JPS6072879A

JPS6072879A - ７−オキサビシクロヘプタン置換チオカルバメ−トプロスタグランジン類縁体

Info

Publication number: JPS6072879A
Application number: JP59177373A
Authority: JP
Inventors: ジヤガバンデユー・ダス; マーテイン・エフ・ハスランジヤー
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1983-08-29
Filing date: 1984-08-24
Publication date: 1985-04-24
Also published as: DE3431479A1; GB2145715A; IT8422419A0; US4525479A; FR2551065A1; GB8420815D0; IT1176632B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は７−オキサビシクロへプタシ置換チオカルバメ
ートプロスタグラシジシ類縁体、更に詳しくに、例えば
血栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤である新規な７−
オキサビシクロへブタン置換チオカルバメートグロスタ
グランジシ類縁体に関する。

発明の構成と効果これらの本発明化合物は、下記構造式〔Ｉ〕を有し、ま
たその全ての立体異性体を包含する。

〔式中、ＡはＣＨ＝（］（、単結合、ＣＨ２または（（
Ｂ　１２、ｍは０〜８（但し、Ａが開−α１の場合ｍは
少なくとも１）、ｎは１〜５、■は■または低級アルキ
ル、およびＲ１ｕ低級アルキル、アリール、アラルキル
、低級アルコキシ、アラルコキシまたはシクロアルキル
である〕本明細書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、炭素数１２以下、好ましくは１〜８の直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、４，１ジメチルペシチル、オクチル、２，２．４
−）リメチルペンチル、ノニル、デシル、ウシデシル、
ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの
基のハロ置換基（例えばＦ、　Ｂｒ、（Ａしぐは■、ま
たはＣＦ３　）　、アルコキシ置換基、アリール置換基
、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シ
クロアルキル置換基またはアルキルシクロアルキル置換
基を有するものが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかは１
またけ２個のハロゲン、■または２個の低級アルキル基
および／または低級アルコキシ基で置換されてよい）が
挙げられる。

本明細書で用いる語句「了り−ル」または「Ａｒ」とは
、環部Ｖｃ６〜１０個の炭素を有するモノ環式捷たはジ
環式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置
換フェニルまたは置換ナフチル（置換基として低級アル
キル、ハロゲン（ＣＬ、ＢｒまたはＦ）または低級アル
コキシ）が挙げられる。

本明細書で用いる語句「アラルキル」、［アリール−ア
ルキル」または「アリ−Ｍ　低級アルキル」とは、上述
の低級アルキル基でベンジルなどのアリール置換基を有
するものを指称する。

語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」またはアラル
コキシ」としては、上述の低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。

本明細書で用いる語句Ｖ）・ロゲン」または「・・口」
とは、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、塩素が奸
才しい。

記号“（引２）ｍ′および”　（１’ＪＴ２１　ｎ　”
としては、°“（（１（２１；’　Ｏ場合ノルマル鎖に
１〜８個の炭素および“’　（ＯＨ，ｚ　）ｎｉ＋の場
合ノルマル鎖に１〜５個の炭素を有する直鎖または分枝
鎖基が包含され、これらは１個もしくはそれ以上の低級
アルキル置換基を有していてよい。（印２儲基および（
１２）□基の具体例、！：してＨ１ＣＨ２、（］（２（
］（２、（ＣＩ（２＋　３、（ＣＩ（２）　４、（ＣＨ
ｚ　ｌ　ｓ、（ＣＦ（２＋　６　、≠士廿ζ　（１２Ｎ
、（Ｉ（３等が挙げられる。

式ＣＩ）の化合物にあって、ＡがＣＨ＝ＣＩＴ、ｍ力；
２〜４、ＲがＨ，ｎが１および■１が低級アルキル、ア
リール（例えばフェニル）捷たはアラルキル（例えばベ
ンジル）であるものが好ましい。

本発明の各種化合物は、下記の概要に準じて製造するこ
とができる。

上記ＡおよびＢの反応工程で明らかな如く、ｎが１であ
る本発明化合物、即ち式：（Ａは１２、（印２）２または単結合）の化合物は、出
発低級アルキルエステル〔■〕（Ａ　ｈａｘ＝ＣＨ）−
ｔ　＊ｕ　（ＩＩＡ、ｌ　（ＡＨＭｉ結合、（Ｅ２　ｉ
た１ｌ−ｊ：（…２）２）　（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３
０５４号の記載に準じ製造）を不活性有機溶媒（例えば
ベシゼシ、トルエン、テトラヒドロフランまたは塩化メ
チレジ）中、好ましくは不活性雰囲気下、塩基（例えば
ＮＪ（、ＫＨ，ピリジン、トリエチルアミン、ＮａＯＣ
Ｈ３またはＫＯ，ｊ−Ｂｕ、好ましくはＮａ■）ノ存在
下で式：％式％［）のインチオシアネートと、出発エステル（ＩＩ）または
（ＩＩＡ）／イソチオシアネート〔Ａ〕のモル比が約０
．５：１〜１：１となるように反応させることによって
製造される。即ち、上記反応によって得られるアルキル
エステル（Ｉ［Ｉ）または（ＩＩＩＡ、）’に水酸化リ
チウムなどの塩基で処理して加水分解に付し、次いで希
塩酸または蓚酸などの酸で中和して目的の酸化合物（Ｉ
Ｔ）または（ｆｆＡ）’ｒ影形成る。

