ”　ハ低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリ
ール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、ｍはＯまたは１、およびｎは０または１である〕で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容しつる塩を哺乳動物
宿主に投与することを特徴とする血小板凝集の抑制方法
。１４、化合物の投与量が約１〜１ｏｏＩＩｌ／ｋｑの範
囲内にある前記第１３項記載の方法。