JPS6360988A - 二元抑制剤として有用な７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタンヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は二元抑制剤として有用な７−オキサビシクロ〔
２．２．１〕へブタンヒドロキサム酸誘導体、更に詳し
くは、アラキドン酸酵素シクロオキシジエナーゼおよび
５−リポキシジエナーゼを同時に抑制し、たとえば抗炎
症剤、抗喘息剤および抗乾せん剤として有用な７−オキ
サビシクロ（２，２゜１）へブタンヒドロキサム酸誘導
体に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規な７−オキサビシクロ（２，２゜１）
へブタンヒドロキサム酸誘導体は、下記式〔工〕で示さ
れ、その全ての立体異性体および医薬的に許容しうる塩
をも包含する。

〔式中、Ｒｏは水素、低級アルキル、アリール、アラル
キルまたはアルケニル、Ｒ２は水素、低級アルキル、ア
ルカノイルまたはアロイル、Ｒ３は低級アルキル、アル
ケニルまたはアルキニル、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
または単結合、およびｎはθ〜９の整数、但しＡが単結
合のときｎは１〜９の整数である〕 本発明のヒドロキサム酸誘導体（本発明化合物〔工〕）
は、アルカリ金属（たとえばリチウム、ナトリウムまた
はカリウム）と塩を形成しつる。加えて、本発明化合物
ＣＩ）はジシクロヘキシルアミンもしくは他のアミン類
およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、グル
カミンもしくは米国特許第４２９４７５９号に記載の他
のアミン類とも塩を形成する。

本明細書において、それ自体もしくは他の基の一部とし
て用いる各種語句の定義は以下の通りである。

「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭素数
１２以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基の両
方が包含され、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル
、ヘキシル、インヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチ
ルペンチル、オクチル、２，２．４−１−ジメチルペン
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これら
の各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基のハロ置換基（
例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｊ？もしくはＩ）もしくはＣＦ３、
アルコキシ置換基、アリール置換基、アラルキル置換基
、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基、アルキ
ルシクロアルキル置換基、ヒドロキシル置換基、アルキ
ルアミノ置換基もしくはジアルキルアミノ置換基、アル
カノイルアミノ置換基、アリールカルボニルアミノ置換
基、ニトロ置換基、シアノ置換基、チオール置換基また
はアルキルチオ置換基を有するものが挙げられる。

「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好まし
くは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデ
シルおよびシクロドデシル（これらのいずれかは同一も
しくは異なるシクロアルキルで置換されてよい）が挙げ
られる。

「アリール」またはｒＡｒＪとは、環部に６〜１０個の
炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称し、
例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナ
フチル〔置換基として１または２個の低級アルキル、１
または２個のハロゲン（Ｃ１、ＢｒまたはＦ）、１また
は２個の低級アルコキシ、１または２個のヒドロキシル
、１または２個のアルキルアミ／もしくはジアルキルア
ミノ、１または２個のアルカノイルアミノ、ｌまたは２
個のアリールカルボニルアミノ、１または２個のアミ／
、１または２個のニトロ、ｌまたは２個のシアノ、１ま
たは２個のチオールおよび／または１または２個のアル
キルチオ〕が挙げられる。

「アラルキル」、「アリールアルキル」または「アリー
ル−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基でベン
ジルなどのアリール置換基を有するものを指称する。

「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、３〜８
個の炭素および１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽
和炭化水素基を指称し、例えばエチニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３
−ブテニル等が挙げられる。

「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、３〜８
個の炭素および１個９炭素−炭素三重結合を有する不飽
和炭化水素基を指称し、例えばｌ−フロビニル、２−７
’ロピニル、ｌ−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニ
ル等が挙げられる。

「アルカノイル」とは、アルキルカルボニルまタハアル
ケニルカルボニル基を指称スる。

「アロイル」とは、アリールカルボニル基を指称する。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗素ま
たは沃素を指称し、塩素が好ましい。

本発明化合物〔■〕にあって、Ｒがメチル、Ｒ２が水素
、Ｒ３がｎ−ヘキシル、Ａが　−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
およびｎが３または４である化合物が好ましい。