上記Ｃの反応工程において、アルデヒド（ＩＩＩ）また
は（ＩＩＩＡ）を用い例えば（０６Ｈ５）　３Ｐ＝　Ｃ
Ｉ（ＯＭθによるヴイツテイツヒ反応および加水分解金
（ｎ−１）回繰返す相同連鎖を行って、アルデヒド〔■
〕（ｎは２〜５）を製造する。かかるアルデヒド〔■）
（ｎは２〜５）を以下の如く処理して、ｎが２〜５であ
る式：の本発明化合物とする。即ち、メタノールなどの溶媒中
硼水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて還元を行い、
式：のアルコールを形成し、これを上述の塩基および溶媒の
存在下インチオシアネート（Ａ）と反応させ、式：の本発明化合物を形成する。次いで、この化合物〔■〕
を加水分解して、対応酸［）とする。

本発明化合物は、式ＣＩ）の星印で示される４つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれはその可能な立体異性体の全てを常
に表示していることが明らかであろう。各種立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲（（属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（即ち、シス−エキソ
、シス−エンドおよび全トランス形状並び１（立体異性
対）Ｖｉ、後記実施例で示すように、出発物質を用いＵ
、８．特許第４．１４３０５４号に記載の方法に従って
製造することができる。かかる立体異性体の具体例とし
ては、以下のものが挙げられる。

（シス−エンド） ■ （シス−エキソ）（トランス）本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜上、れるであ
ろう。

本発明化合物は、例えば血栓崩壊病（冠動脈血栓症また
は脳血栓症など）の治療に対し血小板凝集抑制剤として
有用な心臓血管剤である。また当該化合物は、選択性ト
ロンホキサシＡ２レセプタ拮抗剤およびシシセターゼ抑
制剤であって、例えば心筋虚血性病（狭心症など）の治
療に対し血管拡張効果分有する。本発明化合物は、かか
る疾患に冒されやすい公知の各種哺乳動物種（例えばネ
コ、イヌ等）に、約１〜１００■／　ｋｇ、好ましくは
約１〜５０　Ｔｎ９／に９、特に好ましくは約２〜２５
■／ｋｇの用量範囲の有効量で経口または非経口投与す
ることができ、これらは１日１回または２〜４回に分け
て投与される。

式〔Ｉ〕の本発明化合物の１種または混合物の単位用量
当り、約５〜５００ｍ９を含有する剤形（例えば錠剤、
カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発
明の化合物の１部は本発明の他の化合物の中間体として
も有用である、また本発明化合物は、末梢血管疾患の治療に対し局所投
力されてよく、この場合クリームまたは軟膏薬で配合す
ることができる。

次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例である。

実施例１〔１β、２α（５Ｚ）、３σ、４β〕−’１−（３−［
［：（（フェニルメチル）アミン〕チオキソメトキシ〕
メチル〕−７−オキサビシクロ〔２２１〕ヘプト〜２−
イルクー５−ヘゲテン酸メチルエステルの製造ニー２−の乾燥ベンゼン中の７２ｍｇの５０係水素化ナトリ
ウム鉱油溶液（１５ミリモル、２当量）のスラリーに、
Ｏ′Ｃで２ｆｎｅの乾燥ベンゼン中の２００ｍ９　（０
，７５ミリモル）の〔１β、２α（５ｚ）　＋３α、４
β）−７−（３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビ
シクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルクー５−ヘプテ
ン酸メチルエステル（ｒＪ、Ｓ、特許第４１４３０５４
号の記載に準じ製造）の溶液を加える、混合物をアルゴ
ン下０°Ｃで１５分間攪拌し、次いでベンジルインチオ
シアネ）１７８．５ｍ９（１，５ミリモル、２当量）を
加える。反応混合物音２５℃で３０分間攪拌し、次いで
１．５琥の１Ｎ　−ＨＣｌ、で冷やし、５ｆｎｌの食塩
水に注ぎ、２０ｆｎｌ部のＣＩ（２Ｃｊ！　２で３回抽
出し、無水Ｍｇ　Ｓ　０４土で乾燥し、濃縮して粗黄色
油状物を得る。これ−２ＬＰ８−１シリカゲルカラムに
て２０　％　ＥｔＯＡｃ／ヘキザシで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、６４ｍ９の標記化合物
を黄色油状物で得る。

実施例２〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕−７−〔３−（Ｃ
Ｃ（フェニルメチル）アミン〕チオキソメトキシ〕メチ
ル〕−７−オキサビシクロ〔２２１〕ヘプト−２−イル
クー５−ヘプテン酸の製造ニ　− ４−のＴ　ＨＦおよび１崎のＮ２０中の実施例１のエス
テル６４ｍ４７（０，１７ミリモル）に、］、７ｔｎｌ
の１　Ｍ　−Ｌ］ＯＩＴ溶液を２５°Ｃで滴下する。混
合物を２５°Ｃで１８時間攪拌し、次いで濃縮する。残
渣を５−のＮ２０で希釈し、飽和蓚酸溶液でｐｌ＋　３
に酸性化し、２０一部のエーテルで３回抽出し、無水Ｍ
ｇ５Ｏ＋上で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得る。

上記油状物−２Ｌ　Ｐ　Ｓ　−１シリカゲルカラムにて
２％ＭｅＯＩＨ／ＣＨ２０ｆ２で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、５０〜の標記化合物を油状
物で得る。これを高減圧下で２日間乾燥する。

標記化合物のＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯ■■／Ｃ
Ｔ−Ｔ２Ｃｆｆｉ２　）　：　Ｒｆ’〜０４６゜元素分
析（Ｃ２２■２９ＮＤ４Ｓ・０．６６　Ｎ２０として）
計算値：０６３．６２、■７３７、Ｎ３３７、Ｓ　７２実測値：０６３．６２、Ｎ７．１７、Ｎ３３７、Ｓ４７実施例３〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−（３−（［
ブチルアミノ］チオキソメトキシ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルクー５−ヘ
プテン酸メチルエステルの製造：　− ４り４の乾燥ベンゼン中の１４．４　ｍ９の５０％水素
化ナトリウム鉱油溶液（３ミリモル、２当量）のスラリ
ーに、Ｏ”０で４ｍｌの乾燥ベンゼン中の４０２ｍ９（
Ｌ５５ミリル）の〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）
−７−（３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシク
ロ（２，２，１）ヘプト−２−イルクー５−ヘプテシ酸
メチルエステル（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の記
載に準じ製造）の溶／ｆｉ、ｆｆ：加える。アルゴン下
Ｏ″Ｃで３０分間攪拌後、３４５ｍｇのｎ−ブチルイソ
チオシアネート（３ミリモル）を滴下する。反応混合物
を室温に加温し、更に３０分間攪拌し、これｉＨｏ、１
ｎで冷やし、食塩水に注ぎ、（３ｉ（２ＣＩ　２で３回
抽出し、Ｍｇ８０４上で乾燥し、濃縮する。濃縮物をシ
リカゲルカラムにてクロマトグラフィー（フラッシュク
ロマトグラフィー、Ｌ　Ｐ　Ｓ　−１シリカゲル）に付
し、５０係酢酸エチル／ヘキサジで溶離して標記チオカ
ルバメートを得る。

実施例４〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−（：３−Ｃ
（ブチルアミノ〕チオキソメトキシ〕メチル〕−７−オ
キサビシクロ（２，２，１３ヘプト−２−イル〕−５−
ヘプテン酸の製造ニー６−の蒸留Ｔ　ＨＦ中の実施例３のチオカルバメート４
００ｍ９の溶液に攪拌下、２−のＩＮ−水酸化リチウム
水溶液および０５−の水を加える。反応混合物全室温で
６時間攪拌し、これを塩化メチレンで希釈し、飽和塩溶
液で完全に洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム」二で
乾燥［７、減圧濃縮して３３０７％の標記酸（粗収率９
０９６）ｆｆ：得る。更にシリカゲルカラム（ｃｃ−７
シリカゲル）にてクロマトグラフィーに付し、５０φ酢
酸エチル／塩化メチレジで溶離して精製し、分析上細枠
な標記酸を得る。

実施例５（１β、２β、３α、４β）−７−（３−〔［：（フェ
ニルアミノ）チオキソメトキシ〕メチル〕−７−オキサ
ビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イ■）ル〕ヘプタン酸の製造ニーＡ、（１β、２β、３α、４β）−７−（３−（ヒドロ
キシメチル）−７−オキサビシクロ〔２２１〕ヘプト−
２−イル〕へブタン酸メチルエステル８００ｍｇ（３，０ミリモル）の〔１β、２β（５ｚ）
、３β、４β）−７−（３−（ヒドロキシメチル）−７
−オキサビンクロ（２，２，Ｉ、］］ヘプトー２−イル
〕−５−ヘプテン酸メチルエステルＵ。