本発明の各種化合物は、以下の手順に従って製造するこ
とができる。

本発明化合物［Ｉ）を製造するには、式二〇 ＣＨ２−０Ｒ３ のカルボン酸（この製法は米国特許第４５８２８５４号
に記載ンを乾燥有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラン
またはエーテルラの存在下、水素化リチウムアルミニウ
ムで還元して、式：のアルコールを得る。該アルコール
［Ｉ［］ヲ、Ｎ−ブロモスクシンイミドとトリフェニル
ホスフィンから製造した錯体と、約０〜２５℃の温度に
て反応させて式： のプロミドを得る。プロミドＣＩＶ’ｌを溶媒（たとえ
ばジメチルホルムアミド）および塩基（たとえば重炭酸
ナトリウム〕の存在下、酸素を保護したヒドロキシルア
ミン（たとえば０−テトラヒドロビラニルオキシヒドロ
キシルアミンンと約２５〜７０℃の温度で反応させて、
式： （式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルの略語で、〇−
保護基である」 のアミン化合物を得ることができる。その後、アミン化
合物〔Ｖ）を塩基（たとえば水性水酸化ナトリウムノお
よび溶媒（たとえばテトラヒドロ７ランフの存在下、式
： ％式％［） （式中、Ｒｏは所定のアルキルまたはアリール基である
） のカルボン酸クロリドと反応させて、式：の〇−保護ヒ
ドロキサム酸化合物を得ることができる。Ｒ１がＨであ
る化合物〔■〕は、アミン化合物〔■〕を好ましくは塩
基（たとえばトリエチルアミンラの存在下、酢酸・ギ酸
無水物と反応させることにより、製造することができる
。次いで化合物〔■〕をたとえば、メタノール中または
希塩酸／メタノール中、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジ
ニウムで処理して、脱保護を行ってＴＨＰ基を除去し、
本発明化合物を得る。

別法として、アルコール〔■〕ハ式： のアルデヒドのヴイツテイツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応に
よって製造することができる。すなわち、該アルデヒド
〔■〕を塩基の存在下、式： ％式％［） （式中、保護基はＴＨＰ、ｔ−ブチル、ジメチルシリル
など） のホスホニウム塩と反応させて、式： の化合物を得る。次いで化合物（Ｘｌをたとえば、′テ
トラブチルアンモニウムフルオライドまたは希酢酸（ｔ
−ブチルジメチルシリルの場合）で処理、あるいはｐ−
トルエンスルホン酸ピリジニウムまたは希塩酸／メタノ
ール（ＴＨＰの場合ンで処理して脱保護を行い、アルコ
ール［ＩＩＩ）を得る。

ホスホニウム塩［ＩＸ）と反応させるのに、アルダのへ
ミアセタールを用いてもよ（、これによってのアルコー
ルが得られる。アルコール〔■〕をキシレンなどの有機
溶媒中、水酸化カリウムなどの無機塩基の存在下で式： ％式％ （式中、Ｘはメシルオキシまたはｐ−１ルエン７、／Ｌ
／ホニルオキシである〕 のメシレートまたはトシレートと１００〜１５０℃の温
度で反応させて、エーテル化合物を得、その後上述の如
き脱保護を行い、アルコールＣＩＩＩ）を製造すること
ができる。

別途能の方法としては、Ｏ−テトラヒドロピラニルオキ
シヒドロキシルアミンと反応させるのに、アルコール〔
■〕をプロミド〔■〕ではなくトシレートまたはメシレ
ートに変換する方法があるう本発明化合物は、式ＣＩ）
の星印で示される４つの不斉中心を有する。しかしなが
ら、かかる星印を含んでいない上記式のそれぞれは、そ
の可能な立体異性体の全てを常に表示していることが明
らかであろう。各種立体異性形状の全ては、本発明の技
術的範囲に属する。

本発明化合物ＣＩ）の各種立体異性形状（即ち、シス−
エキソ、シス−エンドおよヒ全トランス形状並びに立体
異性対）は、後記実施例で示すように、出発物質を用い
米国特許第４５８２８５４号に記載の方法に従って製造
することができる。かかる立体異性体の具体例としては
、以下のものが挙げられる。

（シス−エキソ」 ＣＨ２−０Ｒ３・ （シス−エンド） （トランス」 ＣＨ２−０Ｒ３ （トランスフ 本発明化合物のそれぞれの核は、便宜上、合物の核は、 本発明化合物は、アラキドン酸酵素５−リボキシジエナ
ーゼおよびシクロオキシジエナーゼ抑制剤であって、一
定のロイコトリエンおよびプロスタグランジン類の形成
を防止する。本発明化合物をヒトまたは動物に投与する
ことにより、レアギンもしくは非レアギン性のアレルギ
ーの治療法が達成される。喘息および乾せんの治療が好
ましいが、他のいずれのアレルギーあるいは炎症疾患に
あっても、薬理伝達物質としてロイコトリエン類やプロ
スタグランジン類が必要とされる場合はこれらを治療す
ることができる。たとえば、本発明化合物をアレルギー
鼻炎、食物性アレルギーおよびジンマ疹といった症状並
びに喘息や乾せんの治療に使用しうる。

治療に際し、有効で且つ実質的に非毒性の量で本発明化
合物を使用する。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（たとえばヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ
等］に、約１〜１００１１１９／ｋＱ、好ましくは約１
〜５０〜／ｋＱ、特に好ましくは約２〜２５１１４７ｋ
ｑの用量範囲の有効量で経口、非経口または局所投与す
ることができ、これらは１日１回または２〜４回に分け
て投与される。