Ｓ、特許第４１４．３０５４号に準じて製造）ｅ１２０
−ｄＤ　酢Ｈエチルニ溶解し、これにアルゴン雰囲気下
１６０ｍ９の５％Ｐｄ／炭素を加える。アルゴン雰囲気
をやや正圧の水素と交換し、反応系を２５°Ｃで８時間
攪拌し、セライトプラグで沖過し、蒸発して７３０〜（
９０％）の標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、（１β、２β、３α、４β）−７−（３−Ｃ〔（フ
ェニルアミノ）チオキソメトキシ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕へブタン
酸ベシジルイソチオシアネートの代わりにフエニ（２４）ルイソチオシアネートを用いる以外は、実施例１と同様
にして標記生成物を得る。

実施例６〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−Ｃ３−（：
（（シクロヘキシルアミノ）チオキソメトキシ〕メチル
〕−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸の製造ニーベンジルインチオシア
ネートの代わりにシクロヘキシルインチオシアネートヲ
用いる以外は・実施例１および２と同様にして標記化合
物を得る。

実施例７〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−（３−（（
（メトキシメチルアミノ）チオキソメトキシ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ（２，２，１３ヘプト−２−イル
〕−５−ヘプテシ酸の製造ニーｎ−ブチルイソチオシア
ネートの代わりにメトキシメチルイソチオシアネートを
用いる以外は、実施例３および４と同様にして標記化合
物を得る。

実施例９〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−［：（２）
）３−（（（フェノキシメチルアミン）チオキソメトキシ
〕メチル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１）へ７１
−２−イルクー５−ヘブテシ酸の製造：ベシジルイソチ
オシアネートの代わりにフェノキシメチルイソチオシア
ネートを用いる以外は、実施例１および２と同様にして
標記化合物を得る。

実施例１０〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−（３−（（
（Ｐ−エチルフェニルアミノ〕チオキソメトキシ〕メチ
ル〕−７−オキサビシクロ（２，２゜１）ヘプ）−２１
ル〕−５−ヘプテン酸の製造ニーｎ−ブチルイソチオシアネートの代わりＩＣ）’−エチ
ルフェニルインチオシアネ−１４用いる以外は、実施例
３お工び４と同様にして標記化合物を得る。

実施例１１（１β、２β、３α、４β）−７−〔３−ｆｌ：〔シク
ロペンチルメチルアミノ〕チオキソメトキｌすｒ１シ〕メチル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１）　−
・ブドー２−イル〕へプタシ酸の製造　−フェニルイン
チオシアネートの代わりにシクロペンチルメチルイソチ
オシアネートを用いる以外は、実施例５と同様にして標
記化合物を得る。

実施例１２〔１β、２ａ（５Ｚ）、３α、４β、ｌ−７−（３−〔
〔〔フェネチルアミノ〕チオキソメトキシ〕メチル〕−
７−オキサビシクロ（２，２，１’：ｌヘプト−２−イ
ルクー５−ヘプテシ酸の製造ニーベンジルインチオシア
ネートの代わりにフェネチルイソチオシアネートを用い
る以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を
得る。

実施例１３〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−［３−〔〔
（ブチルアミノ）チオキシメトキシ〕エチル〕−７−オ
キサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルクー５−
ヘプテン酸の製造ニーＡ、〔１β、２α（５Ｚ）、３α
、４β〕−７−［３−（２−オキソ）エチル−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルクー５−ヘ
プテン酸メチルエステル撹拌棒を有する乾燥１００師扉丸底三ツロフラスコに、
乾燥した１２．’ｌ！？（３７，７ミリモル）のメトキ
シメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（（０６Ｈ
５）　３　Ｆ＋−ＣＨ２０ＣＨ３Ｃｚ−）および２３５
−の蒸留トルエン（分子篩」二で貯蔵）を加える。

得られる懸濁液を水浴中アルゴン下で、冷たくなる寸で
攪拌し、次いで１８．３９　（２８，３ミリモル）のｔ
−アミル酸カリウムの１．５５Ｍ−）ルエン溶液を滴下
する。形成した鮮紅色溶液を０°Ｃで更に３５分間攪拌
する。その後水浴をそのま寸で、トルエン６０−中の４
．９１’（１８，８ミリモル）の〔１β、２α（５Ｚ）
、３α、４β）−７−（３−ホルミル−７−オキサビシ
クロ（２，２，１，１ヘプト−２−イルクー５−ヘプテ
ン酸メチルエステルの溶液全滴下ロートから３５分にわ
たって加える。次いで反応系ＶＣ酢酸２．Ｌ９（３９ミ
！Ｊモル）／エーテル５−を加えて冷やす。反応混合物
は直ちに淡黄色に変化し、これを飽和ＮＨ４ＣＡ−２０
０ｍ１に注キ、エーテル（２００ｍｘ４）で抽出する。

集めたエーテル相を飽和ＮａＣＪ溶液で洗い、乾燥（Ｍ
ｇ５０４）　Ｌ、、濃縮して黄色油状物／白色結晶固体
（酸化ホスフィン）を得る。白色固体ヲＥｔＯＡＣでト
リチュレートし、ＬＰＳ−１シリカカラムにてクロマト
グラフィーに付し精製する。得られる両分はそれぞれ、
（Ａ）（１β、２α（５Ｚ）、３α。

４β）−７−（３−（２−オキソ）エチル−７−オキサ
ビシクロ−（２，２，１）ヘプト−２−イルツー５−ヘ
プテシ酸メチルエステル、（Ｂ）（１β、２α（５Ｚ）
、３α、４β〕−７−（３−（２−メトキシ）エテシジ
イル−７−オキサビシクロ〔２゜２１〕ヘプト−２−イ
ルクー５−ヘプテン酸メチルエステルおよび（Ｃ）〔１
β、２α（５Ｚ）、３α。

４β）−，７−（３−（２，２−ジメトキシ）エチル−
７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルク
ー５−ヘプテン酸メチルエステルである。

化合物（Ｂ）および（Ｃ）　’にそれぞれトリフルオロ
酢酸で処理して、化合物（Ａ）Ｋ変換する。

Ｂ、〔１β、２（２（５Ｚ）、３α、４β〕−７−（２
９）Ｃ３−Ｃ２−ヒドロキシエチル）−７−オキサビシクロ
（２，２，１）ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸メ
チルエステルメタノール（５Ｍ）中の上記Ａのアルデヒド（１，４，
！９．５ｍモル）をアルゴン雰囲気下、０℃にてＮａＢ
Ｈ４（０，１９ｇ、５ミリモル）で処理する。

ＯＣで１時間攪拌後、反応系に２　Ｎ−ＨＣＬ′ｆｒ：
加えて（ｐｌＴ　２　ＶＣ）冷やす。メタノールを減圧
除去し、反応混合物をエーテルに溶かす。エーテル溶液
を飽和ＫＨＣｏ　３、飽和Ｎａ０Ａで洗い、乾燥（Ｍｇ
５Ｏ４）する。エーテルを蒸発して、標記Ｂ化合物を得
る。

Ｃ９〔１β、２α（５ｚ）、３α、４β〕−７−Ｃ３−
（（（ブチルアミノ）チオキソメトキシ〕エチル〕−７
−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルクー
５−ヘプテン酸実施例１で用いるアルコールの代わりに上記Ｂのアルコ
ールを用い、ベシジルインチオシアネートの代わ！ｌｌ
ｉ／ｊブチルイソチオシアネートを用いる以外は、実施
例１と同様にして標記化合物を得る。

実施例１４（３Ｄ）〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−（３−ＣＣ
Ｃブチルアミノ〕チオキソメトキシ〕エチル〕−７−オ
キサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−
ヘゲテン酸の製造ニー〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４
β）−７−［３−ホルミル−７−オキサビシクロ１１．
２．Ｉ）ヘゲ）−２−イル）−５−ヘプテン酸メチルエ
ステルの代わりに〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）
−７−（３−ホルミル−７−オキサビンクロ〔２、２，
１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテシ酸メチルエステ
ルを用いる以外は、実施例１３と同様にして標記化合物
を得る。

実施例１５（１β、２β、３ａ、４β）−７−（３−〔〔（ブチル
アミノ〕チオキソメトキシ〕エチル〕−７−オキサビシ
クロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕へブタン酸の製
造ニー〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−４３−ホル
ミル−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−
イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステ（３１）ルの代わｆ）に（１β、２β、３α、４β）−７−〔３
−ホルミル−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト
−２−イル〕−５−へブタン酸メチルエステルを用いる
以外は、実施例１３と同様にして標記化合物を得る。

実施例１６〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−Ｃ３−ＣＣ
（シクロヘキシルアミノ）チオキソメトキシ〕エチル〕
−７−オキサビシクロ（２，２，１〕ヘプト−２−イル
クー５−ヘプテン酸の製造ニーベンジルイソチオシアネ
ートの代わりにシクロヘキシルインチオシアネートヲ用
いる以外は、実施例１３と同様にして標記化合物を得る
。

実施例１７〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−（３−（［
（メトキシメチルアミノ）チオキソメトキシ〕エチル〕
−７−オキサビシクロ［’２．２．１］ヘプトー２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸の製造ニーブチルイソチオシアネ
ートの代わりにメトキシメチルイソチオシアネートを用
いる以外は、実施（３２）例１４と同様にして標記化合物を得る。

実施例１８（１β、２β、３α、４β〕−７−〔３−〔〔（ベンジ
ルアミノ）チオキソメトキシ〕エチル〕−７−オキザビ
シクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕へブタン酸の
製造ニーブチルイソチオシアネートの代わｐ［ベシジルインチオ
シアネートを用いる以外は、実施例１５乏同様にして標
記化合物を得る。