式［Ｉ）の本発明化合物の１種または混合物の単位用量
当たり、約５〜５０００■を含有する剤形（例えば錠剤
、カプセル剤、溶液、懸澗液、クリーム、ローションま
たは軟膏）で、活性物質を用いることができる。それら
は通常の方法で、医薬用として一般に用いられている生
理学的に許容しうるビヒクルもしくは担体、賦形剤、結
合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤することがで
きる。また、上述の如く本発明化合物の一部は、本発明
の他の化合物の中間体としても役立つ。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 〔１Ｒ−（１α、２β（３Ｚ）、３β、４α））−Ｎ−
（５−［３−４（ヘキシルオキシノメチル〕−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−３−ペ
ンテニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドの製造ニー Ａ、　　３−ヨード−１−テトラヒドロ−２−ピラニル
オキシプロパン １００ｍＱの乾燥ジクロロメタン中の３−ヨードプロパ
ツール（１５ｇ、８０．６５ミリモル）、ジヒドロピラ
ン（１４，７ｍＱ％１６１．２９ミリモ／Ｌ／　）およ
びｐ−）ルエンスルホン酸ピリジニウム（５００ｇ、２
．０モルノの溶液を、窒素雰囲気上室温で２．５時間撹
拌する。得られる混合物をジクロロメタン（１５０ｍＱ
）で希、釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発する。

残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーに
付し、２０．４３ｇの標記Ａ化合物を油状物で得る。

８、　３−テトラヒドロビラニルオキシプロピルトリフ
ェニルホスホニウムヨージド １５０ｍＱの乾燥ベンゼン中の３−ヨード−１−テトラ
ヒドロ−２−ピラニルオキシプロパン（２０，４３，ｐ
、７５．６３ミリモルフおよびトリフェニルホスフィン
（１９，８４，ｐ、　７５．６３ミリモル」の溶液を、
窒素雰囲気下で２４時間還流する。溶媒を減圧蒸発して
、粘着性ゴム状物を得る。これをアセトニトリル（８０
ｍＱ）でリンスすると、白色固体が析出する。固体を戸
別し、五酸化リン上で６０℃にて２０時間減圧乾燥して
、３２．８ｇの標記Ｂ化合物を得る。

Ｃ，ＩＲ−（１α、２β（２Ｚ〕、３β、４α〕　−５
−Ｍ３−（ヒドロキシメチルノ〕−７−オキサビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−テトラヒドロー２
−ピラニルオキシ−ベント−２−エン４０ｍＱの乾燥テ
トラヒドロフラン中の３−テトラヒドロ−２−ピラニル
オキシトリフェニルホスホニウムヨージド（４，２２４
ｇ、−９ミリモル〕の冷却および撹拌スラリーに、窒素
下カリウム・ｔ−アミレート（４，０３ｍＮ、　　１．
７　Ｍ　トルエン溶液うを５分にわたって滴下する。オ
レンジ色溶液を一２０℃で２時間撹拌し、次いで１０ｍ
Ｑの乾燥テトラヒドロフラン中のＩＲ−［４ａＲ−（４
ａα。

５α、８α、８ａｃｔ）〕〕オクタヒドロー５，８−エ
ポキシ（ＩＨ）−ベンゾピラン−３−オール（５１０■
、３ミリモルノの溶液を滴下する。溶液を徐々に室温ま
で加温し、１８時間撹拌し、アセトアルデヒド（１，５
ｍｅ）で反応を抑える。室温で３０分間撹拌後、混合物
を３０ｍＱの飽和重炭酸ナトＩＪウム溶液で希釈し、エ
チルエーテルで３回抽出する。コンバインしたエーテル
抽出物を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルにてフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、８１０．ｉｌＦの標記Ｃ化合物
を油状物で得る。

Ｄ、ＩＲ−４１α、２β（２Ｚ）、３β、４α〕−５−
［［３−（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシ
クロ（２，２，１ノヘプトー２−イルコテトラヒドロ−
２−ピラニルオキシ−ベント−２−エン８０ｎ＋Ｑの乾
燥キシレン中の水酸化カリウム粉（９００〜、１６ミリ
モルンを、窒素雰囲気中撹拌下で還流し、３５〜４０ｍ
Ｑのキシレンを留去する。これに、２５ｍＱの乾燥キシ
レン中の上記Ｃアルコール（４００１１！９．１．３５
ミリモル）およびｎ−へキシルメシレート（１，２１６
ｇ、６．７５ミリモルラの溶液を滴下する。混合物を１
時間還流し、次いで冷却する。水（２５ｍｆｆｉＪを加
え、溶液をエチルエーテルで３回抽出する。コンバイン
したエーテル抽出物を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルカラム
にてフラッシュクロマトグラフィーに付し、４５５ｙＩ
ＩＱの標記り化合物を油状物で得る。