実施例１９〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−（３−ＣＣ
Ｃフェノキシメチルアミノ）チオキソメトキシ〕エチル
〕−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘグトー２−イ
ルクー５−ヘプテン酸の製造ニブチルイソチオシアネー
トの代わりにフェノキシメチルイソチオシアネートを用
いる以外は、実施例１３と同様にして標記化合物を得る
。

実施例２０〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−Ｃ（３３）３−４１：（ｐ−エチルフェニルアミノ〕チオキソメト
キシ〕エチル〕−７−オキサビシクロ〔２２１〕ヘプト
−２−イル〕−５−ヘグテシ酸の製造ニ　− ブチルイソチオシアネートの代わりＶｒｃｐ−エチルフ
ェニルインチオシアネートを用いる以外は、実施例１４
と同様にして標記化合物を得る。

実施例２１（１β、２β、３α、４β）−７−（３−（（（シクロ
ペンチルメチルアミノ〕チオキソメトキシ〕エチル〕−
７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕
へブタン酸の製造ニーブチルイソチオシアネートの化ワ
クにシクロベシチルメチルイソチオシアネー）ｋ用いる
以外は、実施例１５と同様にして標記化合物を得る。

実施例２２〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−４３−［（
フェネチルアミノ）チオキソメトキシ〕エチル〕−７−
オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルクー５
−ヘプテン酸の製造ニー（３４）ブチルイソチオシアネートの代わりにフエネチルイソチ
オシアネートヲ用いる以外は、実施例１３と同様にして
標記化合物を得る。

実施例２３〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−Ｃ３−（（
（ブチルアミノ）チオキシメトキシ〕ブチル〕−７−オ
キサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルクー５−
ヘプテン酸の製造ニーＡ、〔１β、２α（５Ｚ）、３α
、４β〕−７−〔３−（３−オキソ）プロピル−７−オ
キサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−
へブテン酸メチルエステル〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−（３−ホル
ミル−７−オキサビシクロ〔２゜２１〕ヘプト−２−イ
ルクー５−ヘプテシ酸メチルエステルの代わりに〔１β
、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−（３−（２−オキ
ソ）エチル−７−オキサビシクロＣ２，２，１，］］ヘ
プトー２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステを用い
る以外は、実施例１３Ａと同様にして標記Ａ化合物を得
る。

（３５）Ｂ、〔１β、２ａ（５Ｚ）、３α、４β〕−７−Ｃ３−
（４−オキソ〕プロピル−７−オキザビシクロ（２，２
，１）ヘプト−２−イル〕−５−へブテン酸メチルエス
テル〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕−７−Ｃ３−ホル
ミル−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−
イルクー５−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに上記
Ａのアルデヒドを用いる以外は、実施例１３Ａと同様に
して標記Ｂアルデヒドを得る。

Ｃ，（Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、１）−７−（３−（
４−ヒドロキシブチル）−７−オキサビシクロ（２，２
，１）ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸メチルエス
テル〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β、１−７−［：３−
（２−オキソ）エチル−７−オキサビシクロ（２，２，
１）ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸メチルエステ
ルの代わりに上記Ｂのアルデヒドを用いる以外は、実施
例１３Ｂと同様にして標記Ｃアルコールを得る。

（３６）Ｄ、〔１β、２α（５Ｚ）、３ａ、４β〕−７−Ｃ３−
ＣＣ（ブチルアミノ〕チオキソメトキシ〕ブチル〕−７
−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸実施例１で用いるアルコールの代わりに上記Ｃのアルコ
ールを用い、ベンジルインチオシアｌトの代わりにブチ
ルイソチオシアネートを用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。

実施例２４〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−Ｃ３−（（
（シクロヘキシルアミノ）チオキソメトキシ〕ブチル〕
−７−オキサビシクロ（２，２，１〕ヘプト−２−イル
クー５−ヘプテン酸の製造ニーブチルイソチオシアネー
トの代わリニシクロヘキシルインチオシアネートヲ用い
る以外は、実施例２３と同様にして標記生成物を得る。

実施例２５〔１β、２ａ（５Ｚ）、３α、４β）−７−（３−（Ｃ
（メトキシメチルアミノ）チオキソメトキシ〕ブチル〕
−７−オキサビシクロ（２，２，１）（３７）へ７１−２−１ル〕−５−へブテン酸の製造ニーブチル
イソチオシアネートの代わりにメトキシメチルインチオ
シアネートを用いる以外は、実施例２３と同様にして標
記化合物を得る。

実施例２６（１β、２β、３α、４β）−７−（３−（（（ベンジ
ルアミノ）チオキソメトキシ〕ブチル〕−７−オキサビ
シクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕へブタン酸の
製造ニーブチルイソチオシアネートの代わりにベシジルインチオ
シアネートを用い、〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β
）−７−（３−（２−オキソ）エチル−７−オキサビシ
クロ（２，２，１）ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン
酸メチルエステルの代ワりに（１β、２β、３α、４β
）−７−（３４２−オキソ）エチル−７−オキサビシク
ロ（２，２゜１〕ヘプト−２−イル〕へブタン酸メチル
エステルを用いる以外は、実施例２５と同様にして標記
化合物を得る。