Ｅ、ＩＲ−［１α、２β（２Ｚ）、３β、４α〕−５−
［［３−（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕ヘントー２−エ
ノール ５ｍＱのメタノール中の上記Ｄエーテル（１２５Ｍ９．
０．３２８ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム（９１４，０，３６１ミリモル）の溶液を、
窒素雰囲気下７０℃（油浴温度）で１．５時間撹拌する
。メタノールのほとんどを減圧除去し、残渣を１５ｍＱ
の水で希釈し、エチルエーテルで３回抽出する。コンバ
インしたエーテル抽出物を塩水で洗い、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルカ
ラムにてフラッシュクロマトグラフィーに付し、８５１
Ｗ９の標記Ｅ化合物を得る。

Ｆ、ＩＲ−［１α、２β（２Ｚ）、３β、４α〕−５−
（［３−（ヘキシルオキシンメチル〕−７−オキサビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−ブロモー２−
ペンテン Ｎ−ブロモスクシンイミド（３５６＃１２ミリモル）、
ト１）フェニルホスフィン（５２４，６＋９゜２ミリモ
ルンおよび乾燥セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（１００℃で
一夜減圧乾煙）をベンゼン（１５＋ｎＱ）中、窒素雰囲
気下０℃にて混合し、次いで室温で１゜５時間撹拌する
。ジクロロメタン（５，０ｄ）中の上記Ｅアルコール（
２９６，５岬、１ミリモルラの溶液を加える。１８時間
撹拌後、混合物をセライトベッドで濾過し、少量のジク
ロロメタンで洗う。ヂ液および洗液を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルカラ
ムにてクロマトグラフィーに付し、３４０■の標記Ｆ化
合物を油状物で得る。

Ｇ、ＩＲ−［１α、２β（２Ｚ）、３β、４α〕−５−
ＣＣ３−（ヘキシルオキシノメチル〕−７−オキサビシ
クロ（２，２，１，ｌヘプト−２−イル〕−〔Ｎ−〔テ
トラヒドロ−２−ピラニルオキシ）アミノコ−ペント−
２−エン ７ｍＱの乾燥ＨＭＰＡ中の上記Ｆプロミド（４５０■、
１．２５ミリモルラ、Ｏ−テトラヒドロピラニルオキシ
ヒドロキシルアミン（２９３■、２．５ミリモルノおよ
び無水重炭酸ナトリウム（１，０５ｙ、１２．５ミｌＪ
モルンの混合物を、窒素雰囲気下７０℃（油浴温度）で
１８時間撹拌する。次いで混合物を室温まで冷却し、水
（２０ｍＱ）で希釈し、エチルエーテルで３回抽出する
。エーテル抽出物をコンバインし、水で数回洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発する。残渣をシ
リカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、４ｏ　
ｏ　ｍｑの標記Ｇ化合物を油状物で得る。

Ｈ，ＩＲ−［１α、２βＣ３Ｚ）、３β、４α〕−Ｎ−
［５−［３−（ヘキシルオキシラメチル〕−７−オキサ
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−ペン
テニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）ア
セトアミド １０ｍ悲のテトラヒドロフラン中の上記Ｇ化合物（３９
５，６Ｍ９．１ミリモル）および１．ＯＮ−水酸化ナト
リウム（２０ｍ（！、２０ミリモル）の混合物を、窒素
雰囲気下０℃以下で激しく撹拌する。次いで３ｍＱのテ
トラヒドロフラン中の塩化アセチル（０，２８５ｍ（，
４ミリモル）の溶液を滴下する。

混合物を０℃以下で５時間撹拌し、エチルエーテルで３
回抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧蒸
発して４１５■のやや不純な標記Ｈ化合物を油状物で得
る。

１、ＩＲ−（１α、２β（３Ｚ）、３β、４α〕−Ｎ−
Ｃ５−［３−（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサ
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３−ペン
テニル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド２０ｍＱの乾燥
メタノール中の上記Ｈ化合物（４１５Ｍｇ、０．９４８
ミリモルラおよびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
（４００ｍ９．１．５９ミリモルノの溶液を、窒素雰囲
気下７５℃（油浴温度うで５時間撹拌する。次いで溶媒
を減圧蒸発する。残渣を水（２０ｍ４Ｍで希釈し、エチ
ルエーテルで３回抽出する。コンバインしたエーテル抽
出物を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾煙し、
減圧蒸発する。残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィ
ーに付し、２４５〜の標記化合物を油状物で得る。

Ｈ’−ＮＭＲスペクト７１．（ＣＤ３０Ｄ、ＦＸ−２７
０）： ６０．８９（ｔ、３ｌ−１１Ｊ＝８．０、Ｈ２Ｏ２、Ｉ
　Ｏ（ｓ、　　３１−Ｌ　　Ｉ（、ｚ）〜２，１０（ｍ
、３Ｈ１−１Ｈ？） ２．３６（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝８．０、Ｉ（、）３．４１（
＋ｎ、　　４　ＨｌＨｌ　４　＋〔３−〔（＋　８）３
．６０（ｔ、　　２　　Ｈｌ　　Ｊ＝８．０　　、　　
Ｈｌ）４．２１（ｄ、ｌ　Ｉ（、Ｊ＝４．０、Ｈ，）４
．３６　（ｄ、　　１１−１、Ｊ＝４．０、ｌ−１１２
）５．４３（ｍ、２Ｈ１Ｈｓ　＋　Ｈ１１）実施例２ 〔Ｉ　Ｒ−［ｌα、２β（４２〕、３β、４α　）］−
Ｎ−［６−（３−〔（ヘキシルオキシ少メチル〕−７（
以下余白） −オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル］−
４−へキセニル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドの製造
ニー Ａ、ＩＲ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４α）−６−［
３−〔（ヒドロキシ）メチル〕−７−オキサビシクロ〔
２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−４−ヘキセン酸 乾燥トルエン（２３６ｍ（り中の３−カルボキシプロピ
ルトリフェニルホスホニウムヨージド（４１，１３ｇ、
０．０８６モルノおよび（４ａ　Ｒ（４ａα、５α、８
α、８ａαノ〕−才クタヒド口−５，８−エポキシ−（
ＩＨ）−ベンゾピラ／−３−オール（１０ｇ、０．０５
９モルラのスラリーを窒素下０℃以下に冷却し、カリウ
ム・ｔ−アミレートの１．７４Ｍトルエン溶液（９７，
１ｍ（！、　０．１６９モルノで９０分にわたって滴下
処理する。混合物を室温で２０時間撹拌し、０℃以下に
冷却し、氷酢酸（９，５ｍＱ）／トルエン（１１，８ｍ
Ｑ）を３０分内でゆっくり加えて処理する。どろつとし
た懸濁液を水（１７７ｍＱ、　）で処理し、濃塩酸（１
２ｍＬ）でｐＨ約１．５に調整する。混合物を酢酸エチ
ル（１７７ｍｌ）で希釈し、塩化ナトリウム（４１，３
ｇ）で処理し、１５分間激しく撹拌する。生成する沈殿
物を戸別し、固体を酢酸エチルで２回洗う。トルエン／
酢酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出
する。コンバインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧濃縮してどろつとした油状物とする
。この油状物を５％炭酸カリウム（１７７ｍＱ）と共に
３０分間激しく撹拌し、濾過し、得られる固体を水（１
００ｄ）で十分に洗う。水性Ｆ液をエチルエーテル／ト
ルエン（１：１．５回）で抽出し、水浴で冷却し、濃塩
酸をｐＨ２，５までゆっくり加えて処理する。水性層を
酢酸エチルで３回抽出し、コンバインした抽出物を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して１
５．２！ｉの標記Ａ化合物をどろつとした油状物で得る
。

Ｂ、ＩＲ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４α：１−６−
［３−〔（ヒドロキシラメチル〕−７−オキサビシクロ
（２，２，ＩＪヘプト、−２−イル〕−４−へキセン酸
メチルエステル 乾燥メタ／−ル（７８ｍ（り中の上記Ａ化合物（１５，
２、ｐｌｏ、０５９モルノの溶液を粉砕したアンバーラ
イト−１５樹脂（７，７０１）と共に、室温にて２日間
激しく撹拌する。混合物をエーテル（８０ｄ）で希釈し
、セライトパッドで濾過し、パッドをエーテルで十分に
洗う。コンバインしたＦ液および洗液を減圧濃縮し、得
られる油状物をエーテル（１５０ｍＱＪｌ（溶解し、５
％重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ］、水＜２０ｍ１ノ
および塩水（２０ｍＱ）で洗う。有機相を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してどろつとし
た油状物とする。油状物は主要成分の標記化合物と極性
の小さい少量の３成分を含有する。この混合生成物をシ
リカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、８．８
８ｇの標記Ｂ化合物を油状物で得る。