実施例２７（３Ｅり〔１β、２ａ（５Ｚ）、３ａ、４β）−７−［’３−（
（（フェノキシメチルアミン）チオキソメトキシ〕ブチ
ル〕−７−オキザビシクロ（２，２，１〕ヘプト−２−
イル〕−５−ヘプテン酸の製造ニブチルイソチオシアネ
ートの代わりにフェノキシメチルイソチオシアネートを
用いる以外は、実施例２３と同様にして標記化合物を得
る。

実施例２Ｂ〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−（３−〔〔
〔〔（３−フルオロフェニル）メチル〕アミン〕チオキ
ソメトキシ〕メチル〕−７−オキサビシクロ［２，２，
１）ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸メチルエステ
ルの製造ニー５祠のベンゼン中の予め洗った水素化ナトリウム（１０
８ｍｇ、４．５ミリモル）の懸濁液を氷水浴で冷却し、
これｌ／１１５ｍのベンゼン中の〔１β、２α（５Ｚ）
、３α、４β）−７−４３−ヒドロキシメチル）−７−
オキサビシクロ（２，２，１）ヘプ）−２−イル）−５
−ヘプテシ酸メチルエステル（６０５〜、２２５ミリモ
ル）の溶ｅ、全滴下する。

１０分後、ｍ−フルオロベシジルイソチオシアネート（
７００ｍｇ、４５ミリモル、２当量）を滴下する。反応
混合物を０°Ｃ〜室温で１８時間攪拌し、これにｌ　Ｎ
　−１（ＯＬ水溶ｉ’を加えて冷やす。塩化メチレンで
抽出して、粗油状物を得る。

この油状物音ＬＰ８−１シリカゲルカラムにて２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキザシで溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで精製し、１９０ｍ９の標記エステルを油状物で
得る。

実施例２９〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−（３−Ｃ（
〔（（３−フルオロフェニル）メチル〕アミン〕チオキ
ソメトキシ〕メチル〕−７−オキサビシクロ（２，２，
１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造−一８−のＴ　ＨＦおよび２−の）Ｔ２Ｏ中の実施例２８の
エステル１９０ｍ９（０，４３ミリモル）に、４．３ｍ
（７）　Ｉ　Ｍ　−ＬｌｏＨｆｆ１ｉｔ　２５°Ｃで滴
下する。混合物音２５°Ｃで１８時間攪拌し、次いで濃
縮する。

残渣’ｔｌＯ−のＨ２０で希釈し、飽和蓚酸溶液でｐＨ
３に酸性化し、３〇一部のエーテルで３回抽出し、無水
Ｍｇ　Ｓｏ　４上で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得る
。

この油状物ｆＬＰ８−１シリカゲルカラムにて２％Ｍ、
ｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃ１０で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、１１５〜の標記生成物を油状物で
得る。これを高減圧下２５°Ｃで２日間乾燥する。

標記化合物のＴ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、５％ＭθＯＨ／
Ｃ■２０２２　）　：　Ｒｆ−０，４５゜元素分析（Ｃ
２２Ｉ（２８ＦＮＯ４Ｓ・０８９■Ｉ２０として）計算
値：Ｃ６０，３９、Ｈ６８６、Ｎ３．２０，８７３３、
Ｆ　４．３４実測値：Ｃ６０，３９、Ｈ６６１、Ｎ３２２、Ｓ７．２
３、Ｈ４，４１実施例３０〔１β、２α（５Ｚ）、３α１４β〕−７−Ｃ３−（（
（（シクロヘキシルメチル）アミノ〕チオキソメトキシ
〕メチル〕−７−オキサビシクロ（４］）（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテシ酸メ
チルエステルの製造ニーｌ　０ｆｎｅのベンゼン中の予め洗った水素化ナトリウ
ムＣ１６８ｍ？、７ミリモル）の懸濁液に、０〜５°Ｃ
で５ｍのベンゼン中の（１β、２α（５Ｚ）。

３α、４β）−７−［３−（ヒドロキシメチル）−７−
オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸メチルエステル（８８５ｍ９．３３ミリモ
ル）の溶液を滴下する。１０分後、シクロヘキサンメチ
ルインチオシアネート（１１ｇ、７ミリモル）を滴下す
る。反応系ｋｏ〜５°Ｃで１時間攪拌し、Ｉ　Ｎ　−Ｈ
Ｏ２を加えて冷やす。（］（２０ｊ！２で抽出して粗油
状物を得、これ２ＬＰＳ−１シリカゲルカラムにて２０
　％　Ｂｔ　ＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して、３８０ダの標記エステル
を油状物で得る。