Ｃ，ＩＲ−Ｃ１α、２β（Ｚ）、３β、４α：］−６−
［３−〔３−〔（ヘキシルオキシンメチル〕−７−オキ
サビシクロ（２，２，ＩＪヘプト−２−イル〕−４−ヘ
キセン酸メチルエステル 乾燥キシレン（７００ｍ（り中の粉砕した水酸化カリウ
ムＣＩＢ、４ｐ）の撹拌懸濁液を窒素下で還流せしめ、
１８０ｍＱのキシレンを留去する。混合物を冷却し、乾
燥キシレン（６０ｍＮ）中の上記Ｂ化合物（９，２ｇ、
０．０３６モル）およびｎ−へキシルメシレート（３３
，９，０，１８モル）の溶液ヲ加える。混合物を緩やか
に還流し、１時間にわたってキシレン（１８０ｍＱ以下
）を共沸除去し、冷却し、水（２２０ｍ（１）中の水酸
化カリウム（１８゜５ｇ、０．３３モルンの溶液で処理
する。溶液を強撹拌下１．５時間還流し、冷却し、水（
４５０ｍＱ）で希釈し、エーテル（２，０１）で抽出す
る。水性層を濃塩酸（５０ｍＱ　）で酸性化し、エーテ
ルで３回抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水（４
５０ｍＱ）で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、減圧蒸発して標記化合物に対応する酸化合物を
どろつとした油状物で得る（１０．４！１）。この粗酸
化合物をエーテル（１５０ｍＱ、）に溶解し、０℃に冷
却し、過剰のジアゾメタン／エ−チルで処理する。黄色
溶液を０℃で３０分間、室温で１時間静置せしめ、窒素
流で過剰のジアゾメタンを吹飛ばす。得られる溶液を減
圧蒸発し、残留油状物をシリカゲルカラムにてクロマト
グラフィーに付し、１０．０５ｇの標記Ｃ化合物を均質
油状物で得る。

Ｄ、’１Ｒ−Ｃ１α、２β（Ｚ）、３β、４α）−６−
（３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−４−ヘキセ／
−ル 乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍ（Ｊ中の上記Ｃ化合物
（５ｇ、０．０１５モルノの溶液を窒素下、乾燥テトラ
ヒドロフラン（１１５ｍ（り中の水素化リチウムアルミ
ニウム（９３６，２■、０．０２５モルノの冷却（０℃
以下）Ｍ濁液に加える。混合物を０℃以下で３０分、室
温で２．５時間撹拌し、水（１，０ｍ（！Ｊ、１０％水
酸化ナトリウム（１，５ｍＱ）および水（３，０ｄ）を
連続して加えて反応を抑える。スラリーを３０分間撹拌
し、エーテル（１０゜ＯｍＱ　）で希釈し、上層液をデ
カントし、沈殿物をエーテル（２β５ｍＱ）で３回洗う
。コンバインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して３曲状物＜５．０４ｇ
）を得、これは主要成分の標記化合物と極性の大きい痕
跡量の３成分を含有する。粗生成物をシリカゲルにてク
ロマトグラフィーに付し、３５３．７の標記り化合物を
均質曲状物で得る。

Ｅ、ＩＲ−（１α、２βＣＺ）、３β、４α）−６１３
−〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル］−７−オキサビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕ブロモー４−
ヘキセン ９９％トリフェニルホスフィン（５，４４，ｐ、２０．
５ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３゜６７ｇ
、２０．６ミリモル）およびセライト（１１゜６、！７
）の混合物を、乾燥ベンゼン（１１６ｍ（！ｌと乾燥ジ
クロロメタン（２９ｍｅＪの混合物中、窒素下０℃以下
で１０分、室温で１時間撹拌する。得られる錯体に乾燥
ジクロロメタン（５０ｍＱ）中の上記Ｄアルコール（２
，，８９ｇ、９．３ミリモル）の溶液を加え、室温で２
４時間撹拌を続ける。混合物をジクロロメタン（５０ｍ
Ｑ）で希釈し、撹拌し、濾過し、固体を更にジクロロメ
タン（３００ｍＱ。

）で洗う。戸液および洗液をコンバインし、蒸発乾固し
、残留油状物を水（１５０耐）とジクロロメタン（３０
０ｍ（り間に２回分配する。有機相を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、痕跡量のトリ
フェニルホスフィンおよび極性のやや大きい成分を含有
する油状物を得る。この粗生成物をシリカゲルカラムに
てクロマトグラフィーに付し、３．１０．＠の標記Ｅ化
合物を均質曲状物で得る。

Ｆ、ＩＲ−Ｃ１α、２β（Ｚ）、３β、４α）−６−［
３−Ｃ（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）−Ｎ−〔３−〔（
テトラヒドロ−２−ピラニルオキシノアミノコ−４−ヘ
キセン 乾燥ＨＭＰＡ　（１０，４ｍｌり中の上記Ｅ化合物（８
００”ｑ、２．１４ミリモルノ、Ｏ−テトラヒドロピラ
ニルオキシヒドロキシルアミン（５０１，６Ｆ−！７．
４．２８ミＩＪモル、２当蛍）および重炭酸すｌ−ＩＪ
ウム（１，８，９，２１，４ミｌＪモルラの混合物を、
窒素下７０℃（浦浴月ごて６．５時間加熱する。次いで
混合物を冷却し、水（５０ｍＱ）で希釈し、エーテルで
３回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水（４０
ｄ）で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、蒸発乾固する。残留油状物をシリカゲルカラムにてク
ロマトグラフィーに付し、８３８．９〜の標記Ｆ化合物
を均質油状物で得る。

Ｇ、　　〔１Ｒ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕〕
−Ｎ−（６−４３−〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル
〕−７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イ
ル〕−４−へキセニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２−ピ
ラニルオキシ）アセト アミドＩＮ−水酸化ナトリウム（４０，７ｍＱ、　２０
当量）およびテトラヒドロフラン（２０，４ｍ９）中の
上記Ｆ化合物（８３３，６１ｆｆ！、　２．０４ミリモ
ルラの溶液を、０℃以下で激しく撹拌し、乾燥テトラヒ
ドロフラン（２０ｍＱＪ中の塩化アセチル（１，４５ｍ
（，２０，３ミリモル、１０当量）の溶液で滴下処理す
る。混合物を０℃以下で６時間撹拌し、エーテルで３回
抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水（３０ｍＬ
）で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
蒸発乾固して９２５．９■の標記Ｇ化合物を油状物で得
る。

Ｈ，〔１Ｒ−［１α、２β（４Ｚ）、３β、４α〕〕−
Ｎ−［６−［３−Ｃ（ヘキシルオキシ）メチル〕＝７−
オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−４
−へキセニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド 乾燥メタノール（２５ｍＬ）中の上記Ｇ化合物（５００
ＩＩ！９．１．１１ミリモルラの溶液を９８％ｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウム（４６７，１■、１．２９
ミリモルノと混合し、窒素下７５℃（油浴温度相ごて５
時間加熱する。次いで溶燦を減圧蒸発し、残留油状物を
水（２５ｍＱ）とエーテル（５０ｍＱＸ３）間に分配す
る。コンバインした有機抽出物を塩水（２５ｍＱ）で洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾
固する。残留油状物をシリカゲルカラムにてクロマトグ
ラフィーに付し、３０５．２１１１９の標記化合物を油
状物で得る。

実施例３ ＩＲ−（１α、２β（５Ｚ）、３β、４α］−Ｎ−［７
−Ｃ３−〔３−〔（ヘキシルオキシラメチル〕−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−５−
ヘフテニｔｖ〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドの製造ニ
ー Ａ、（ＩＲ−［１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕−７−
（３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン
酸メチルエステル 乾燥エーテル（５０ｍＱ）中の（ＩＲ−［１α。

２β（Ｚ）、３β、４α）−７−［３−〔３−〔（ヘキ
シルオキシラメチル］−７−オキサビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸（９００１９
，２，６６ミリモル）の溶液を過剰のジアゾメタン／エ
ーテルで処理し、室温で１時間撹拌する。過剰のジアゾ
メタンを窒素流で吹飛ばし、無色溶液を蒸発乾固する。

残留油状物をクロマトグラフィーに付し、１．１ｇの標
記Ａ化合物を油状物で得る。

Ｂ、ＩＲ−Ｃ１α、２β（Ｚ）、３β、４α：ｌ　−７
−［３−〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オ
キサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル−５−へ
ブチノール 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｆｆｉ）中の水素化リ
チウムアルミニウム（４１０■、１０．８ミリモルプの
懸濁液に窒素下０℃以下で、乾燥テトラヒドロフラン（
１０ｍｌり中の上記Ａ化合物（２，１ｇ、６．５５ミｌ
Ｊモルノの溶液を滴下する。混合物を０℃で３０分、室
温で２．５時間撹拌し、次いで水（０，４１ｍＱ）、１
０％水酸化ナトリウムを連続して３０分間加えて反応を
抑え、エーテル（２００ｍＱ　）で希釈し、濾過し、沈
殿物をエーテル（５０ｍＱ、）で十分に洗う。ｐ液を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して
１．９３ｇの標記Ｂ化合物を均質油状物で得る。

Ｃ，ＩＲ−Ｅｌα、２β（Ｚ）、３β、４α］−７−（
３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルクーブロモ−５−ヘ
プテン ベンゼン（２０ｍＱ）と乾燥ジクロロメタン（５ｒｎＱ
　）の混合物中の９９％トリフェニルホスフィン（９０
１Ｑ１３．４ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（
６１１，７１ｆｆＬ）および乾燥セライト（２゜０ｆｆ
）の混合物を、窒素下Ｏ℃（水浴）で１０分、室温で１
時間撹拌する。かかる錯体に、乾燥ジクロロメタン（５
献ン中の標記Ｂ化合物（５００１１Ｉｑ、１．７１ミＩ
Ｊモルンの溶液を加え、室温で２０時間撹拌を続ける。