実施例３１〔１β３２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−（３−（（
Ｃ（シクロヘキシルメチル）アミノ〕チオキシメトキシ
〕メチル〕−７−オキサビシクロ（Ａ’））（２，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテシ酸の
製造ニー１６−の↑ＨＦおよび４−のＨ２０中の実施例３０のエ
ステル３８０■（０，９ミリモル）に、９祠のＩＭ−Ｌ
］α１溶液を２５°Ｃで滴下する。混合物を２５℃で１
８時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を２０−のＨ２０
で希釈し、飽和蓚酸溶液でｐＨ３に酸性化し、５０ｆｎ
ｅ部のエーテルで３回抽出し、無水Ｍｇ　Ｓｏ　４上で
乾燥し、濃縮１−で黄色油状物を得、これｆ：ＬＰＳ−
１シリカゲルカラムにて２％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２ＣＡ２
テ溶離して精製し、２３０ｍ９の標記酸を油状物で得る
。この油状物を高減圧下２５°Ｃで２日間乾燥する。

標記酸のＴＬＣ（シリカゲル、５　％　ＭｅＯＨ／ＣＨ
２ＣＬ２）：Ｒｆ〜０４５゜元素分析（Ｃ２２Ｈ３ｓＮＯ４Ｓ　として）計算値：Ｃ
６４，５１，Ｈ８，６１、Ｎ３．４１、Ｓ８２実測値：Ｃ６４，０４、Ｈ８７９、Ｎ３．５６、Ｓ　７
０（４３）

Claims

【特許請求の範囲】 ■、構造式、〔式中、Ａは■可■、単結合、印２または（（Ｒ２）２
、ｍ＆ｉ０〜８（但し、Ａが（１＝ｃＩ（ｃ７）場合ｍ
（ｄ少なくとも１）、ｎは１〜５、ＲはＨまたは低級アルキル、およびＲ１は低級アルキル、アリール、アラルキル、低級アル
コキシ、アラルコキシまたはシクロアルキルである〕で示される化合物、またはその立体異性体。２ｎが１である前記第１項記載の化合物。３Ｒが水系でるる前記１１項！１だに第２項記載の化合
物。４几が低級アルキルである前記第１項または第２項記載の化合物。５、Ｒ１が低級アルキルで６る前記第１項乃至第４項の
いずれか１つに記載の化合物。６、Ｗがブチル、ペンチル、ヘキシル杢りはヘプチルで
ある前記第１項乃至第４項のいずれか１つに記載の化合
物。７、Ｒ１がアリールでめる前記第１項乃至第４項の　′
いずれか１つに記載の化合物。８、Ｒ１がフェニルである前記第１項乃至第４項のいず
れか１つＶＣ記載の化合物。９、Ｒ１がアラルキルである前記第１項乃至第４項のい
ずれか１つに記載の化合物。１０、Ｒ’がベンジルでるる前記第１項乃至第４項のい
ずれか１つに記載の化合物。１１、Ｒ’がアルコキシでるる前記第１項乃至第４項の
いずれか１つに記載の化合物。１２Ｂ！がアラルコキシである前記第１項乃至ｉｎ４項
のいずれか１つに記載の化合物。ある１３、Ａがｌ−閏で前記第１項乃至第１２項のいずれ八か１つに記載の化合物。１４、ｍが２〜４である前記第１項乃至第１３項のいず
れか１つに記載の化合物。１５〔１ρ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕−７−［：３
−［［［：（フェニルメチル］アミノ］チオキソメトキ
シ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２゜２１〕ヘプト
−２−イル〕−５−ヘプテン酸もしくはそのメチルエス
テルである前記第１項記載の化合物″またにその立体異
性体。１５、（１β、２１２（５Ｚ）、３α、４β〕−７−（
３−（（（（（３−フルオロフェニル）メチル〕アミン
〕ナオキソメトキシ〕メチル〕−７−オキサビシクロ［
：２．２．、ｌ）ヘプト−２−イルクー５−ヘブテシ酸
もしくはそのメチルエステルでおる前記第１項記載の化
合物またはその立体異性体０１７〔１β、２α（５Ｚ）
、３α、４β〕−７−〔３−〔〔〔（シクロヘキシルメ
チル）アミン〕チオキソメトキシ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ（２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸もしくはそのメチルエステルである前記第１項
記載の化合物またはその立体異性体。１８有効量の構造式、す〔式中、Ａ、　ａ　Ｃ（−ＣＨ１単結合、ＣＨ２４ｋ　
（ｔｉ（Ｃ■■２）２、ｍは０〜８（但し、Ａはα（−
印の場合ｍは少なくとも１）、ｎけ１〜５、ＲはＨ−１（たけ低級アルキル、およびＲＩ　Ｉｉ低級
アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキシ、ア
ラルコキシ捷たはシクロアルキルである〕で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、お
よび医薬的に許容しうる担体がら成ること全特徴とする
血小板凝集および気管支収縮の抑制用組成物。