混合物をジクロロメタンで希釈し、撹拌し、濾過し、固
体を更にジクロロメタン（５０ｍ（りで洗う。有機抽出
物を蒸発乾固し、残留油状物を水（２５ｍ（りとジクロ
ロメタン（２５ｍＱ）間で２回分配する。有機相を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、
痕跡量の出発物質とトリフェニルホスフィンを含有する
油状物を得る。この粗生成物をシリカゲルカラムにてク
ロマトグラフィーに付し、標記Ｃ化合物を均質油状物で
得る（　５１９Ｍ９）。

Ｄ、ＩＲ−［１α、２βＣＺ）、３β、４α）−７−４
３−（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−２−イル］　−Ｎ　−Ｃ（テト
ラヒドロ−２−ピラニルオキシンアミ／〕−５−ヘプテ
ン ＨＭＰＡ（５，４ｍＱ）中の上記Ｃ化合物（４３４゜５
■、１．１２ミリモルン、０−テトラヒドロピラニルオ
キシヒドロキシルアミン（２６２，４〜、２゜２４ミリ
モル）および重炭酸ナトリウム（９４０゜８〜．１１．
２ミリモル）の混合物を、窒素下６０℃で１２時間加熱
する。反応混合物を冷却し、水（２５ｍＱ）で希釈し、
エーテルで２回抽出する。

有機抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、蒸発乾固して油状物を得る。油状物は主要成
分の所望化合物と痕跡量の出発物質および他の生成物を
含有する。この混合物をシリカゲルカラムにてクロマト
グラフィーに付し、４３２．５〜の標記り化合物を均質
油状物で得る。

Ｅ、［ｌＲ４１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕−Ｎ−［
７−４３−〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−
オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル−５−
へブテニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ
ンアセトアミド １Ｎ−水酸化す）　ＩＪウム（２８ｍ（り中の上記り化
合物（５４１Ｍ４．１．２８ミリモルノのエマルジョン
を水浴で撹拌し、塩化アセチル（０，９１ｍＱ。

１２．８ミリモルラで処理する。混合物を窒素下０℃以
下で２時間、室温で一夜撹拌し、エーテルで３回抽出す
る。有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して５１０．
５Ｗｕ？の標記Ｅ化合物を均質油状物で得る。

Ｆ、’〔１Ｒ−［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α〕−
Ｎ−４７−４３−〔（ヘキシルオキシラメチル〕−７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテニル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド 乾燥メタノール（２０ｍｌ）中の上記Ｅ化合物（５１０
，５１９，１，１ミリモル）の溶液を、９８Ｌ！ａｐ−
トルエンスルホン酸ピリジニウム（５００ｒｎＩ？、１
．９４ミｌＪモルラで処理し、窒素下５５℃で３５時間
加熱する。溶媒を減圧蒸発し、残留油状物を塩化メチレ
ン（１００ａ＋Ｒ）と水Ｃ２５ｍ１）間で２回分配する
。有機相を塩水（２５ｍＬ）で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、所望化合物と
出発物質の混合生成物を得る。この混合物をシリカゲル
カラムにてクロマトグラフィーに付し、２１７認の標記
化合物を油状物で得る。

実施例４〜２０ 前記詳細な説明および実施例に記載した方法を用い、本
発明の技術的範囲に属する以下に示す他の化合物を製造
することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、アリール、アラ
   ルキルまたはアルケニル、Ｒ＿２は水素、低級アルキル
   、アルカノイルまたはアロイル、Ｒ＿３は低級アルキル
   、アルケニルまたはアルキニル、Ａは−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＝ＣＨ−または単結合、およびｎは０〜９の整数、但し
   Ａが単結合のときｎは１〜９の整数である〕 で示される化合物もしくはその立体異性体またはこれら
   の医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１がアルキル、Ｒ＿２が水素、Ｒ＿３がアルキ
   ル、Ａが−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−およびｎが２である
   前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がアルキル、Ｒ＿２が水素、Ｒ＿３がアルキ
   ル、Ａが−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−およびｎが３である
   前記第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１がアルキル、Ｒ＿２が水素、Ｒ＿３がアルキ
   ル、Ａが−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−およびｎが４である
   前記第１項記載の化合物。 ５、〔１Ｒ−〔１α，２β（３Ｚ），３β，４α〕〕−
   Ｎ−〔５−〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−
   オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−３
   −ペンテニル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドである前
   記第１項記載の化合物。 ６、〔１Ｒ−〔１α，２β（４Ｚ），３β，４α〕〕−
   Ｎ−〔６−〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−
   オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−４
   −ヘキセニル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドである前
   記第１項記載の化合物。 ７、〔１Ｒ−〔１α，２β（５Ｚ），３β，４α〕〕−
   Ｎ−〔７−〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−
   オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−５
   −ヘプテニル〕−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドである前
   記第１項記載の化合物。 ８、有効量の前記第１項記載の化合物またはその医薬的
   に許容しうる塩およびこれらの医薬的に許容しうる担体
   から成る哺乳動物のアレルギー症状抑制用組成物。